專利名稱：對M₁受體具有活性的苯并咪唑類化合物及其在藥物中的應用的制作方法
對^受體具有活性的苯并咪唑類化合物及其在藥物中的應用本申請是申請?zhí)枮?00780018823. 5的中國專利申請(國際申請日2007年3月20日，國際申請?zhí)朠CT/EP2007/052638，發(fā)明名稱對札受體具有活性的苯并咪唑類化合物及其在藥物中的應用)的分案申請。本發(fā)明涉及新穎的化合物、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中特別是作為抗精神病藥物的應用。毒蕈堿乙酰膽堿受體是調節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質乙酰膽堿作用的G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員。已經(jīng)克隆出5種毒蕈堿受體亞型即M1-Mp毒蕈堿M1受體主要表達于大腦皮層和海馬中，但是另外還表達在外周例如外分泌腺中。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體特別是M1在調節(jié)高級認知過程中具有重要作用。與認知缺損有關的疾病例如阿爾茨海默氏病伴隨著基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元喪失。此外，在動物模型中，阻斷或損傷中樞膽堿能途徑將導致深度認知缺陷。膽堿能替代治療主要是基于使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來阻止內(nèi)源性乙酰膽堿分解。這類化合物在臨床中顯示出阻止癥狀性認知減退的效果，但是同時也導致由刺激外周毒蕈堿受體而引起的副作用，包括胃腸道蠕動紊亂和惡心。精神分裂癥的多巴胺假說認為過度的多巴胺能刺激是引起該疾病的陽性癥狀的原因，因此，可以使用多巴胺受體拮抗劑減輕精神病癥狀。然而，傳統(tǒng)的多巴胺受體拮抗劑可能引起患者出現(xiàn)錐體外系副作用(EPS)，包括震顫和遲發(fā)性運動障礙。M1受體激動劑已被發(fā)現(xiàn)可用于對癥治療認知減退。最近，多組研究表明毒蕈堿受體激動劑在各種臨床前案例中顯示出非典型抗精神病樣曲線。毒蕈堿激動劑咕諾美林可以逆轉多種受多巴胺驅動行為 ，包括大鼠的苯丙胺誘導行進、小鼠的阿撲嗎啡誘導攀緣、單側6-0H-DA損傷大鼠的多巴胺激動劑驅動的反轉以及猴類的苯丙胺誘導的運動不安(不具備EPS易感性)。另外還表明抑制AlO而不是A9，可以引起多巴胺細胞放電(firing)并避免出現(xiàn)癥狀，同時誘導c-fos在大鼠前額皮質和伏核而不是在紋狀體中的表達。這些資料均是非典型抗精神病樣曲線的象征。咕諾美林還表現(xiàn)出可以減輕各種精神病癥狀，例如阿爾茨海默氏病患者的多疑、幻覺和妄想。然而，該化合物的相對非選擇性特性使得其具有受限于劑量的外周膽堿能副作用。某些M1受體激動劑例如PCT/GB2006/003585中的M1受體激動劑是已知的。我們現(xiàn)在業(yè)已發(fā)現(xiàn)一類新的M1受體激動劑化合物。因此，在第一方面，本發(fā)明提供了式⑴化合物或其鹽或溶劑化物
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽或溶劑化物
2.如權利要求1所述的化合物，其中R6選自氫、氰基、鹵素、Cm烷基、被一個、兩個或二個氣原子取代的Cu燒基、C3_6環(huán)燒基、CV6燒基橫酸基、Cu燒氧基和被一個、兩個或二個氟原子取代的Ch6烷氧基。
3.如權利要求2所述的化合物，其中R6選自氫、氰基、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、三氟甲基和環(huán)丙基。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R選自CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基Cu烷基和C2_4炔基，任何烷基或環(huán)烷基任選被一個、兩個或三個氟原子取代。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、環(huán)丙基甲基、丙炔基和環(huán)丁基。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的化合物,其中Q選自氫和CV3燒基。
7.制備如權利要求1所述的化合物的方法，所述方法選自 (i)方法(Al)，其包括將式(II)化合物與式(III)化合物在適合還原烷基化的條件下偶聯(lián)
8.式(II)化合物或其鹽或溶劑化物、或式(IV)化合物或其鹽或溶劑化物、或式(VI)化合物或其鹽或溶劑化物、或式(X)化合物或其鹽或溶劑化物
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物、鹽和溶劑化物，其中Q、R和R6如權利要求中所定義。本發(fā)明還公開了該化合物用于治療，例如治療精神障礙和認知缺損中的用途。
文檔編號C07D401/04GK103058990SQ20121029167
公開日2013年4月24日 申請日期2007年3月20日 優(yōu)先權日2006年3月22日
發(fā)明者戴維.G.庫珀, 伊恩.T.福布斯, 文森佐.加齊亞, 金堅, 揚.勞查特, 格雷厄姆.沃克, 保羅.A.懷曼 申請人:葛蘭素集團有限公司