專利名稱：那可丁的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及那可丁的合成方法，具體涉及ー種利用中間體合成那可丁的方法。
背景技術(shù)：
那可丁是罌粟屬阿片的鄰苯ニ甲酸異喹啉生物堿，藥用品為那可丁鹽酸鹽(商品名樂咳平，諾司咳平)。本品用途類似于右美沙芬，也有罌粟堿樣支氣管平滑肌解痙作用，能抑制咳嗽中樞和肺牽張反射引起的咳嗽，其鎮(zhèn)咳作用與可待因相當(dāng)，特點(diǎn)是無鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用， 無欣快感，無成癮性和耐受性，不抑制呼吸和腸蠕動，相反，還有一定的呼吸中樞興奮作用，服用后藥效可持續(xù)4h，臨床上主要用于刺激性干咳患者。那可丁在過去幾十年中一直被用作鎮(zhèn)咳藥，ロ服給藥，Ih后達(dá)血漿最大濃度，半衰期為124min，絕對ロ服利用度為30%，主要代謝物包括cotarnine、hydrocotarnine和meconin,均來自于異喹啉和2-苯并呋喃酮環(huán)之間C-C鍵的斷裂(如下所示)，其代謝物的歸屬、生物利用度和藥動學(xué)都已得到了較深入的研究。
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23那可丁的體內(nèi)代謝
那可丁(noscapine)為苯并呋喃酮基異喹啉類生物堿
化學(xué)名[1_(R，S)-l-(l’ _(4’，5’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基))-2-甲基-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉
英文名[I-(R, S)_l_(l，-(4，，5，-dimethoxyphthalidyl))-2-methyl_8- Methoxy-6,卜methylenedioxy—l, 2, J, 4-tetrahydroisoqumoline CAS 128-62-1
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，那可丁的合成主要有兩種合成策略第一種為通過Bischler-Napieralski環(huán)合反應(yīng),合成異喹啉環(huán)；另一種將可他寧和麥康寧兩部分對接得到產(chǎn)物。文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)物均為dl-那可丁，關(guān)于其拆分也只有早期的一次報(bào)道，這也給隨后的拆分工作帶來了困難。現(xiàn)有技術(shù)中，那可丁的合成路線有很多種，但都存在著許多不足
路線一中，需要用到大量正丁基鋰及ニ異丙基氨基鋰，反應(yīng)條件較為苛刻，不易放大，得到的那可丁混旋體，經(jīng)過對拆分的エ藝考察，發(fā)現(xiàn)始終無法拆分。因此，放棄該路線。
權(quán)利要求
1.那可丁的合成方法，其特征在于，通過如下方法制備 ①香草醛經(jīng)過溴代反應(yīng)得3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛(I)，再經(jīng)水解反應(yīng)得3-甲氧基-4，5-ニ羥基苯甲醛(2)，再經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯甲醛(3)，經(jīng)縮合反應(yīng)得3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基-P -硝基苯こ烯(4)，然后經(jīng)還原、成鹽得3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯こ胺鹽酸鹽(5); ②2，3-ニ甲氧基苯甲酸經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得3-三氯甲基-6，7- ニ甲氧基苯并呋喃酮(6)，再水解得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)，然后經(jīng)鹵代反應(yīng)得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)； ③3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯こ胺鹽酸鹽(5)與6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)對接得到N-P-(3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯基)こ基-6’，7’-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺(9)，再經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到(±)-1_[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-3，4-ニ氫異喹啉(10)，然后經(jīng)還原反應(yīng)得到(±)-E-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11)，再經(jīng)手性拆分得到1_(R，S)-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基_6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(12)，最后經(jīng)過甲基化反應(yīng)得到那可丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的那可丁的合成方法，其特征在于，通過如下方法制備 a.將香草醛溶于質(zhì)子酸中，滴加溴素，經(jīng)溴代反應(yīng)得到3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛⑴； b.3-甲氧基-4-羥基-5-溴苯甲醛(I)在堿性條件下水解得到3-甲氧基-4，5-ニ羥基苯甲醛(2); c.3-甲氧基-4，5-ニ羥基苯甲醛(2)在非質(zhì)子性溶劑中，加入無機(jī)堿，與環(huán)合劑發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯甲醛(3); d.3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯甲醛(3)與硝基甲烷縮合得到3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基-￠-硝基苯こ烯(4); e.3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基-￠-硝基苯こ烯(4)經(jīng)還原、成鹽得到3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯こ胺鹽酸鹽(5)； f.2，3- ニ甲氧基苯甲酸在酸性溶劑條件下與水合氯醛環(huán)合得到3-三氯甲基-6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮(6); g.3-三氯甲基-6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮(6)在堿性條件下水解得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)； h.6, 