專利名稱：碳環(huán)核苷和其中使用的中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本說明書涉及一種合成碳環(huán)核苷(carbonucleoside)和其中使用的中間體的方法。發(fā)明背景 恩替卡韋(下面所示的結(jié)構(gòu)式I)是用于治療人類中的乙型肝炎感染的一種抗病毒化合物。它作為口服片劑和溶液，以商品名"Baraclude〃在市場上銷售。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟 i)在Mitsunobu型反應(yīng)條件下,使式2化合物與式3化合物反應(yīng),得到式4化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中，所述Mitsunobu型反應(yīng)條件包括烷基膦或芳基膦和基于偶氮的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述烷基膦是PMe3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述芳基膦是PPh3。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中的任一項的方法，其中，所述基于偶氮的化合物選自偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、2-(苯基偶氮)吡啶(azpy)、偶氮二甲酸二對氯芐酯(DCAD)或1，I’ _(偶氮二羧基)二哌啶(ADDP)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至4中的任一項的方法，其中，所述基于偶氮的化合物是偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中，所述Mitsunobu型反應(yīng)條件包括正膦葉立德。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，所述正膦葉立德選自(氰基亞甲基)三甲基正膦或三丁基正膦。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中的任一項的方法，其中，所述用于Mitsunobu型反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至8中的任一項的方法，其中，所述用于Mitsunobu型反應(yīng)的溶劑是四氫呋喃。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中的任一項的方法,其中，所述Mitsunobu型反應(yīng)在室溫下進行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項的方法，其中，所述式2和3的化合物上的保護基是對酸不穩(wěn)定的保護基。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項的方法，其中，所述存在于式2化合物中的氧原子上的各個保護基PG1和PG2獨立地選自乙?；⒈郊柞；?、芐基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(ΜΜΤ)、三苯甲基、甲氧基甲基醚(MOM)、對甲氧基芐基醚(PMB)、新戊?；?Piv)或四氫吡喃基(THP)。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至12中的任一項所述的方法，其中，所述用于保護式2化合物中的兩個氧原子的保護基PG1和PG2 —起形成醛或縮酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中，所述縮醛是苯甲醛縮醛。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至15中任一項的方法，其中，所述存在于式3化合物中的氧原子上的保護基PG3選自乙?；?、苯甲?；?、芐基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)、三苯甲基、甲氧基甲基醚(MOM)、對甲氧基芐基醚(PMB)、新戊酰基(Piv)或四氫吡喃基(THP)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中，所述式3化合物中的氧原子上的保護基PG3是芐基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中的任一項所述的方法，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保護基PG4選自叔丁氧羰基(B0C)、甲苯磺酰基(Ts)或基于甲硅烷基的保護基。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至17中的任一項的方法，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保護基PG4是叔丁氧羰基(BOC)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中的任一項所述的方法，其中，所述方法的用于對式4化合物脫保護的步驟(ii)以一鍋法進行。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-19中的任一項所述的方法，其中，所述方法的用于對式4化合物脫保護的步驟(ii)以多步法進行。
22.式4化合物
23.式3的化合物
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23定義的化合物，其中，所述存在于式2化合物中的氧原子上的各個保護基PA、PG2或PG3獨立地選自乙?；⒈郊柞；?、芐基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(ΜΜΤ)、三苯甲基、甲氧基甲基醚(MOM)、對甲氧基芐基醚(PMB)、新戊酰基(Pi V)或四氫吡喃基(THP)。
25.根據(jù)權(quán)利要求22定義的化合物，其中，所述用于保護式2化合物中的兩個氧原子的保護基PG1和PG2 —起形成醛或縮酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求23定義的化合物，其中，所述式3化合物中的氮原子上的保護基PG4選自叔丁氧羰基(BOC)、甲苯磺?；?Ts)或基于甲硅烷基的保護基，且氧原子上的保護基如權(quán)利要求24中所定義。
27.式4’的化合物
28.式3’的化合物
29.式6的化合物
30.式5的化合物
全文摘要
本說明書公開了一種制備式(1)的碳環(huán)核苷和其中使用的中間體的方法。該方法包括在Mit sunobu型反應(yīng)條件下，使式(2)化合物與式(3)化合物反應(yīng)以得到式(4)化合物的步驟，其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保護基。對式(4)化合物脫保護，得到式(1)化合物，如下圖所示。
文檔編號C07D473/18GK102958931SQ201180026821
公開日2013年3月6日 申請日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月31日
發(fā)明者D·阿爾貝里克, J·克雷頓, C·迪克松, B·戈林 申請人:阿方拉研究股份有限公司