一種索拉非尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成索拉非尼的新方法，該方法以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲?；溥?為原料，在對化合物Ⅲ呈惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成索拉非尼粗品；然后用有機(jī)溶劑與有機(jī)或者無機(jī)酸溶解索拉非尼粗品，再加入索拉非尼難溶性溶劑使其析出，獲得索拉非尼純品。本發(fā)明工藝路線簡單，產(chǎn)品純度高，操作方便，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種索拉非尼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及索拉非尼制備【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體 地，涉及一種索拉非尼的合成方法和精制方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 化合物4- {4-[({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]苯氧基} -N-甲 基吡啶-2-甲酰胺，也稱索拉非尼，分子式為C21H16ClF3N 4O3，分子量為464. 83,結(jié)構(gòu)式為式 I 〇
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種索拉非尼的制備方法，所述方法包括以下步驟： (1) 制備索拉非尼粗品 以化合物II 4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和化合物III 4-氯-3-三氟甲 基苯基氨甲?；溥?yàn)樵?，在對化合物III呈惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成索拉非尼粗品； (2) 索拉非尼粗品精制 用有機(jī)溶劑與有機(jī)或者無機(jī)酸溶解索拉非尼粗品，再加入難溶性溶劑使索拉非尼析 出，獲得索拉非尼純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：制備索拉非尼粗品所使 用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等一元溶劑或者上述溶劑的二元混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：制備索拉非尼粗品所需 的反應(yīng)溫度為25°C -65°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：制備索拉非尼粗品所需 的反應(yīng)時間為1-3 h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：制備索拉非尼粗品的原 料化合物III 4-氯-3-三氟甲基苯基氨甲?；溥蛴苫衔颕V 4-氯-3-三氟甲基苯胺與 化合物V N，N'_羰基二咪唑合成獲得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：制備化合物III所用溶劑 為1，2_二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：索拉非尼粗品精制所使 用的有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、乙腈、異丙醇等一元溶劑或者上述溶劑與水的二元混合 物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：索拉非尼粗品精制所使 用的酸為濃鹽酸、乙酸、50%硫酸、甲磺酸、乳酸等。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的索拉非尼的制備方法，其特征在于：索拉非尼粗品精制所需 反應(yīng)溫度為60°C -90°C。
【文檔編號】C07D213/81GK104402813SQ201410777342
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】趙玉新, 王喜軍, 牟春福, 王碩冰, 石成, 劉金紅, 張婷婷 申請人:哈藥集團(tuán)制藥總廠