一種復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法
【專利摘要】一種應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域中的復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法，由主藥和輔料組成，主藥包括鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏；輔料包括稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其他輔料，所述稀釋劑為氧化鎂；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的0.1-5倍；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的0.1-4.5倍；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的0.5-3.5倍；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的0.7-3.0倍；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的1.2-1.5倍。該發(fā)明通過使用具有防潮效果的氧化鎂作為稀釋劑，配以崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其他輔料顯著降低引濕性提高制劑穩(wěn)定性，使用干法制粒的工藝解決崩解緩慢的問題保證制劑的釋放特性。
【專利說明】一種復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域中的一種復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 哮喘是一種常見的呼吸道疾病，是由于過敏、循環(huán)系統(tǒng)或肺的充血、支氣管水腫、 腎或心臟的疾患以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激動等各種病因引起的慢性疾病，主要癥狀包括呼吸 困難、氣喘、咳嗽等，已被世界醫(yī)學(xué)界公認為四大頑癥之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)估計，全 球哮喘病患者將近3億人。隨著全球范圍內(nèi)的空氣污染和環(huán)境惡化，哮喘的發(fā)病率和死亡 率呈逐年上升趨勢。
[0003] 復(fù)方甲氧那明膠囊以氨茶堿、鹽酸甲氧那明、那可丁和馬來酸氯苯那敏四種不同 的特性的藥物配制而成，鹽酸甲氧那明可抑制支氣管痙攣，緩解哮喘發(fā)作時的咳嗽。那可丁 為外周性止咳藥，可抑制咳嗽。氨茶堿亦可抑制支氣管痙攣，還可抑制支氣管粘膜腫脹，緩 解哮喘發(fā)作時的咳嗽，使痰易咳出。馬來酸氯苯那敏具抗組胺作用。因而其綜合作用對于 各種原因引起的哮喘癥能夠發(fā)揮優(yōu)良的療效。本品中含有效力較高的鎮(zhèn)咳成份，故不只對 于哮喘性咳嗽有抑制作用，而且對于感冒、支氣管炎等引起的咳嗽也有抑制效果，因此目前 臨床上廣泛應(yīng)用于哮喘，及感冒、支氣管炎等引起的咳嗽等。
[0004] 目前，國產(chǎn)的復(fù)方甲氧那明膠囊因鹽酸甲氧那明吸濕性強，氨茶堿在水分、溫度等 條件變化時會降解為茶堿和二乙胺，導(dǎo)致膠囊質(zhì)量不穩(wěn)定，如：囊殼軟化，內(nèi)容物變色，溶出 速度變慢，含量降低，有關(guān)物質(zhì)增高等諸多質(zhì)量問題；作為含有四種藥用成分的膠囊，其主 藥占整個制劑的比例較高，且流動性較差，在生產(chǎn)過程中易出現(xiàn)裝量不穩(wěn)、甚至超限，導(dǎo)致 質(zhì)量問題的發(fā)生；膠囊中高劑量的藥物氨茶堿（25mg)與低劑量的馬來酸氯苯那敏（2mg)比 例懸殊，超過10倍，極易出現(xiàn)混合不均，導(dǎo)致含量均勻度不合格。對生產(chǎn)和使用造成巨大困 擾。
[0005] 中國專利200410065967. 4公布了含有甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那 敏的口服固體制劑的制備方法，該專利保護了藥劑學(xué)領(lǐng)域常用的具有防潮效果的輔料，其 權(quán)利要求1提出以山崳酸甘油酯，硬脂酸，十六醇，十八醇等作為填充劑，采用這幾種輔料 中的一種或幾種，會直接導(dǎo)致那可丁、氨茶堿等釋放的變慢，其中權(quán)利要求8中提到采用乳 糖作為稀釋劑，氨茶堿與乳糖會發(fā)生美拉德反應(yīng)，導(dǎo)致制劑變色存在配伍禁忌，導(dǎo)致至極不 穩(wěn)定，因此該條權(quán)利要求存在明顯缺陷。另外該專利實施例指出在高溫加速試驗中，其自制 制劑及市售國產(chǎn)膠囊0天均未檢出降解產(chǎn)物，不符合實際情況，市售制劑在出廠時，有關(guān)物 質(zhì)即不可能是零，可能由于該專利采用的分析方法并不適合該制劑的檢查，因此其結(jié)果不 具有代表性。僅用崩解做評價無法對制劑的釋放情況作出真實的評價，國內(nèi)目前開展的一 致性評價工作，通過溶出曲線的測定比對，對制劑質(zhì)量的評價則更切實可信。因此，研制一 種復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法一直是目前急待解決的新課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法，該發(fā)明通過使用具 有防潮效果的氧化鎂作為稀釋劑，配以崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其他輔料顯 著降低引濕性提高制劑穩(wěn)定性，使用干法制粒的工藝解決崩解緩慢的問題保證制劑的釋放 特性。
[0007] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種復(fù)方甲氧那明膠囊，由主藥和輔料組成，主藥包 括12. 5mg鹽酸甲氧那明、7mg那可丁、25mg氨茶堿、2mg馬來酸氯苯那敏；輔料包括稀釋劑， 崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其他輔料，所述稀釋劑為氧化鎂；所述的稀釋劑氧化 鎂用量為主藥量的〇. 1-5倍；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的0. 1-4. 5倍；所述的稀 釋劑氧化鎂用量為主藥量的〇. 5-3. 5倍；所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的0. 7-3. 0倍； 所述的稀釋劑氧化鎂用量為主藥量的1. 2-1. 5倍；所述的崩解劑為：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素中的任何一種，或任意組合 同時使用，所述的崩解劑用量為主藥用量的〇. 02-0. 5倍；所述的潤滑劑為：硅酸鋁鎂、微粉 硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任何一種，或任意組合同時使 用，所述的潤滑劑用量為主藥用量的〇. 01-0. 