異紫堇堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種異紫堇堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用。通過兩步有機合成轉(zhuǎn)化，對天然產(chǎn)物異紫堇堿進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，制備得到式Ⅰ的異紫堇堿衍生物，其中式Ⅰ中R為NH2，N(CH3)2，OH，中的一種。通過NMR和HRESIMS進行化合物結(jié)構(gòu)確證，通過細胞藥理活性實驗證明式Ⅰ化合物均具有較好的細胞毒活性，作為腫瘤的化學(xué)預(yù)防和治療藥物的應(yīng)用。式Ⅰ
【專利說明】異紫堇堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及天然有機化合物的半合成轉(zhuǎn)化，屬于有機合成化學(xué)領(lǐng)域，具體的講，本發(fā)明涉及一種以異紫堇堿(英文名isocorydine)為原料，通過化學(xué)轉(zhuǎn)化，合成制備一系列異紫堇堿的衍生物，該類化合物通過實驗研究表明具有較好的細胞毒活性，可以作為抗癌藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]阿樸菲類生物堿是異喹啉生物堿中的一類，該類生物堿廣泛存在于20個科100多屬的植物中，包括木蘭科、防己科、大戟科、樟科、馬錢科、番荔枝科、馬兜鈴科、小檗科、罌粟科、毛茛科、蕓香科等。阿樸菲類生物堿具有多方面的藥物活性，包括抗氧化、抗血小板凝聚、抗癌、抗驚厥、抗痙攣、抗瘧疾、抗原蟲、抗脊髓灰白質(zhì)病毒、細胞毒性、抗帕金森病等。這類天然產(chǎn)物和它們的合成衍生物是發(fā)展能治療多種疾病的藥物的先導(dǎo)。
[0003]異紫堇堿是一種典型的阿樸菲類生物堿，它存在于防己科植物白線薯(St^phmiabrachyandra Diets)的塊根,粟科植物紫堇tuberosa DC)的塊莖中，同時也存在于多種不同科屬的其他植物中。
[0004]^'^VlSDicranostigma應(yīng)),又名紅茂草、秀子花、勒馬回(陜西)，二年生或多年生草本，產(chǎn)云南西北部、四川西部、西藏南部、青海東部、甘肅南部至東南部、陜西秦嶺北坡、山西南部、河北西南部和河南西北部。生于海拔400 - 2900米的草坡和路旁，田埂、墻頭、屋頂也常見。根及全草藥用，全草有清熱解毒、消腫止痛、殺蟲等功效；治風(fēng)火牙痛、咽喉炎、扁桃體炎、淋巴結(jié)核、禿瘡、瘡癤疥癬、癰疽。
[0005]天然產(chǎn)物化學(xué)成分研究表明禿瘡花中主要含有阿撲菲類異喹啉生物堿(暢行若，禿瘡花化學(xué)成分及組織形態(tài)研究.藥物分析雜志，1982，2，273-277.)，該類生物堿大都具有鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜及腎上腺能受體樣作用，部分化合物具有抗癌活性。
[0006]發(fā)明人在對罌粟科禿瘡花屬植物禿瘡花化學(xué)成分及抗癌活性成分的篩選研究中，發(fā)現(xiàn)該植物中含有大量的異紫堇堿，它的含量雖然豐富但是其抗癌活性較差(柳軍璽，禿瘡花生物堿類化學(xué)成分研究，中草藥，2011，42，1056-1058.)。2000年，Wright CW等的研究中發(fā)現(xiàn)異紫堇堿對KB細胞沒有細胞毒性(Wright Cff, In vitro antiplasmodial,antiamoebic， and cytotoxic activities of some monomeric isoquinoline alkaloids,J Nat Prod, 2000，63，1638-1640.)。在You等的研究中發(fā)現(xiàn)異紫堇堿對一系列人類腫瘤細胞株都沒有細胞毒活性(You M, (-) -Roemerine, an aporphine alkaloid fromAnnonasenegalensis that reverses the multidrug-resistance phenotype withcultured-cells, J Nat Prod-1loydia, 1995，58，598-604)。
[0007]發(fā)明人的前期抗癌活性化合物篩選研究中，通過半合成對異紫堇堿進行結(jié)構(gòu)改造，得到的異紫堇二酮(isocorydione),其抗癌活性得到了明顯改善(專利申請?zhí)?201110085388.6,201110085389.0)。由此可見，該類化合物通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的衍生和改造，其生物活性可以得到顯著地提高，同時該類化合物的脂水分配系數(shù)可以得到顯著改觀，基于此本申請專利對阿樸菲類生物堿進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的衍生化改造，得到一系列具有較好抗癌活性和適宜脂水分配系數(shù)的化合物。
