專利名稱：作為β淀粉樣肽產(chǎn)生的抑制劑的新型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的制作方法
作為P淀粉樣肽產(chǎn)生的抑制劑的新型a-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物本申請是以下申請的分案申請申請日2008年10月14日；申請?zhí)?00880124010. 9 ;發(fā)明名稱同上。相關(guān)申請的參考本申請要求保護(hù)2007年10月31日申請的美國臨時申請序號60/984，118的權(quán)益。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有藥物和生物影響特性的(2R)-2_[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、其藥物組合物、其工藝和使用方法。所述新型化合物具有獨特的AP肽生產(chǎn)抑制作用，因此可用于預(yù)防 肽和/或淀粉樣蛋白沉積物在腦中的累積，并可用于治療或延遲阿爾茨海默病(AD)、唐氏綜合癥、輕度認(rèn)知障礙和其它與P-淀粉樣肽相關(guān)的病癥的發(fā)生。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退化性疾病，其以記憶喪失開始，發(fā)展至包括嚴(yán)重認(rèn)知障礙、行為改變和運動機(jī)能降低(Grundman, M.等人，Arch Neurol. (2004)61 59-66 ;Walsh，D.M.等人，Neuron (2004) 44 :181-193)。阿爾茨海默病是最常見的癡呆形式，并成為繼心血管病和癌癥之后的第三大死因。AD耗費巨大，給患者本人和家庭帶來巨大損失，使患者喪失勞動力并需要他人護(hù)理。目前還沒有能有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)臨床癥狀和基礎(chǔ)性病理生理學(xué)的治療。對癡呆患者的明確AD診斷需要尸檢時對神經(jīng)炎斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量和位置進(jìn)行組織病理學(xué)評價(Consensus recommendationsfor the postmortem diagnosisof Alzheimer’s disease (對阿爾茨海默病的死后診斷的一致推薦)。NeurobiolAging (1997) 18 :S1_2)。在患有21三體癥(唐氏綜合癥)的患者中觀察到相似的改變。斑塊主要由P -淀粉樣(A P )肽組成，所述P -淀粉樣(A P )肽由P -位點APP-切割酶(BACE)(以產(chǎn)生N-末端)和Y -分泌酶(以產(chǎn)生C-末端)分步蛋白水解淀粉樣前體蛋白(APP)形成(Selkoe, D. J.，Physiol Rev. (2001)81 :741-766) 0 Y -分泌酶是一種跨膜蛋白復(fù)合物，其包含Nicastrin、Aph-l、PEN-2以及衰老蛋白-I(PS-I)或衰老蛋白-2 (PS-2)中的一種(Wolfe,M. S.等人，Science (2004) 305 :1119-1123)。PS-1 和 PS-2 被認(rèn)為包含 Y _ 分泌酶的催化位點。A^ 40是合成的最豐富的AP形式(80-90% )，而AP 42與AD發(fā)病機(jī)理最緊密關(guān)聯(lián)。具體地說，導(dǎo)致罕見的AD家族形式的APP、PS-1和PS-2基因突變暗示AP 42聚集體為主要的毒性物質(zhì)(Selkoe,D. J. ,Physiol Rev.，(2001)81 =741-766) 目前，有證據(jù)顯示，寡聚型、原纖維型和胞內(nèi)AP 42在疾病過程中起顯著作用(Cleary, J.P.等人,Nat Neurosci.(2005) 8 79-84)。針對形成A P 42的酶(如分泌酶)的抑制劑，代表了治療AD的潛在疾病調(diào)修治療劑。除APP之外，Y -分泌酶還切割多種I型跨膜蛋白(Pollack, S. J.等人,Curr OpinInvestig Drugs (2005) 6 :35-47)。盡管大部分這些切割事件的生理意義是未知的,但遺傳證據(jù)表明，Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)需要Notch的Y-分泌酶切割(Artavanis-Tsakonas, S.等人，Science (1999) 284 (5415) :770-6 ;Kadesch，T. ；Exp Cell Res. (2000)260(1) :1_8)。在以Y-分泌酶抑制劑給藥的嚙齒動物中，已鑒別出胃腸(GI)道、胸腺和脾臟中的藥物相關(guān)毒性(Searfoss, G. H. Jordan 等人，J Biol Chem. (2003)278 :46107-46116 ；ffong, G. T.等人，JBiol Chem. (2004)279 :12876-12882 ；Milano, J.等人，Toxicol Sci. (2004)82 341-358)。這些毒性可能與Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制相關(guān)聯(lián)(Jensen, J.等人，Nat Genet.(2000)24 :36-44)。機(jī)理性毒性的鑒定提出了是否可以用Y-分泌酶抑制劑實現(xiàn)可接受的治療指數(shù)的問題。在Notch加工、藥代動力學(xué)、藥物處置和/或組織特異性藥效學(xué)當(dāng)中選擇性抑制
