專利名稱：：防篡改劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑。基于提取前的被提取劑型中存在的總量而言，通過提取試驗提取的阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的相對量的差別可用于描述通過提取將阿片類拮抗劑與阿片類激動劑分離開的可分離性。所述差別(所提取的相對量的Δ％點數(shù))應(yīng)足夠小以防止由一般濫用者通常所預(yù)期的通過靜脈內(nèi)施用提取物所提供的欣快癥或者不應(yīng)該存在差別或者提取的拮抗劑的相對量應(yīng)該大于提取的激動劑的相對量。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:a)使用碎藥器(pillcrusher)或片劑研磨器(tabletmortar)或者使用兩個匙壓碎一種劑型的制劑，其中所述壓碎使用匙進行至少4次；b)使用2ml沸騰的自來水作為提取劑以及打火機作為煮沸水所必需的時間段的加熱裝置，在匙上提取所述一種劑型的壓碎的制劑，以及c)使用棉花過濾溶液，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少20％以上。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:使用碎藥器或片劑研磨器或者使用兩個匙壓碎一種劑型的制劑，其中所述壓碎使用匙進行至少4次；使用2ml沸騰的去離子水作為提取劑以及打火機作為煮沸水所必需的時間段的加熱裝置，在匙上提取所述一種劑型的壓碎的制劑，以及使用棉花過濾溶液，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上。根據(jù)又一個實施方案，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:使用碎藥器壓碎10種劑型的制劑，使用100ml選自去離子水、鹽酸(2N)、乙酸(2N)、氫氧化鈉溶液(0.1N、0.5N、1N或2N)和乙醇(40％)的提取溶劑在玻璃瓶中提取所述壓碎的制劑，并且在至少室溫下振搖至少15分鐘，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少10％以上。根據(jù)又一個實施方案，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:加熱去離子水至70℃，加入一種劑型的未處理制劑并攪拌15分鐘，分離所述提取物，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上。術(shù)語“當阿片類激動劑和阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時足以基本上拮抗治療量的阿片類激動劑”意指所述組合靜脈內(nèi)施用在普通濫用者中不引起欣快癥。術(shù)語“控釋基質(zhì)制劑”指包含控釋材料和阿片類物質(zhì)的組合物。本文中所用的術(shù)語“基本上均一的控釋基質(zhì)制劑”指其中所述制劑化合物形成均一的物質(zhì)混合物的基質(zhì)制劑，其中所述制劑化合物形成包含阿片類激動劑和阿片類拮抗劑的基質(zhì)。術(shù)語“控釋劑型”指包含“控釋基質(zhì)制劑”的施用形式。所述劑型可以是被壓制成片劑的所述制劑的形式，其中任選地還含有輔助劑，或者是包含以多微粒形式的所述制劑的膠囊形式，其中任選地還含有輔助劑。本文所公開的本發(fā)明旨在涵蓋所述阿片樣物質(zhì)的任何可藥用鹽的用途。術(shù)語“阿片樣物質(zhì)鹽”指阿片樣物質(zhì)的可藥用鹽。本發(fā)明提及阿片樣物質(zhì)的任何實施方案也意指提及阿片樣物質(zhì)鹽?？伤幱名}包括但不限于金屬鹽比如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽比如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽比如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機酸鹽比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽比如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽比如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽比如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。