索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽溶劑化物多晶型物及其制法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽溶劑化物多晶型物及其制法和用途。具體地，本發(fā)明公開了索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽NMP溶劑化物多晶型物(NMP-1，NMP-2和NMP-3)及其制備方法。通過本發(fā)明所述制備方法制得的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物晶型，具有熱穩(wěn)定性好，儲(chǔ)存穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽溶劑化物多晶型物及其制法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。具體地，本發(fā)明涉及索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物多晶型物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽(Sorafenib tosylate),商品名Nexavar,是由拜耳藥業(yè)開發(fā)的多靶點(diǎn)新藥，2005年12月經(jīng)美國(guó)食品藥品局(FDA)批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的化學(xué)名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺對(duì)-甲苯磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物。
2.如權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物為多晶型物NMP-1，其粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的 2 Θ 值:5.25±0.1、6.71±0.1。、8.43±0.1、11.64±0.1°、12.58±0.1、
3.如權(quán)利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-1的差示掃描量熱法分析圖譜在114.8±2°C、237.7±2°C處有特征峰。
4.如權(quán)利要求2所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-1的熱重分析圖譜在 107.4-116.9°C失重 10.3±2%。
5.如權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物為多晶型物NMP-3，其粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的 2 Θ 值:4.04±0.1°、8.17±0.1。、9.45±0.1。、9.77±0.1。、10.03±0.1。、
6.如權(quán)利要求5所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-3的差示掃描量熱法分析圖譜在106.9±2°C處有特征峰。
7.如權(quán)利要求5所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-3的熱重分析圖譜在 102.3-118.1°C 失重 16.2 ±2%。
8.權(quán)利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述的索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽N-甲基吡咯烷酮溶劑化物的多晶型物為多晶型物NMP-2，其粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的 2 Θ 值:3.85±0.1 °、5.98±0.1 °、6.79±0.1 °、7.72±0.1 °、
9.如權(quán)利要求8所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-2的差示掃描量熱法分析圖譜在142.5±2°C、238.6±2°C處有特征峰。
10.如權(quán)利要求8所述的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物NMP-2的熱重分析圖譜在 148.8-151.1°C 失重 6.9 ±2%。
11.如權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的多晶型物的制備方法，其特征在于，包括步驟: (1)在20-50°C下，將索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽原料溶解于N-甲基吡咯烷酮中，從而形成含索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的N-甲基吡咯烷酮溶液； (2)保持步驟⑴的溫度，添加抗溶劑至步驟⑴得到的溶液中，析出晶體； (3)分離析出的晶體，從而得到權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的多晶型物； 其中，所述的抗溶劑選自下組:甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙醚、正庚烷、正己烷或石油醚。
12.如權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的多晶型物的制備方法，其特征在于，包括步驟: (I)在10-30°C下，將索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽原料懸浮于N-甲基吡咯烷酮中，從而形成含索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽的N-甲基吡咯烷酮懸浮液； (2)保持步驟(1)的溫度，在攪拌下，添加抗溶劑至步驟(1)得到的懸浮液；然后保溫?cái)嚢?~20小時(shí)，析出晶體； (3)分離析出的晶體，從而得到權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的多晶型物； 其中，所述的抗溶劑選自下組:甲基叔丁基醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙醚、正庚烷、正己烷或石油醚。
13.如權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)所述的多晶型物的制備方法，其特征在于，包括步驟: (1)在10-30°C下，將如權(quán)利要求2所述的多晶型物或如權(quán)利要求5所述的多晶型物懸浮于有機(jī)溶劑中；保溫?cái)嚢?-10小時(shí)，析出晶體； (2)分離析出的晶體，從而得到權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)所述的多晶型物； 其中，所述的有機(jī)溶劑選自下組:甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或丁酮。
14.一種索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽晶型II的制備方法，其特征在于，包括步驟:在80-140°C下，將如權(quán)利要求2所述的多晶型物干燥3-20小時(shí)，從而得到索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽晶型II。
15.如權(quán)利要求1所述的多晶型物的用途，其特征在于，用于制備索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽晶型II。
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK103896833SQ201210581826
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】安曉霞, 申淑匣, 王偉 申請(qǐng)人:上海創(chuàng)諾制藥有限公司, 大豐創(chuàng)諾制藥股份有限公司, 上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司