7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-羧酸(7)經(jīng)鹵代反應(yīng)得到6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8); i.3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯こ胺鹽酸鹽(5)與6，7-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯(8)對接得到N-P-(3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯基)こ基-6’，7’-ニ甲氧基苯并呋喃酮_3_酉先月安(9)； j. N-￠-(3-甲氧基-4，5-亞甲ニ氧基苯基)こ基-6’，7’-ニ甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺(9)在環(huán)合試劑作用下得到(±)-1_[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-3，4- ニ氫異喹啉(10)；k. (±)-1-[9-(3’，4’-二甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲二氧基-3，4-ニ氫異喹啉(10)經(jīng)還原反應(yīng)得到(±)-E-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11)； . 1.(±)4-1-[9-(3’，4’-ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(11)經(jīng)過手性試劑拆分得到1_(R，S)-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3,4-四氫異喹啉(12)； m. l-(R，S)-l-[9-(3’，4’ - ニ甲氧基苯并呋喃酮基)]-8-甲氧基-6，7-亞甲ニ氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(12)經(jīng)過甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物那可丁 ； 其反應(yīng)式如下
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在干，步驟a中所述的質(zhì)子酸為甲酸、こ酸中任意ー種，優(yōu)選こ酸，反應(yīng)溫度為室溫。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟b中的溶劑為こ醇、異丙醇、水中任意一種或其混合溶剤，優(yōu)選水；堿選自碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉，反應(yīng)溫度為回流溫度。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，步驟c中所述的溶劑為N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亞砜中任意ー種，環(huán)合試劑為ニ氯甲烷或ニ溴甲烷，反應(yīng)溫度為回流溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟e中的溶劑為無水こ醚、四氫呋喃中任意ー種，首選四氫呋喃，還原劑為氫化鋰鋁或硼烷四氫呋喃，或者使用鈀碳催化氫化方法還原。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟f中所述的酸性溶劑為濃硫酸、こ酸中任意ー種，首選濃硫酸，反應(yīng)溫度為20°C -80°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟g中的溶劑為こ醇、異丙醇、水中任意ー種，或混合溶剤，首選水；堿選自碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，首選氫氧化鈉，反應(yīng)溫度為回流溫度。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟j中的溶劑為甲苯、こニ醇ニ甲醚中任意ー種，環(huán)合試劑選自三氯氧磷，多聚磷酸，反應(yīng)溫度為回流溫度。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟I中的溶劑為丙酮、異丙醇、水中任意ー種或混合試劑，首選丙酮-異丙醇混合溶劑，拆分試劑為酒石酸，ニ苯甲酰酒石酸，樟腦磺酸，首選ニ苯甲酰酒石酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在干，步驟m中所述的甲基化試劑為甲醛/甲酸，甲醛/硼氫化鈉，碘甲烷，首選甲醛/甲酸，反應(yīng)溫度為回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及那可丁的合成方法，具體涉及一種利用中間體合成那可丁的方法。本方法為(1)香草醛經(jīng)過溴代、水解、環(huán)合、縮合、然后還原、成鹽得3-甲氧基-4,5-亞甲二氧基苯乙胺鹽酸鹽；(2)2,3-二甲氧基苯甲酸經(jīng)過環(huán)合、水解、鹵代得到6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯；(3)3-甲氧基-4,5-亞甲二氧基苯乙胺鹽酸鹽與6,7-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰氯對接得到N-β-(3-甲氧基-4,5-亞甲二氧基苯基)乙基-6',7'-二甲氧基苯并呋喃酮-3-酰胺，再經(jīng)環(huán)合、還原、手性拆分、甲基化得那可丁。本制備方法克服了那可丁現(xiàn)有合成方法中合成路線比較長；收率、純度低；使用的溶劑毒性大，無法拆分等缺點(diǎn)。且具有成本低，適于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D491/056GK102653542SQ201110049910
公開日2012年9月5日 申請日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者孫亮, 宋帥, 峁勇軍, 程卯生, 趙冬梅, 那路新, 錢王科, 陸學(xué)華 申請人:沈陽藥科大學(xué)