專利名稱：菝葜皂苷元衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
菝葜皂苷元衍生物及其制備和應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及菝葜皂苷元衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及菝葜皂苷元衍生物在抗老年性癡呆，抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)即所謂的老年癡呆癥。是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。
它是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期,潛隱起病,病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見(jiàn)老年斑，神經(jīng)原纖維結(jié))等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語(yǔ)和失用。
阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為腦細(xì)胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞。正常情況下，基底節(jié)區(qū)發(fā)出的纖維投射到大腦與記憶和認(rèn)知有關(guān)的皮質(zhì)，它釋放乙酰膽堿。短期記憶的形成必須有乙酰膽堿的參與，患者與正常人相比乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的含量比正常人減少 90%。
經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)，患者腦中有廣泛的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，軸突纏結(jié)形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片、鋁、異常的蛋白，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)β -淀粉樣蛋白過(guò)度積聚。
目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要有兩種I.由于淀粉樣前蛋白的異常導(dǎo)致蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡，基因位于21號(hào)染色體。
2.與載脂蛋白E (ΑΡ0-Ε4)的基因有關(guān)，ΑΡ0-Ε4的增多能對(duì)抗ΑΡ0-Ε2或ΑΡ0-Ε3 的功能。ΑΡ0-Ε4使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。APO-基因純合子比雜合子患病幾率高。
現(xiàn)在，業(yè)內(nèi)對(duì)老年癡呆癥的治療主要還是以西藥為主，包括膽堿能藥物、腦細(xì)胞代謝激活劑、腦血循環(huán)促進(jìn)劑等，但這些藥物在具有療效的同時(shí)也伴隨著肝毒性和胃腸反應(yīng)等副作用。
雖然目前醫(yī)學(xué)界對(duì)癡呆，尤其是AD的發(fā)病機(jī)制以及治療方法仍存在諸多爭(zhēng)議，但隨著發(fā)病機(jī)制的研究獲得進(jìn)展，一些藥物的開(kāi)發(fā)仍然在這爭(zhēng)議之上獲得前進(jìn)。當(dāng)前已經(jīng)有 10個(gè)以上被開(kāi)發(fā)用于治療AD和VD等癡呆的益智藥處于研發(fā)后期(III期臨床及之后)階段， 其中研究相對(duì)較為成熟的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物占據(jù)了 5個(gè)席位，但其它幾個(gè)在研藥物卻具有各自不同的作用機(jī)制，一定程度上也反映了這一領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)正在向多方位針對(duì)癡呆病因的方向發(fā)展，為后來(lái)藥物的開(kāi)發(fā)思路提供了更廣闊的天地。
我國(guó)藥用生物資源十分豐富，其生理活性物質(zhì)是研究和發(fā)現(xiàn)新藥的先導(dǎo)化合物，
權(quán)利要求
1.具有如下式(I)、(II)、(III)所示的菝葜皂苷元衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述的衍生物是從知母中提取得到。
3.權(quán)利要求I的衍生物，選自如下化合物
4.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求I或2或3所述的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成臨床可接受的制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的制劑為片劑、膠囊劑、顆粒齊U、口服液、丸劑、注射劑。
7.權(quán)利要求I或2或3所述的菝葜皂苷元衍生物在制備治療抗老年性癡呆疾病藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求3-5中任何一項(xiàng)所述的組合物在制備治療抗老年性癡呆疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗老年癡呆疾病的天然藥物知母菝葜皂苷元結(jié)構(gòu)衍生物的合成方法和醫(yī)藥用途。以高純度的知母皂苷元為前體藥物，對(duì)其進(jìn)行構(gòu)型翻轉(zhuǎn)、氧化、氨化、不同程度和位置的開(kāi)環(huán)等結(jié)構(gòu)修飾法增加其成藥性，藥理證明具有抗老年癡呆活性。通過(guò)藥理活性開(kāi)發(fā)知母皂苷元及其衍生物在制備抗老年癡呆藥物中的新用途。
文檔編號(hào)C07J71/00GK102924559SQ20121046111
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者宋少江, 彭纓, 李玲芝, 趙勛臣 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)