形成可能影響治療范圍(therapeutic margin)。證據(jù)表明，通過抑制Y-分泌酶降低腦A3水平可以防止AD的發(fā)生和發(fā)展(Selkoe，D. Physiol. Rev. (2001)81 :741-766 ；ffolfe, M.，J. Med. Chem. (2001)44 2039-2060)。有新的證據(jù)表WAP在其它疾病中也起作用，所述疾病包括輕度認(rèn)知障礙(MCI)、唐氏綜合癥、淀粉樣腦血管病(CAA)、Lewy小體癡呆(DLB)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)和年齡相關(guān)性黃斑退化。有利的是，抑制Y-分泌酶并減少A 3產(chǎn)生的化合物可用于治療這些或其它AP依賴性疾病。AP的過量生產(chǎn)和/或減慢清除引起CAA(Thai,D.等人,J. Neuropath. Exp. Neuro.(2002)61 :282-293)。在這些患者中，血管淀粉體沉積引起血管壁退化和可能與10-15%的老年患者出血性中風(fēng)有關(guān)的動脈瘤。與AD—樣，編碼AP的基因突變導(dǎo)致早期發(fā)病形式的CAA，稱為帶有Dutch型淀粉樣變性的腦出血，表達(dá)該突變蛋白的小鼠發(fā)展出類似于患者的CAA。特異性靶向Y-分泌酶的化合物可以降低或預(yù)防CAA。DLB表現(xiàn)為視幻覺、錯覺和帕金森病。令人感興趣的是，引起AP沉積的家族AD突變也可以引起Lewy小體和DLB癥狀(Yokota,0.等人,Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 637-648)。此外，散發(fā)性DLB患者具有與AD類似的AP沉積物(Deramecourt, V.等人，JNeuropathol Exp Neurol (2006)65 :278-288) 基于該數(shù)據(jù)，A3 可能驅(qū)動 DLB 中的 Lewy小體病理學(xué)，因此Y -分泌酶抑制劑可能減輕或預(yù)防DLB。約25 %的ALS患者具有顯著的癡呆或失語癥(Hamilton，R. L.等人，ActaNeuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。這些患者大部分(約 60% )稱為 ALS-D,包含主要由TDP-43蛋白組成的遍在蛋白陽性包涵體(Neumann, M.等人，Science (2006) 314 130-133)。約30 %的ALS-D患者具有淀粉體斑，它們與引起他們癡呆的A P —致(Hamilton,R. L.等人,Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。這些患者應(yīng)當(dāng)用淀粉體成像劑鑒別，并有可能用Y -分泌酶抑制劑治療。IBM是一種罕見的年齡相關(guān)性骨骼肌變性疾病。AP沉積物在IBM肌肉中的出現(xiàn)以及通過將APP過表達(dá)引導(dǎo)至轉(zhuǎn)基因小鼠的肌肉再現(xiàn)該疾病的幾方面，都表明八0在IBM中的作用(綜述于Murphy, M. P.等人，Neurology (2006) 66 :S65_68)。特異性革巴向分泌酶的化合物可以減輕或預(yù)防IBM。在年齡相關(guān)性黃斑變性中，A3被鑒定為玻璃疣的幾種組分之一，玻璃疣是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)之下的胞外沉積物(Anderson, D. H.等人，Exp Eye Res (2004) 78 243-256)。近來的研究已表明了小鼠中AP和黃斑變性之間的潛在關(guān)聯(lián)(Yoshida，T.等人，J Clin Invest (2005) 115 =2793-2800) 已在AD患者中發(fā)現(xiàn)了 A P沉積和核上性內(nèi)障(supranuclear cataracts)的增加(Goldstein, L. E.等人，Lancet (2003)361 1258-1265)。特異性靶向Y-分泌酶的化合物可以減輕或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性?；贜otch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤生成中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可以用作治療癌癥的治療劑(Shih, I. -M.等人，Cancer Research (2007) 67 :1879-1882)。Smith等人在2000年8月31日公布的國際申請WO 00/50391中公開了一系列磺酰胺化合物，這些磺酰胺化合物可用于調(diào)節(jié)淀粉體3蛋白的產(chǎn)生，其作為治療多種疾病的手段，尤其是阿爾茨海默病和其它與淀粉體沉積相關(guān)的疾病。于1999年12月14日公布的日本專利號11343279公開了一系列磺酰胺衍生物，其為可用于治療自身免疫病的TNF-a抑制劑。 Parker等人在于2003年7月3日公布的國際申請WO 03/053912中公開了一系列為淀粉體抑制劑的a-(N_磺酰氨基)乙酰胺衍生物，其可用于治療阿爾茨海默病和與
