專利名稱：取代的苯并吡喃酮類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及取代的苯并吡喃酮類衍生物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是以認(rèn)知力和情感深度分裂為特征的一種疾病，表現(xiàn)為最基本的人類行為受到影響，例如語言、思想、知覺和自我感知等。該疾病的癥狀所包含的范圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產(chǎn)生幻覺、妄想癥和錯(cuò)覺等。精神分裂癥是最嚴(yán)重的心理疾病，全球范圍內(nèi)約有1 %的人患精神分裂癥，而在所有接受治療的患者中只有5%最終能夠得以完全康復(fù)。此外，由于精神分裂癥通常會(huì)引發(fā)合并癥，例如焦慮障礙、抑郁或精神性藥物濫用等，據(jù)Datamonitor的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，超過1/3的精神分裂癥患者要遭受至少一項(xiàng)或多項(xiàng)并發(fā)的精神病或認(rèn)知障礙等疾病的困擾。傳統(tǒng)上習(xí)慣把通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮藥理作用的抗精神病藥物稱為第一代抗精神病藥物，即“典型”抗精神病藥物(如氟哌啶醇)，它們治療精神分裂癥陽性癥狀有突破性，但未能治療陰性癥狀和認(rèn)知障礙。典型抗精神病藥物一般有嚴(yán)重的EPS副作用，并且對(duì)三分之一的精神分裂癥病人無效。20世紀(jì)60年代以后，又陸續(xù)開發(fā)了一系列新一代抗精神病藥，包括齊拉西酮 (Ziprasidone,)、利培酮(Risperidone)等，被稱為第二代抗精神病藥物，即新型抗精神病藥，雖然它們各自的藥理作用不完全一致，但卻具有共同的藥理特征，即對(duì)5-羥色胺 (5-HT)受體(5_HT1A、2A、2C)和去甲腎上腺素(NA)受體(α 1、α 2)的親和力遠(yuǎn)比對(duì)D2受體的要高，導(dǎo)致D2/5-HT2A的比值較低。其臨床效果與第一代抗精神病藥物相比有更多優(yōu)勢(shì)，不但對(duì)陽性癥狀與傳統(tǒng)抗精神病藥同樣有效，而且對(duì)陰性癥狀、認(rèn)知缺陷癥狀有效，作用譜更廣，但是這些藥物有QT間隙延長(zhǎng)，高泌乳素血癥和體重增加等不良反應(yīng)。因此尋找能對(duì)精神分裂癥陽性、陰性癥狀和認(rèn)知障礙有效，而且副作用小的藥物是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類化合物，2002年11月已獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，與D4、5_HT2c、 5-HT7、α UHl受體及5_ΗΤ重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是通過對(duì)D2和5-ΗΤ1Α 受體的部分激動(dòng)作用及對(duì)5-ΗΤ2Α受體的拮抗作用來產(chǎn)生抗精神分裂癥，具有穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)活性的作用。臨床試驗(yàn)研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽性和陰性癥狀都有效，長(zhǎng)期應(yīng)用還能降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認(rèn)知功能障礙。其EPS不良反應(yīng)及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥都小。5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。PFC的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含了幾個(gè)具有特別高密度羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT1AR的目標(biāo)，這兩個(gè)受體調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性神經(jīng)元，從而影響認(rèn)知功能。實(shí)際上，各種臨床前數(shù)據(jù)表明5-HT1AR可能是抗精神病藥發(fā)展藥物的新目標(biāo)。非典型抗精神藥物(如olanzapine， aripiprazole等)對(duì)5-HT1AR的高親和力及其低的EPS副作用均說明5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認(rèn)知行為和工作記憶。PFC 的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含了幾個(gè)具有特別高密度5-羥色胺受體亞型5-HT1A 和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激動(dòng)劑與非典型抗精神病藥物治療相關(guān)，能改善陰性癥狀禾口認(rèn)知障石導(dǎo)(M. J. Millan, Improving the treatment of schizophrenia :focus on serotonin 5-HT1A receptors, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000，295，853-861.)。在應(yīng)用非典型抗精神病藥物氯氮平治療精神分裂癥中，人們發(fā)現(xiàn)5-HT2A在其中起著很重要的作用， 涉及到感知、情緒調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)控制的各個(gè)方面。阻斷5-HT2A受體可使多巴胺的釋放正?；?，而起到抗精神病作用(H. Y. Meltzer, S. Matsubara and Μ. A. Lee, Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-I, D-2 andserotonin 2pKi values，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989，251，238—246.)。另夕卜， 5-HT2C 受體與體重增加密切相關(guān)(G. P. Reynolds，Μ. J. Hill and S. L. Kirk, The 5-HT2C receptor and antipsychotic induced weight gain-mechanisms and genetics, J. Psychopharmaco1. 2006，20,15—18)。D3受體在腦內(nèi)的分布情況主要選擇性分布于邊緣系統(tǒng)，腦內(nèi)有兩條主要DA神經(jīng)通路，一條是黑質(zhì)紋狀體通路調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能，另一條是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)伏隔核前額葉皮層DA通路與學(xué)習(xí)認(rèn)知和情感活動(dòng)密切相關(guān)，其功能異常將導(dǎo)致精神分裂癥，該DA通路也是腦內(nèi)獎(jiǎng)賞效應(yīng)(reward efects)的主要通路，D3R在兩條DA神經(jīng)通路中都有分布，并和其他DA受體亞型間存在著復(fù)雜相互作用，可能作為抗精神病藥物治療的一個(gè)目標(biāo)，選擇性D3受體的拮抗作用能減少精神分裂癥的消極和認(rèn)知癥狀，此外能阻止錐體外系副作用， 包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病(M. J. Millan and Μ. Brocco, Cognitive impairment in schizophrenia -.a review of developmental and genetic models, and pro-cognitive profile of the optimised D (3) > D(2)antagonist, S33138, Therapie.2008,63, 187-229)。