根據(jù)本發(fā)明使用的阿片樣物質(zhì)可包含一個或多個不對稱中心并且可形成對映體、非對映體或其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明還旨在涵蓋所有這些可能的形式以及其外消旋和拆分的形式及其混合物的用途。當本文中所述的化合物包含烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心時，其旨在將E式和z式幾何異構(gòu)體均包含在內(nèi)。本發(fā)明還旨在包含所有的互變異構(gòu)體。圖1至11圖示說明了實施例1和2的提取試驗結(jié)果。具體實施例方式根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:a)使用碎藥器或片劑研磨器或者使用兩個匙壓碎一種劑型的制劑，其中使用匙時所述壓碎進行至少4次；b)使用2ml沸騰的自來水作為提取劑以及打火機作為煮沸水所必需的時間段的加熱裝置，在匙上提取所述一種劑型的壓碎的制劑，以及c)使用棉花過濾溶液，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少20％以上，優(yōu)選少15％以上，更優(yōu)選少12％以上。在另一方面，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:a)使用碎藥器或片劑研磨器或者使用兩個匙壓碎一種劑型的制劑，其中使用匙時所述壓碎進行至少4次；b)使用2ml沸騰的去離子水作為提取劑以及打火機作為煮沸水所必需的時間段的加熱裝置，在匙上提取所述壓碎的制劑，以及c)使用棉花過濾溶液，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上，優(yōu)選少10％以上，更優(yōu)選少7％以上。在另一方面，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:a)使用碎藥器壓碎10種劑型的制劑；b)使用100ml選自去離子水、鹽酸(2N)、乙酸(2N)、氫氧化鈉溶液(0.1N、0.5N、1N或2N)和乙醇(40％)的提取溶劑在玻璃瓶中提取所述壓碎的制劑，并在至少室溫下振搖至少15分鐘，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少10％以上，優(yōu)選少5％以上，更優(yōu)選少3％以上。優(yōu)選地，所述提取物的形成被防止，即使在其中振搖進行120分鐘的情況下。優(yōu)選地，當使用去離子水作為提取溶劑并且在提取期間所述去離子水被加熱到50℃、優(yōu)選75℃以及最優(yōu)選100℃5分鐘時，所述提取物的形成也被防止。在又一方面，本發(fā)明涉及含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟:a)加熱去離子水至70℃b)加入一種劑型的未處理制劑并攪拌15分鐘c)分離提取物其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上，優(yōu)選少10％以上。根據(jù)本發(fā)明，所述阿片類激動劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及其衍生物、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，任何上述化合物的可藥用鹽以及任何上述物質(zhì)的混合物等，優(yōu)選選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮中的任何化合物的可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明，所述阿片類拮抗劑選自納洛酮、納曲酮和納洛芬。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，所述阿片類激動劑是鹽酸羥考酮且所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮，二者用量比例為2:1。根據(jù)本發(fā)明，所述劑型包含均一控釋基質(zhì)制劑，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑。優(yōu)選地，所述疏水性材料為烷基纖維素，特別是乙基纖維素。