專利名稱：一種曲美布汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的制備方法，具體地說(shuō)是一種曲美布汀的制備方法。
背景技術(shù)：
曲美布汀用來(lái)治療慢性胃炎及腸易激綜合癥，作為一種胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物，因不良反應(yīng)發(fā)生率僅約4. 3%，且繼續(xù)服用后自然消失，無(wú)被迫停藥病例，在臨床治療方面取得了比較大的成功，這市售主要腸胃藥物之一。
曲美布汀的合成研究在近十幾年一直在不斷的改進(jìn)和提高，目前的主要生產(chǎn)方法
主要為
1、以苯丙酮為原料制備曲美布汀，如專利PCT2001021601，以苯丙酮為原料合成2-甲基-4-乙基-4-苯基-2-氧唑啉，然后和3，4，5-三甲氧基苯甲酸經(jīng)特殊催化劑反應(yīng)得到產(chǎn)品。該路線的缺點(diǎn)是步驟長(zhǎng)，收率低，反應(yīng)條件苛刻，原料三甲基碘化亞砜?jī)r(jià)格昂貴，成本高等缺點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種曲美布汀的制備方法，以2-氨基-2-苯基丁酸為原料，先酯化且同時(shí)氮甲基化， 再還原成2- (二甲氨基)-2_苯基丁醇，2- (二甲氨基)-2_苯基丁醇在有機(jī)溶劑中用質(zhì)子酸做催化劑與3，4，5_三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，其特征在于2-氨基-2-苯基丁酸的酯化與氮甲基化同時(shí)進(jìn)行得到2- (二甲氨基)_苯基丁酸甲酯，再用硼氫化鈉還原得到2- (二甲氨基)-2_苯基丁醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的曲美布汀的制備方法，其特征在于所述的2-氨基-2-苯基丁酸的酯化與氮甲基化過(guò)程是在室溫?cái)嚢柘?，?-氨基-2-苯基丁酸加入到氫氧化鈉水溶液中， 控制PH=IO左右，減壓蒸餾去水至粘稠狀，過(guò)濾，得到2-氨基-2-苯基丁酸鈉鹽；再將2-氨基-2-苯基丁酸鈉鹽加入到有機(jī)溶劑1中，加熱到回流，滴加硫酸二甲酯，滴加完畢后保溫?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至60士2°C，加水，攪拌冷卻至室溫，分去水層，減壓蒸餾回收有機(jī)溶劑1， 再在真空度2 3mmHg精餾得到2- (二甲氨基)_2_苯基丁酸甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的曲美布汀的制備方法，其特征在于所述的還原過(guò)程是在室溫?cái)嚢柘录尤肼芬资克岬接袡C(jī)溶劑2中，再滴加2- (二甲氨基)-2-苯基丁酸甲酯的溶液，升溫至60-65°C，在2小時(shí)左右分批加入硼氫化鈉，加完后升溫到75士2°C，反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至40-50°C，蒸餾去除有機(jī)溶劑2 ；用有機(jī)溶劑1萃取，減壓蒸餾回收溶劑1，再在真空度 2^3mmHg精餾得到2- (二甲氨基)_2_苯基丁醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的曲美布汀的制備方法，其特征在于所用質(zhì)子酸為濃硫酸或?qū)妆交撬帷?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求2或3的曲美布汀的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑1是氯苯、 硝基苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4_ 二氯丁烷中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的曲美布汀的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑2是乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的曲美布汀的制備方法，其特征在于所述路易士酸為三氯化鋁或二氯化鋅等。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物的制備方法，具體地說(shuō)是一種曲美布汀的制備方法。本發(fā)明以2-氨基-2-苯基丁酸為原料，先酯化且同時(shí)氮甲基化，再還原成2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇，2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇在有機(jī)溶劑中用質(zhì)子酸做催化劑與3，4，5-三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，其特征在于2-氨基-2-苯基丁酸的酯化與氮甲基化同時(shí)進(jìn)行得到2-(二甲氨基)-苯基丁酸甲酯，再用硼氫化鈉還原得到2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是將2-氨基-2-苯基丁酸同時(shí)酯化和氮甲基化，然后還原成醇，簡(jiǎn)化了操作，大大降低了生產(chǎn)危險(xiǎn)性，提高了反應(yīng)收率達(dá)到80%以上，且大大降低了原料成本。最后一步制備中，加入了質(zhì)子酸，減少了3，4，5-三甲氧基苯甲酸的投料量，降低了反應(yīng)成本。
文檔編號(hào)C07C213/06GK102276487SQ201110178100
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月29日
發(fā)明者吳頂, 藍(lán)彩虹, 鄭德炳 申請(qǐng)人:岳陽(yáng)亞王精細(xì)化工有限公司