動(dòng)物的僵住癥是指一種以肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)不能為特征的狀態(tài)，是研究錐體外系功能狀況常用的動(dòng)物模型。多種藥物，包括安定劑和阿片受體激動(dòng)劑等均可誘發(fā)僵住癥。通常認(rèn)為，僵住癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿/多巴胺功能的平衡失調(diào)有關(guān)。研究資料表明， 在黑質(zhì)紋狀體存在DA-ACh-GAB-ADA神經(jīng)環(huán)路，該神經(jīng)環(huán)路與僵住癥密切相關(guān)。阿片神經(jīng)元從該環(huán)路的旁側(cè)參與控制DA神經(jīng)元或GABA神經(jīng)元。(陸穎，韓容，梁建輝.曲馬朵對(duì)嗎啡所致小鼠僵住癥的影響.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2004，18 (5) :360-364.)因此，尋找一個(gè)多受體結(jié)合副作用小的抗精神分裂癥藥物對(duì)臨床治療具有重要意義。CN 201110086701中公布了一類苯并吡喃-哌嗪衍生物，體外實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)多巴胺D2，D3，5HT1A和5HT2A受體具有較高的親和力，具有抗精神分裂癥活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種新的具有活性的苯并吡喃酮類衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供一種含有上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述化合物在預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用。
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本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案達(dá)到一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的苯并吡喃酮類衍生物，
權(quán)利要求
1.一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的苯并批喃酮類衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的Ri選自氧、苯基、商 代苯基、Ci_5燒基、Ci_5商代燒基或Ci_5輕燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的Ri選自氧、苯基、甲 基、三氟甲基或輕甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的民或禮分別獨(dú)立 地選自氧、商素或Ci_5燒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的民為氧、氯或甲基； 所述R4為氧或氯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的&選自氧或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的&、民、禮為氧時(shí)， Ri選自氧、苯基、甲基、三氟甲基或輕甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于當(dāng)所述的禮為氯時(shí)，Ri為 甲基，&、R3為氧；當(dāng)所述的R4為氧時(shí)，Ri為甲基，&為氧或甲基，R3為氯或甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的苯并批喃酮類衍生物，其特征在于所述的式 (I)結(jié)構(gòu)的苯并批喃酮類衍生物選自(1)7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))一2氧-苯并批喃-2-酮；(2)7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氧-苯并卩比喃-2-酮；(3)7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-苯基-2氧-苯并卩比喃-2-酮； G) 7-(4-0-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-(三氟甲基)-2氧-苯并口比喃-2-酮；(5)7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-輕甲基-2氧-苯并卩比喃-2-酮；(6)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氧-苯并口比 喃-2-酮；(7)7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4，8- 二甲基-2氧-苯并卩比喃-2-酮；(8)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-6-氯一2氧-苯并口比喃-2-酮；(9)7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-3，4- 二甲基-2氫-苯并吡喃_2_酮；(10)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)-2-烯丁氧基))α-4-甲基_2氫-苯并吡喃-2-酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的苯并吡喃酮類衍生物，其特征在于所述的式(I)結(jié)構(gòu)的苯并吡喃酮類衍生物選自(2) 7- (4- (4- (2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-2氫-苯并吡喃_2_酮；(6)7-(444-(2-甲氧基苯基哌嗪)-正丁氧基))-4-甲基-8-氯-2氫-苯并吡喃-2-酮；(8)7-(4-(4-(2-甲氧基苯基哌嗪)_正丁氧基))-4-甲基-6-氯一2氫-苯并吡喃-2-酮。
11.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含權(quán)利要求1所述的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的輔料。
12.權(quán)利要求1所述的化合物在制備預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自精神障礙、 精神分裂癥、焦慮癥、人格障礙、抑郁癥、狂躁癥、偏頭痛、癲癇或痙攣性障礙、兒童期障礙、 帕金森病、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和局部缺血；優(yōu)選精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及取代的苯并吡喃酮類衍生物及其應(yīng)用。取代的苯并吡喃酮類衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類化合物可應(yīng)用于制備治療神經(jīng)精神類疾病藥物方面。
文檔編號(hào)C07D311/16GK102267966SQ201110217998
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月1日
發(fā)明者于民權(quán), 劉志強(qiáng), 劉欣, 劉筆鋒, 張桂森, 徐祥清, 陳寅 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué), 江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司