[0008]跟其他藥物分子一樣，阿樸菲類生物堿的藥理活性與其母核結(jié)構(gòu)和取代基之間存在著密切的關(guān)系。Tran等研究發(fā)現(xiàn)1，2-亞甲二氧基取代基對于阿樸菲類生物堿的細胞毒性有非常重要的影響。大多數(shù)情況下具有該官能團的化合物的細胞毒性遠遠強于沒有該官能團的化合物。另外，N上氧化的阿樸菲類衍生物相比于具有相同母核的其他化合物來說，細胞毒性要低(Tran TD, Chemical investigation of drug-like compoundsfrom the Australian tree, Neolitsea dealbata.Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20,5859-5863.)。一般阿樸菲類生物堿B環(huán)上的N季銨化以后對細胞毒性是不利的，叔銨化的N對其抗癌活性有利(Silva EC, The anti tumoral, trypanocidal and antileishmanialactivities of extract and alkaloids isolated from Duguetia furfuracea.Phytomed, 2009, 16, 1059-1063.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種異紫堇堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0010]已有的對阿樸菲類生物堿構(gòu)效關(guān)系的研究主要是針對A、B和C環(huán)的，本發(fā)明主要是D環(huán)C8位的衍生化改造對其抗癌活性的影響。本發(fā)明通過兩步有機合成轉(zhuǎn)化，對天然產(chǎn)物異紫堇堿進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，得到異紫堇堿衍生物。
[0011]一種異紫堇堿的化學(xué)衍生物，如式I所示:
【權(quán)利要求】
1.一種異紫堇堿的化學(xué)衍生物，如式I所示:

2.一種如權(quán)利要求1所述的異紫堇堿的化學(xué)衍生物的制備方法，其特征在于通過以下步驟合成: 步驟A:將硝酸和硫酸的混合酸，N-氯代琥珀酰亞胺，N-溴代琥珀酰亞胺中的一種加入到異紫堇堿的有機溶劑溶液中，在_40°C _20°C下，攪拌反應(yīng)1-5 h，發(fā)生異紫堇堿的取代反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液加入冰水中，用堿水調(diào)節(jié)溶液偏堿性，氯仿萃取，回收溶劑，產(chǎn)物純化得到步驟A反應(yīng)產(chǎn)物； 步驟B:將鈀碳催化劑催化下的氫氣，二甲氨基、哌嗪和氫氧化鈉中的一種加入A步驟反應(yīng)產(chǎn)物的溶液中，_20°C -20°C,0-2 Mpa壓力下，攪拌反應(yīng)1-5 h，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)完全后，回收溶劑，反應(yīng)物進行純化，得到目標化合物式I。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于混合酸為硝酸與硫酸按體積比為1:1-1:2的體積比混合組成。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于純化方法為柱色譜純化方法、液液萃取純化方法或重結(jié)晶方法。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯、甲苯和丙酮中的一種。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟B中的溶液為氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮和水中的一種。
7.如權(quán)利要求1所述的異紫堇堿的化學(xué)衍生物，其特征在于異紫堇堿的化學(xué)衍生物作為腫瘤的化學(xué)預(yù)防和治療藥物。
【文檔編號】C07D221/18GK103664782SQ201210340250
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月14日
【發(fā)明者】柳軍璽, 邸多隆, 劉言娟 申請人:中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所