優(yōu)選地，所述疏水性材料(優(yōu)選烷基纖維素，更優(yōu)選乙基纖維素)的量小于20％(以重量計)、優(yōu)選小于15％(以重量計)、最優(yōu)選小于10％(以重量計)，但大于5％(以重量計)的所述控釋基質(zhì)制劑。烷基纖維素可以以顆?；蛲榛w維素水分散體的形式使用。在乙基纖維素顆粒的情形下，乙基纖維素的粘度優(yōu)選為3～110cP，這是在25℃下于5％的溶液中在Ubbelohde粘度計中采用80％甲苯和20％醇的溶劑測量的。優(yōu)選地，所述粘度為18～110cP，最優(yōu)選粘度為41-49cP。適合的乙基纖維素由DowChemicalCompany以商品名EthocelTMStandard45提供。在乙基纖維素水分散體的情形下，含有癸二酸二丁酯、氫氧化銨、油酸和膠體無水二氧化硅的乙基纖維素20cP的分散體是優(yōu)選的，其可以商品名SurleaseTME-7-7050而得到。根據(jù)本發(fā)明，所述疏水性聚合物與至少一種選自C12～C36脂肪醇及相應(yīng)脂肪酸的第二控釋基質(zhì)材料組合使用，所述C12～C36脂肪醇及相應(yīng)脂肪酸優(yōu)選硬脂醇、鯨蠟醇和鯨蠟硬脂醇以及相應(yīng)的硬脂酸和棕櫚酸及其混合物，其中C12～C36脂肪醇或脂肪酸的量優(yōu)選為所述控釋基質(zhì)制劑的至少5％，更優(yōu)選至少10％(以重量計)，更優(yōu)選至少15％(以重量計)，最優(yōu)選20％～25％(以重量計)。除了疏水性聚合物以外，劑型還可優(yōu)選地包含烷基(乙基)纖維素、以及脂肪醇或脂肪酸、填充劑和其它物質(zhì)/輔助劑，比如造粒助劑(granulatingaid)、潤滑劑、染料、助流劑和增塑劑。乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解產(chǎn)物、微晶纖維素、乳糖纖維素預(yù)混物(cellatose)、糖醇比如山梨醇或甘露醇、多可溶性鈣鹽如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣可用作填充劑。聚維酮可用作造粒助劑。高分散二氧化硅()、滑石、玉米淀粉、氧化鎂和硬脂酸鎂或硬脂酸鈣可優(yōu)選用作助流劑或潤滑劑。硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣可優(yōu)選用作潤滑劑。還可以優(yōu)選使用油脂如氫化蓖麻油。根據(jù)這些實施方案，包含乙基纖維素、硬脂醇、硬脂酸鎂作為潤滑劑，乳糖作為填充劑以及聚維酮作為造粒助劑的制劑是特別優(yōu)選的。通過擠出技術(shù)制備根據(jù)本發(fā)明的均一控釋基質(zhì)制劑或其預(yù)備階段的產(chǎn)品是特別有利的。在一個優(yōu)選的實施方案中，利用含有雙螺桿的同向旋轉(zhuǎn)擠出機或反向旋轉(zhuǎn)擠出機通過熔融擠出制備藥物制劑或其預(yù)備階段產(chǎn)品。另一個這樣的優(yōu)選實施方案是利用含有一個或多個螺桿的擠出機通過擠出制備。這些擠出機還可以包含捏合元件。擠出也是一種藥學技術(shù)中已充分建立的制備方法并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常清楚，在擠出過程中各種參數(shù)比如加料速率、螺桿轉(zhuǎn)速、不同擠出機區(qū)域的加熱溫度(如果可獲知)、水含量等可以變化，以便制備具有所期望性質(zhì)的產(chǎn)品。上述參數(shù)取決于所用擠出機的具體類型。在擠出期間，加熱區(qū)域(本發(fā)明制劑的組分在其中熔融)的溫度可以是40～120℃，優(yōu)選50～100℃，更優(yōu)選50～90℃，甚至更優(yōu)選50～70℃，最優(yōu)選50～65℃，尤其是使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(比如LeistritzMicro18GGL)時。本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚并非每一個加熱區(qū)域都必須加熱。尤其是在加料器后部(組分在那里混合)，在約25℃冷卻可能是必需的。螺桿轉(zhuǎn)速可以是100～500轉(zhuǎn)/分(rpm)，優(yōu)選100～250rpm，更優(yōu)選100～200rpm，最優(yōu)選約150rpm，尤其是使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(比如LeistritzMicro18GGL)時。可根據(jù)需要選擇噴嘴的幾何形狀和直徑。