淀粉樣肽相關(guān)的其它病癥。本發(fā)明新型化合物不屬于Parker等人在WO 03/053912中公開或描述的化學(xué)式定義。令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，(2R)-2_[ [ (4-氯苯基)橫酸基][[2-氟-4-(I, 2,4-螺二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺具有獨特的特性，使其可用于治療阿爾茨海默病和其它與￠-淀粉樣肽相關(guān)的病癥。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有下式I的(2R) -2- [ [ (4-氯苯基)磺?；鵠[[2_氟_4_ (I，2，4_噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、其藥物制劑及其在罹患或易患阿爾茨海默病(AD)或其它與￠-淀粉樣肽相關(guān)的疾病的患者中抑制AP產(chǎn)生的用途。
N、。,
I在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的(2尺)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1,2,4-螺二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5，5-三氟戊酰胺和藥學(xué)上可接受的佐劑、載體或稀釋劑。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療、緩解或延遲與￠-淀粉樣肽相關(guān)的病癥(尤其是阿爾茨海默病、淀粉樣腦血管病、輕度認(rèn)知障礙和唐氏綜合癥)發(fā)生的方法，其包括與常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑一起給予治療有效量的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4-曙、二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺或其溶劑化物或水合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備(2R) -2-[ [ (4-氯苯基)磺?；鵠[[2_氟_4_ (I，2，4-_二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5_三氟戊酰胺的方法，其包括在堿(優(yōu)選無機(jī)堿，如碳酸銫)存在下使(R)-2-(4-氯苯基磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺與在惰性有機(jī)溶劑中的3- (4-(溴甲基)-3-氟苯基)- I，2，4- _二唑反應(yīng)的步驟。再一方面，本發(fā)明提供制備(2幻-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(l，2，4-Ui二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺的方法，其包括以下步驟(a)使(R) -2- (4_氯-N- (4_氰基_2_氟芐基)苯基磺酰氨基)_5，5，5_三氟戊酰胺與羥胺反應(yīng)，和(b)在酸性催化劑存在下，用在惰性有機(jī)溶劑中的原甲酸三乙酯處理所獲的(R)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(N '-輕基甲脒基(carbamimi doyl))節(jié)基)苯基磺酰氨基)-5，5，5_三氟戊酰胺。由于本發(fā)明的化合物具有不對稱的碳原子，所以本發(fā)明包括外消旋物以及式I化 合物的各個對映異構(gòu)體形式，還包括如本文所述的手性和外消旋中間體。使用單個標(biāo)記如(R)或(S)指包括主要的一種立體異構(gòu)體?？梢园凑找阎椒?，例如分級結(jié)晶、吸附層析或其它合適的分離方法，將異構(gòu)體的混合物分離為單個異構(gòu)體?？梢栽谝牒线m的鹽形成基團(tuán)之后，例如通過形成非對映異構(gòu)體鹽與光學(xué)活性的成鹽劑的混合物，將所述混合物分離為非對映體鹽，并將分離的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物，以通常的方式將所獲外消旋物分離為對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體形式還可以通過手性高壓液相層析柱通過分級來分離。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語“治療有效量”是指方法中的每一活性組分足以顯示出有意義的患者利益的總量，所述利益即與￠-淀粉樣肽相關(guān)的病癥的康復(fù)。當(dāng)應(yīng)用于單獨給予的單一活性成分時，該術(shù)語是指該單獨的成分。當(dāng)應(yīng)用于組合時，該術(shù)語是指產(chǎn)生療效的活性成分的組合量，無論是組合給藥、連續(xù)給藥還是同時給藥。本文和權(quán)利要求書使用的術(shù)語“治療、處理、療法”是指預(yù)防、延遲、抑制或改善與￠-淀粉樣肽相關(guān)的疾病。