一種索拉非尼的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種索拉非尼的制備方法。本發(fā)明采用一鍋法在堿存在的有機(jī)溶劑中，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺或4-氯-3-三氟甲基-苯胺的酸加成鹽與酰氯化試劑-10°C～35°C下進(jìn)行反應(yīng)，得到N-氯甲酰基-4-氯-3-三氟甲基-苯胺中間體，然后使該中間體直接與4-（4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺進(jìn)行氨解反應(yīng)，可高收率地得到索拉非尼。該工藝操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、收率高，得到的產(chǎn)品純度在98%以上。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種索拉非尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種合成小分子靶向藥物索拉非尼的方法，即一種4-{4-[3- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)_酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]索拉非尼(sorafenib)，化學(xué)名稱(chēng)為:4-{4-[3_ (4_氯_3_三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，具有式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是由德國(guó)Bayer和Onxy公司共同研制開(kāi)發(fā)的新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用:既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物索拉非尼的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺；優(yōu)選碳酸氫鈉或三乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，所述酰氯化試劑選自三光氣、雙光氣、氯甲酸異丙酯和光氣一種或多種；優(yōu)選三光氣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，步驟(1)、(2)中所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，步驟(1)中酰氯化反應(yīng)在O°C~30°C下進(jìn)行；優(yōu)選酰氯化反應(yīng)溫度為20° C~30° C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，步驟(2)的氨解反應(yīng)的溫度為10~30°c ;優(yōu)選氨解反應(yīng)的溫度為20~30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺:酰氯化試劑:步驟(1)中的堿:步驟(2)中的堿:化合物III的摩爾投料比為1:(0.33 ~0.35):(1.0 ~1.1):(1.0 ~1.1):(0.9 ~1.0)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將三光氣溶于有機(jī)溶劑中，降溫至-1 (TC~I (TC，滴加4-氯-3-三氟甲基-苯胺的有機(jī)溶劑溶液和三乙胺，攪拌2~5h，得到N-氯甲?；?4-氯-3-三氟甲基-苯胺(化合物II)的反應(yīng)液:

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的索拉非尼的的制備方法，其特征在于，所述4-氯-3-三氟甲基-苯胺:三光氣:步驟(1)中三乙胺:步驟(2)中三乙胺:化合物III的摩爾投料比為1:0.34: 1.0: 1.0:0.9ο
【文檔編號(hào)】C07D213/81GK103724258SQ201210389786
【公開(kāi)日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月15日
【發(fā)明者】張進(jìn), 王丙忠, 林棟 , 范傳文 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司