常用擠出機的噴嘴直徑通常為1～10mm，優(yōu)選2～8mm，最優(yōu)選3～5mm?？捎糜谥苽浔景l(fā)明制劑的擠出機螺桿的長度與直徑的比通常為約40:1。通常，必須對加熱區(qū)域的溫度進行選擇使得不會發(fā)生可破壞藥物活性化合物的溫度。加料速率和螺桿轉(zhuǎn)速會被選擇成使得藥物活性化合物以持續(xù)、獨立和不變的方式從通過擠出制備的制劑中釋放出來。如果例如加料速率增加，那么螺桿轉(zhuǎn)速可能不得不相應(yīng)增加以確保同樣的延遲。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉所有上述參數(shù)均取決于具體的制備條件(擠出機類型、螺桿幾何形狀、組分數(shù)等)并且可能必須進行調(diào)整使得通過擠出制備的制劑可提供所需要的釋放。優(yōu)選地，在熔融擠出過程中將C12～C36脂肪醇或脂肪酸熔融并可將乙基纖維素溶于所述C12～C36脂肪醇或脂肪酸中以增強均一性。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，乙基纖維素以小于所述基質(zhì)制劑的10％(以重量計)而大于5％(以重量計)的量使用，所述C12～C36脂肪醇是以20％～25％(以重量計)的量使用的硬脂醇，所述阿片類激動劑是鹽酸羥考酮且所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮，其中二者以2:1的量的比例存在于劑型中，所述控釋基質(zhì)制劑通過熔融擠出過程制備。根據(jù)本發(fā)明，所得的控釋基質(zhì)制劑可以以多顆粒(multiparticulate)形式使用或者所述制劑可被制成片劑?？蓪λ龆囝w?；蚱瑒┻M行包膜衣。所述膜衣可提供進一步的控制釋放。在優(yōu)選的實施方案中，所述膜衣不提供進一步的控制釋放。通過2:1的用量比，即10mg/5mg和40mg/20mg的鹽酸羥考酮/鹽酸納洛酮進一步描述本發(fā)明。然而，應(yīng)當理解，以下的描述僅是例證性的，并且不應(yīng)視作以任何方式限制本發(fā)明。包含10mg/5mg和20mg/40mg鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮的羥考酮/納洛酮劑型的制備實施例1包含10mg鹽酸羥考酮和5mg鹽酸納洛酮的羥考酮/納洛酮劑型1)基于所預(yù)計的含水量計算。定性組成參見表1實施例2包含40mg鹽酸羥考酮和20mg鹽酸納洛酮的羥考酮/納洛酮劑型1)基于所預(yù)計的含水量計算。定性組成參見表1表1膜衣的定性組成通過熔融擠出制備上述劑型。將鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮與聚維酮、乙基纖維素、硬脂醇和乳糖混合，將混合物過篩以除去團塊并進一步混合。利用加熱的雙螺桿擠出機熔融擠出混合物以形成股束(strands)，將所述股束研磨以產(chǎn)生顆粒。將所述顆粒與滑石和硬脂酸鎂混合，壓制成囊形片劑，然后對所述片劑進行包膜衣。篡改試驗所用材料2ml注射器注射針頭DBPlastipakTM(0，90x40mm)批號0502018100批號98K2982510B/BraunMelsungen/Germany棉花LohmannRauscher批號1055314Rengsdorf，GermanyACU-Med碎藥器EZ-SWALLOWTM碎藥器HealthEnterprises，Inc.AmericanMedicalIndustriesNorthAttleboro，MA02760，USADellPapids，USA片劑研磨器Medi-VertriebsGmbHEppstein，Germany提取試驗1)(靜脈內(nèi))用于評價靜脈內(nèi)技術(shù)的方法包括壓碎實施例1或2的片劑，然后提取到少量水中。然后將所得溶液吸入胰島素注射器中。通過利用不同的碎藥器和不銹鋼湯匙壓碎片劑。利用加熱提取步驟，將阿片樣物質(zhì)從壓碎的材料中提取出來。該操作需要2ml水、自來水或去離子水(D-water)、用于加熱湯匙上溶液的打火機、用于過濾溶液的棉花、以及用于將濾液轉(zhuǎn)移到燒瓶中供分析的胰島素注射器。每個實驗重復(fù)3次。利用HPLC測定法在230nm波長處進行UV檢測，評價從所述材料中提取的羥考酮和納洛酮的量。基于片劑中羥考酮和納洛酮的總量(在試驗開始時測定)計算回收率。2)(簡單提取)為模擬通過簡單提取篡改產(chǎn)品，采用碎藥器將劑型壓碎(10片或?qū)嵤├?或2/實驗)，輔以100ml提取溶劑(去離子水、酸性介質(zhì)、堿性介質(zhì)和40％乙醇介質(zhì))，加熱到指定溫度，振搖15分鐘和120分鐘并分析可提取性。