在本發(fā)明的再一個實施方案中，式I的化合物可以與其它藥物組合使用，所述其它藥物用于治療/預(yù)防/抑制或改善式I的化合物對其有效的疾病或病癥。這樣的其它藥物可以通過某一途徑并以常用于該途徑的量與本發(fā)明的化合物同時或序貫給予。當(dāng)式I的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選含有這些藥物外加式I化合物的藥物組合物。因此，除式I化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物還包括那些含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。可以單獨地或在同一藥物組合物中與(2幻-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(I, 2,4-螺二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5, 5, 5-二氟戍酸胺組合給予以治療阿爾茨海默病的其它活性成分的實例，包括但不限于為膽堿酯酶抑制劑的藥物類型，例如多奈哌齊(Aricept )、利斯的明(Exelon )、加蘭他敏(Reminyl ,現(xiàn)在為Razadyne )；為NMDA拮抗劑如美金胺(Namenda )和PDE4抑制劑如西洛司特(Ariflo )的其它藥物；NSAID類，例如R-氟比洛芬(Flurizan );降低膽固醇的他汀類藥物，例如普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他??；抗淀粉體和抗-AP免疫治療；抑制AP聚集的化合物，例如鯊肌醇和氯碘羥喹；抑制或修改A 3生產(chǎn)或加工的其它化合物，例如Y -分泌酶抑制劑、3 -分泌酶抑制劑、Y -分泌酶調(diào)節(jié)劑、A ^調(diào)節(jié)劑和GSK-3抑制劑；調(diào)節(jié)A ^周轉(zhuǎn)的化合物，例如PAI-I抑制劑；調(diào)節(jié)tau磷酸化的化合物，例如GSK-3和CDK-5抑制劑；PPARY激動劑，例如羅格列酮；調(diào)節(jié)tau或磷-tau周轉(zhuǎn)或者寡聚化的化合物，例如HSP90抑制劑、HDAC抑制劑和抗-tau免疫療法；和穩(wěn)定或結(jié)合微管的化合物，例如紫杉烷衍生物和埃坡霉素衍生物；和調(diào)節(jié)線粒體功能的化合物，例如Dimebon。在癌癥治療中，本發(fā)明的化合物可以與已知的抗癌劑或治療一起使用。這樣的藥物和治療包括細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、血管生成抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和放療。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療免疫病癥如狼瘡。以上的治療劑在與本發(fā)明的化合物組合使用時，在適用的情況下或者由本領(lǐng)域一般技術(shù)人員確定時，例如可以以醫(yī)師臨床指引(Physician’ s Desk Reference) (PDR)中指示的量使用。然而，要理解的是，實際給予的化合物的量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)的情況確定，包括要治療的病癥、選擇給予的化合物、選定的給予途徑、個體患者的年齡、體重、反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重性。 通用反應(yīng)流程本發(fā)明的化合物可以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的許多不同方法制備。式I的化合物可通過以下反應(yīng)流程1-5中描述的方法制備。所述程序的合理變化，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)顯而易見的合成方法，屬于本發(fā)明的范圍。反應(yīng)流程I
權(quán)利要求
1.一種化合物，所述化合物為
2.一種化合物,所述化合物為
3.一種化合物,所述化合物為
4.一種制備化合物VIa的方法，
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述溴化劑為N-溴代琥珀酰亞胺。
6.權(quán)利要求4的方法,其中所述自由基引發(fā)劑選自AIBN、紫外光和阿克蘇(perkadox)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述自由劑引發(fā)劑為AIBN。
8.權(quán)利要求4的方法，其中所述堿為二異丙基乙胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物、其藥物組合物、其工藝以及治療阿爾茨海默病和其它與β-淀粉樣肽相關(guān)的病癥的方法。
文檔編號C07C255/50GK102718689SQ20121017808
公開日2012年10月10日 申請日期2008年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日
發(fā)明者J·E·小斯塔雷特, K·W·吉爾曼, R·E·奧爾森 申請人:百時美施貴寶公司