雜環(huán)胺衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是氫，低級烷基，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，低級烷氧基，被鹵素取代的低級烷氧基，氰基，硝基，C3-6-環(huán)烷基，-CH2-C3-6-環(huán)烷基，-O-CH2-C3-6-環(huán)烷基，-O-(CH2)2-O-低級烷基，S(O)2CH3，SF5，-C(O)NH-低級烷基，苯基，-O-嘧啶基，其任選地被鹵素取代的低級烷氧基取代，或是芐基，氧雜環(huán)丁烷基或呋喃基；m?Ar是選自由以下各項(xiàng)組成的組的芳基或雜芳基：苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]間二氧雜環(huán)戊烯基，5，6，7，8-四氫-喹唑啉基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基或1，3，4-二唑基；Y是鍵，-CH2-，-CH2CH2-，-CH(CF3)-或-CH(CH3)-；R2是氫或低級烷基；A是CR或N；并且R是氫，氰基，鹵素或低級烷基；R’是氫或鹵素；條件是當(dāng)R’是鹵素時，則A是CH；B是CH或N；n是0，1或2；X是鍵，-CH2-或-O-；其藥用酸加成鹽?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式I化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和性。該化合物可以用于治療抑郁癥，焦慮癥，雙相型障礙，注意缺陷多動障礙(ADHD)，應(yīng)激相關(guān)障礙，精神病性精神障礙如精神分裂癥，神經(jīng)病如帕金森病，神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病，癲癇，偏頭痛，高血壓，精神藥物濫用和代謝性疾病如進(jìn)食障礙，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，肥胖癥，異常脂肪血癥，能量消耗和同化障礙，體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙，睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管疾病。
【專利說明】雜環(huán)胺衍生物
[0001]本發(fā)明涉及式I的化合物
[0002]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物其中R1是氫，低級烷基，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，低級烷氧基，被鹵素取代的低級烷氧基，氰基，硝基，C3-6-環(huán)燒基，-CH2-C3-6-環(huán)燒基，H3-CH2-C3-6-環(huán)燒基，-O-(CH2) 2-0-低級燒基，S(O)2CH3, SF5, -C (O) NH-低級烷基，苯基，-0-嘧啶基，其任選地被鹵素取代的低級烷氧基取代，或是節(jié)基，氧雜環(huán)丁燒基或咲喃基；m是I或2 ;Ar是選自由以下各項(xiàng)組成的組的芳基或雜芳基:苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d] [1.3]間二氧雜環(huán)戊烯基，5，6，7，8-四氫-喹唑啉基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基或I, 3,4-噁二唑基；Y 是鍵，-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)-或-CH(CH3)-；R2是氫或低級烷基；A是CR或N ;并且R是氫,氰基，鹵素或低級燒基；R’是氫或齒素；條件是當(dāng)R’是齒素時，則A是CH ;B是CH或N ;n是0，1或2 ；X 是鍵，-CH2-或-O-；或其藥用活性酸加成鹽。
2.式IA的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物其中R1是氫，低級烷基，鹵素，被鹵素取代的低級烷基，低級烷氧基，被鹵素取代的低級烷氧基，氰基，硝基，C3-6-環(huán)烷基，S (O) 2CH3或苯基；m是I或2 ;Ar是選自由以下各項(xiàng)組成的組的芳基或雜芳基:苯基，萘基，嘧啶基，吡啶基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d] [1.3]間二氧雜環(huán)戊烯基，5，6，7，8-四氫-喹唑啉基，吡唑基或I, 3,4-噁二唑基；Y 是鍵，-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CF3)-或-CH(CH3)-；R2是氫或低級烷基；A是CR或N ;并且R是氫,氰基，鹵素或低級燒基；B是CH或N ;n是0，1或2 ；X 是鍵，-CH2-或-O-；或其藥用活性酸加成鹽。
3.式I的化合物，其中A是CR，并且B是CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I的化合物，其中Y是鍵并且Ar是苯基或萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式I的化合物，其中所述化合物是(RS) - (4-氯-苯基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-萘-2-基-胺，⑶-4-氯-2-氟-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)苯胺，(4-氯-苯基)-甲基-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS)-(4-氯-苯基)-(2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，[5- (3,4- 二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，或[5- (3，4- 二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I的化合物，其中Y是鍵和Ar是吡啶基，嘧啶基，吡唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]間二氧雜環(huán)戊烯基，5，6，7，8-四氫-喹唑啉基，吡嗪基，噠嗪基或1，3，4- ^!二唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I的化合物，其中所述化合物是(RS) - (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)-(4-吡咯烷-3-基-苯基)-胺；鹽酸鹽，(RS) - (5-氯-吡啶-2-基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (5-氯-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (5-溴-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(S) -5-溴-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-氟-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，2-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲腈，(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-甲基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，(6-氯-苯并噻唑-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-氯-吡啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，⑶-4-甲氧基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(S) -6-氯-5-氟-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，(S) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，(S) -5-氟-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-喹啉-2-基-胺，⑶-6-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，(S) -2-甲基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺，⑶-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-2，8-雙(三氟甲基)喹啉-4-胺，⑶-6-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹唑啉-4-胺，⑶-8-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，⑶-5-溴-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，⑶-4-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹啉-2-胺，(2-氟-吡啶-3-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，⑶-5-溴-3-甲基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，⑶-5-溴-3-氟-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(S)-3，5-二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，⑶-3，5- 二溴-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，⑶-5-溴-4-甲基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(S) -2,5- 二氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-4-胺，⑶-4-溴-5-甲基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，⑶-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-胺，⑶-5-溴-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)喹啉-8-胺，(R) -6-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，(R) -5-乙基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(R) -5-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，⑶-6-氯-5-乙氧基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-3-胺，(5-乙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-異丙基-4-甲基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5，6，7，8-四氫-喹唑啉-2-基)-胺，(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-硝基-嘧啶-2-基)-胺，(RS) -5-溴-N- (2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，⑶-5-氯-3-氟-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(5-甲磺酰-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (5-氯-嘧啶-2-基)-(2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(S)-5-氯-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺，⑶-5-氯-4-甲基-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(RS) -5-氯-4-甲基-N-(2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(RS) -5-溴-4-甲基-N- (2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) -5-環(huán)丙基-N- (2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(RS) -5-乙基-N- (2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(RS) -5-溴-N- (2-甲基-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，(5-溴-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，(RS) -5-氯-N- (2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(RS) -5-乙基-N- (2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(RS) -5-環(huán)丙基-N- (2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(RS) -5-氯-N- (2-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)吡啶-2-胺，(RS) - (5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，(RS) - (5-溴-嘧啶-2-基)-(2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(R) -5-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，⑶-5-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R) -2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S)-2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-((R) -2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-(⑶-2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙基-嘧啶-2-基)-((S) -4-哌啶-3-基-苯基)-胺，(S) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-胺，(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-哌啶-3-基-苯基)-胺，(S)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-苯基-1，3，4-曝二唑-2-胺，(5-乙基-嘧啶-2-基)-((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙基-嘧啶-2-基)-(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，(5-異丙氧基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-異丙氧基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，⑶-5-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(R)-5-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(5-溴-嘧啶-2-基)-((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-溴-嘧啶-2-基)-(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺，(5-氯-嘧啶-2-基)-((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-氯-嘧啶-2-基)-(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，((S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，[5- (2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，[5- (2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- (4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) - (4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，((S) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，(RS) - (1-環(huán)丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(RS) -N- (2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-環(huán)丙基嘧啶-2-胺，(RS) - [1- (2，2- 二氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((R) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，(⑶-2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺，((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-胺，(RS) - (4-嗎啉-2-基-苯基)-(1H-吡唑-3-基)-胺，(5-甲基-吡嗪-2-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(5-甲基-吡嗪-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，2-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺，2-((R)-4-嗎啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺，(6-甲基-噠嗪-3-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，:1-芐基-1H-吡唑-3-基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，1-芐基-1H-吡唑-3-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺，(R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺，(S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-氧雜環(huán)丁烷-3-基-吡啶-2-基)-胺，(R) -2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，⑶-2-甲基-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，(R) -2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，⑶-2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，R) -N- (2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-環(huán)丙基嘧啶-2-胺，S) -N- (2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-環(huán)丙基嘧啶-2-胺，:(R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-[4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，(R) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，(R) -5- (5- (二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(2-氯-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(5-( 二氟甲氧基)嘧啶-2-基氧基)嘧啶-2-胺，(R) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-喹唑啉-2-基-胺，(4-甲基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(R) -5- (二氟甲氧基)-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(4-氯-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，2-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基氨基)-嘧啶-4-甲腈，(4，6- 二甲基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4，6- 二甲氧基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((R) -2-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，(R) -3-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，(S) -2，5- 二氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺，((S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-[4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，[5-氟-4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-環(huán)丙基-5-氟-嘧啶-2-基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-五氟硫烷基-苯基)-((R) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(R) -5-環(huán)丙基-N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(⑶-3-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-胺，((R) -3-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-環(huán)丙基-嘧啶-2-基)-胺，(S) -5-環(huán)丙基-N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，(R) -N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，(S) -N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，(R) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，(R) -6-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-4-胺，(R) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，(R) -N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺，((R) -3-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺，((R) -3-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-[5- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺，((R) -3-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺，(R) -5-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺，(R) -6-氯-N- (4-(嗎啉-2-基)苯基)吡嗪-2-胺，(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，(R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，(R)-5-氟-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，(R) -5-氯-N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，或((R) -3-氯-4-嗎啉-2-基-苯基)-[4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶-2-基]-胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I的化合物，其中Y是-CH2-,-CH2CH2-, -CH(CF3) -或-CH(CH3)-，并且Ar是苯基或萘基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式I的化合物，其中所述化合物是[(RS) -1- (4-氣-苯基)-2,2,2- 二氣-乙基]-[(RS) ~4~ (2~卩比略燒-3-基-乙基)-苯基]-胺，(RS) - [1-(4-氣-苯基)-2,2,2- 二氣-乙基]-[(RS) ~4~ (2~ 喊唆-3-基-乙基)-苯基]-胺，(RS)-(4-氯-芐基)-(4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，((S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-苯乙基-胺，(4-甲氧基-芐基)-(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-甲基-芐基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，4-[(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基氨基)-甲基]-苯甲腈，((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，(⑶-4-嗎啉-2-基-苯基)-(4-三氟甲氧基-芐基)-胺，(3，4- 二氯-芐基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-氟-芐基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，[2-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-氯-2-氟-芐基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-乙基-芐基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(4-溴-芐基)-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，或[(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基]-((S)-4-嗎啉-2-基-苯基)-胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I的化合物，其中Y是-CH2-,-CH2CH2-, -CH(CF3)-或-CH(CH3) -，并且Ar是呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，苯并噻唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯并[d][1.3]間二氧雜環(huán)戊烯基，5，6，7，8-四氫-喹唑啉基或I，3，4-P惡二唑基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式I的化合物，所述化合物是[(RS) -1-(5-漠-批 P定 -2- 基)-2,2,2-二氣-乙基]-((RS) -4-批略燒-3-基-苯基)-胺，(5-溴-吡啶-2-基甲基)-((S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-((S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，(S)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4-(嗎啉-2-基)苯胺，(S)-4-(嗎啉-2-基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯胺，(5-氟-吡啶-2-基甲基)-((S) -4-嗎啉-2-基-苯基)-胺，或(S) -N- ((2-氯喹啉-3-基)甲基)-4-(嗎啉-2-基)苯胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中A是N，B是CH，Y是鍵并且Ar是吡啶基，嘧啶基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的式I的化合物，所述化合物是(RS) -5-氯-N- (5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，(RS) -5-溴-N- (5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，(RS) -5-環(huán)丙基-N- (5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺，(R) -5-溴-N- (5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺，或(S)-5-溴-N- (5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中A是CR，B是N，Y是鍵并且Ar是吡啶
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式I的化合物，其中所述化合物是(RS)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-(嗎啉-2-基)吡啶-2-胺。
16.一種用于制造如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式I的化合物的方法，所述方法包括a)使N-保護(hù)基團(tuán)從下式的化合物解離，PG是選自-C (O) O-叔丁基的N-保護(hù)基團(tuán)，并且如果需要，將所獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
17.通過根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物。
18.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體和/或輔劑。
19.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體和/或輔劑，所述藥物組合物用于治療抑郁癥，焦慮癥，雙相型障礙，注意缺陷多動障礙(ADHD)，應(yīng)激相關(guān)障礙，精神病性精神障礙，精神分裂癥，神經(jīng)病，帕金森病，神經(jīng)變性疾病，阿爾茨海默病，癲癇，偏頭痛，高血壓，精神藥物濫用，代謝性疾病，進(jìn)食障礙，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，肥胖癥，異常脂肪血癥，能量消耗和同化障礙，體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙，睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)使用。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)用于治療抑郁癥，焦慮癥，雙相型障礙，注意缺陷多動障礙(ADHD)，應(yīng)激相關(guān)障礙，精神病性精神障礙，精神分裂癥，神經(jīng)病，帕金森病，神經(jīng)變性疾病，阿爾茨海默病，癲癇，偏頭痛，精神藥物濫用，代謝性疾病，進(jìn)食障礙，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，肥胖癥，異常脂肪血癥，能量消耗和同化障礙，體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙，睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)用于治療CNS疾病，所述CNS疾病選自抑郁癥，焦慮癥，雙相型障礙，注意缺陷多動障礙(ADHD)，應(yīng)激相關(guān)障礙，精神病性精神障礙，精神分裂癥，神經(jīng)病，帕金森病，神經(jīng)變性疾病，阿爾茨海默病，癲癇，精神藥物濫用或偏頭痛。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)用于治療代謝性疾病，所述代謝性疾病選自進(jìn)食障礙，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥或肥胖癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治形成式I的化合物，療性和/或預(yù)防性治療抑郁癥，焦慮癥，雙相型障礙，注意缺陷多動障礙(ADHD)，應(yīng)激相關(guān)障礙，精神病性精神障礙，精神分裂癥，神經(jīng)病，帕金森病,神經(jīng)變性疾病,阿爾茨海默病,癲癇，偏頭痛，精神藥物濫用，代謝性疾病，進(jìn)食障礙，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，肥胖癥，異常脂肪血癥，能量消耗和同化障礙，體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙，睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
25.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】C07D265/30GK103443074SQ201280014644
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月24日
【發(fā)明者】吉多·加利, 羅杰·諾克羅斯, 菲利普·普夫利格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司