每個實驗重復(fù)3次。利用HPLC測定法在230nm波長處進行UV檢測，評價從所述材料中提取的羥考酮和納洛酮的量。基于羥考酮和納洛酮的總量(在試驗開始時測定)計算回收率。3)(其它試驗)為模擬采用熱的無醇飲料吞服未處理劑型的效應(yīng)，將去離子水(D-water)加熱到70℃，加入實施例1或2的未處理片劑并攪拌15分鐘。冷卻至室溫后，將暗黑色的溶液轉(zhuǎn)移到燒瓶中并測量其pH。每個實驗重復(fù)3次。利用HPLC測定法在230nm波長處進行UV檢測，評價從所述材料(暗黑色溶液)中提取的羥考酮和納洛酮的量?；诹u考酮和納洛酮的總量(在試驗開始時測定)計算回收率。試驗步驟的細節(jié)歸納于下表2中。表2試驗結(jié)果如下。利用實施例1的“靜脈內(nèi)”試驗結(jié)果*3次重復(fù)的平均值結(jié)果還列于圖1和圖2中。利用實施例2的“靜脈內(nèi)”試驗結(jié)果*3次重復(fù)的平均值結(jié)果還列于圖3和圖4中。利用實施例1的“簡單提取”的試驗結(jié)果*3次重復(fù)的平均值結(jié)果還列于圖5～7中。利用實施例2的“簡單提取”的試驗結(jié)果*3次重復(fù)的平均值結(jié)果還列于圖8～10中?！捌渌囼灐钡脑囼灲Y(jié)果*3次重復(fù)的平均值結(jié)果還列于圖11中。所有實驗的結(jié)果都證實了典型的街頭濫用即從羥考酮/納洛酮片中將納洛酮與羥考酮分開是不可能的。在提取較大相對量的羥考酮的情況下，基于所提取片中存在的量而言，通過試驗提取的羥考酮和納洛酮的相對量的差異(Δ％點數(shù))很小。通過簡單提取和/或不同的壓碎方法不可能將組分羥考酮和納洛酮彼此分離。除了在堿性介質(zhì)中的簡單提取以外，在所有實驗中兩種物質(zhì)的回收率都是可比的。在這些實驗中，可以觀察到所提取的羥考酮的濃度顯著低于納洛酮。過濾后，殘留物不可用于任何常規(guī)濫用行為。它還包含片劑基質(zhì)以及用濃氫氧化鈉溶液(strongcaustic)浸漬羥考酮。在街頭進行純化步驟很可能不可行，因為這將依賴于進行復(fù)雜提取的能力。權(quán)利要求1.含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟a)使用碎藥器或片劑研磨器或者使用兩個匙壓碎一種劑型的制劑，其中使用匙時所述壓碎進行至少4次，b)使用2ml沸騰的自來水作為提取劑以及打火機作為煮沸水所必需的時間段的加熱裝置，在匙上提取所述一種劑型的壓碎的制劑，以及c)使用棉花過濾溶液，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少20％以上。2.根據(jù)權(quán)利要求1的防止形成提取物的用途，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上，優(yōu)選少12％以上。3.含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟a)使用碎藥器或片劑研磨器或者使用兩個匙壓碎一種劑型的制劑，其中使用匙時所述壓碎進行至少4次，b)使用2ml沸騰的去離子水作為提取劑以及打火機作為煮沸水所必需的時間段的加熱裝置，在匙上提取所述壓碎的制劑，以及c)使用棉花過濾溶液，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上。4.根據(jù)權(quán)利要求1的防止形成提取物的用途，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少10％以上，優(yōu)選少7％以上。5.含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟a)使用碎藥器壓碎10種劑型的制劑，b)使用100ml選自去離子水、鹽酸(2N)、乙酸(2N)、氫氧化鈉溶液(0.1N、0.5N、1N或2N)和乙醇(40％)的提取溶劑在玻璃瓶中提取所述壓碎的制劑，并且在至少室溫下振搖至少15分鐘，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少10％以上。6.根據(jù)權(quán)利要求5的防止形成提取物的用途，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少5％以上或少3％以上。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的防止形成提取物的用途，其中振搖進行120分鐘。8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項的防止形成提取物的用途，其中去離子水用作提取溶劑，并且在提取期間去離子水被加熱至50℃、優(yōu)選75℃并且最優(yōu)選100℃5分鐘。9.含有均一控釋基質(zhì)制劑的控釋劑型形式中一定量的阿片類拮抗劑在防止通過一步提取操作形成含有所述阿片類激動劑的控釋基質(zhì)制劑提取物中的用途，其中所述均一控釋基質(zhì)制劑包含疏水性材料，包括至少一種疏水性聚合物和至少一種脂肪醇或脂肪酸，以及治療量的阿片類激動劑和足夠量的阿片類拮抗劑，當該治療量的阿片類激動劑和所述量的阿片類拮抗劑二者同時靜脈內(nèi)施用時，所述阿片類拮抗劑的量至少足以基本上拮抗該治療量的阿片類激動劑，所述一步提取操作包括以下步驟a)加熱去離子水至70℃，b)加入一種劑型的未處理制劑并攪拌15分鐘c)分離所述提取物，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少15％以上。10.根據(jù)權(quán)利要求9的防止形成提取物的用途，其中所述阿片類拮抗劑在所述提取物中基于所述劑型中阿片類拮抗劑總量計的存在重量百分數(shù)比所述提取物中的阿片類激動劑基于所述劑型中阿片類激動劑總量計的重量百分數(shù)少10％以上。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述制劑通過熔融擠出步驟制備以形成均一基質(zhì)。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及其衍生物、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，任何上述化合物的可藥用鹽以及任何上述物質(zhì)的混合物等，優(yōu)選選自可待因、嗎啡、羥考酮、氫可酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮中的任何化合物的可藥用鹽。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述阿片類拮抗劑選自納洛酮、納曲酮和烯丙嗎啡。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述阿片類激動劑是鹽酸羥考酮且所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述阿片類激動劑是鹽酸羥考酮且所述阿片類拮抗劑是鹽酸納洛酮，其中二者以2:1的量的比例存在于所述劑型中。16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述疏水性聚合物是烷基纖維素，優(yōu)選乙基纖維素。17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述烷基纖維素優(yōu)選乙基纖維素的量為小于所述基質(zhì)制劑的20％(以重量計)，優(yōu)選小于15％(以重量計)，最優(yōu)選小于10％(以重量計)，但大于5％(以重量計)。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述脂肪醇或脂肪酸選自C12～C36脂肪醇或脂肪酸，優(yōu)選硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂酸、棕櫚酸及其混合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述C12～C36脂肪醇或脂肪酸的量為所述基質(zhì)制劑的至少5％，更優(yōu)選至少10％(以重量計)，更優(yōu)選至少15％(以重量計)，最優(yōu)選20％～25％(以重量計)。20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述乙基纖維素的量小于所述基質(zhì)制劑的10％(以重量計)，所述基質(zhì)制劑還包含20％～25％(以重量計)的硬脂醇以及2:1的用量比例的鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。全文摘要本發(fā)明涉及防篡改控釋制劑。文檔編號A61K9/22GK101374521SQ200780003701公開日2009年2月25日申請日期2007年1月25日優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日發(fā)明者沃爾夫?qū)じトR舍爾,克里斯蒂安·洛伊納,扎比內(nèi)·謝勒申請人:歐洲凱爾特公司