2倍；所述的抗氧劑為：亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸 鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、半胱氨酸中的任何一種，或任意組合同時使用，所述的抗 氧劑用量為主藥用量的〇. 01-0. 1倍；所述的表面活性劑為：十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯 磺酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉中的任何一種，或任意組合同時使用，所述的表面活性劑用量 為主藥用量的〇. 01-0. 2倍；通過粉碎過篩、混合、干法制粒、總混、膠囊填充制備復(fù)方甲氧 那明膠囊；粉碎過篩通過粉碎機及旋振篩獲得60-100目的原輔料；混合通過濕法混合機， 三維運動混合機，柱式混合機或V型混合機進行混合；混合采用下述順序之一進行：（1)先 將那可丁、馬來酸氯苯那敏、抗氧劑、表面活性劑和崩解劑混合均勻后，加入鹽酸甲氧那明 混合均勻，再加入氨茶堿混合均勻、最后加入稀釋劑與潤滑劑或部分潤滑劑混合均勻；（2) 先將鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏混合均勻后，加入抗氧劑、表面活性 齊U、崩解劑、稀釋劑與潤滑劑或部分潤滑劑混合均勻；（3)先將鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶 堿、馬來酸氯苯那敏、抗氧劑、表面活性劑、崩解劑、混合均勻后，加入稀釋劑與潤滑劑或部 分潤滑劑混合均勻；干法制粒通過干法制粒機將混合后的原輔料制備成顆粒，參數(shù)：壓力 3_6Kg，速度500-900mA，粒度50-80目；總混通過三維運動混合機，柱式混合機或V型混合 機將干壓顆粒與剩余輔料進行混合；膠囊填充通過膠囊充填機填裝5號、4號、3號、2號、1 號膠囊。
[0008] 本發(fā)明的要點在于復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法。其藥學(xué)原理是：該發(fā)明以鹽 酸甲氧那明、那可汀、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏為主藥，輔以具有防潮效果的氧化鎂作為稀 釋劑，以及高效的崩解劑，配以氧化鎂為稀釋劑，崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其 他輔料制備而成的復(fù)方甲氧那明膠囊，同時提供一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備工藝，即采 用干法制粒工藝，最終制備出復(fù)方甲氧那明膠囊。通過使用具有防潮效果的氧化鎂作為稀 釋劑，配以崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其他輔料顯著降低引濕性提高制劑穩(wěn)定 性，同時，使用干法制粒的工藝解決崩解緩慢的問題保證制劑的釋放特性。
[0009] -種復(fù)方甲氧那明膠囊及其制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有通過使用具有防潮效 果的氧化鎂作為稀釋劑，配以崩解劑，潤滑劑，抗氧劑，表面活性劑及其他輔料顯著降低引 濕性提高制劑穩(wěn)定性，使用干法制粒的工藝解決崩解緩慢的問題保證制劑的釋放特性等優(yōu) 點，將廣泛的應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域中。
[0010] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細說明。

【具體實施方式】
[0011] 實施例一
[0012] 制備復(fù)方甲氧那明膠囊工藝篩選
[0013] 1、稀釋劑篩選
[0014] 表1稀釋劑篩選
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)方甲氧那明膠囊，由主藥和輔料組成，其特征在于：主藥包括12. 5mg鹽酸甲 氧那明、7mg那可丁、25mg氨茶堿、2mg馬來酸氯苯那敏；輔料包括稀釋劑，崩解劑，潤滑劑， 抗氧劑，表面活性劑及其他輔料，所述稀釋劑為氧化鎂。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的稀釋劑氧化鎂 用量為主藥量的〇. 1-5倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的稀釋劑氧化鎂 用量為主藥量的〇. 1-4. 5倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的稀釋劑氧化鎂 用量為主藥量的0.5-3. 5倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的稀釋劑氧化鎂 用量為主藥量的0.7-3. 0倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的稀釋劑氧化鎂 用量為主藥量的1.2-1. 5倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的崩解劑為：交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素中的任何 一種，或任意組合同時使用，所述的崩解劑用量為主藥用量的〇. 02-0. 5倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的潤滑劑為：娃酸 鋁鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任何一種，或任意組 合同時使用，所述的潤滑劑用量為主藥用量的〇. 01-0. 2倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的抗氧劑為：亞硫 酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、半胱氨酸中的任何一種，或任意組合同 時使用，所述的抗氧劑用量為主藥用量的〇. 01-0. 1倍。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊，其特征在于：所述的表面活性劑 為：十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉中的任何一種，或任意組合同 時使用，所述的表面活性劑用量為主藥用量的〇. 01-0. 2倍。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：通過粉碎 過篩、混合、干法制粒、總混、膠囊填充制備復(fù)方甲氧那明膠囊。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：粉碎過 篩通過粉碎機及旋振篩獲得60-100目的原輔料。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：混合通 過濕法混合機，三維運動混合機，柱式混合機或V型混合機進行混合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1或11所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：混 合采用下述順序之一進行：（1)先將那可丁、馬來酸氯苯那敏、抗氧劑、表面活性劑和崩解 劑混合均勻后，加入鹽酸甲氧那明混合均勻，再加入氨茶堿混合均勻、最后加入稀釋劑與潤 滑劑或部分潤滑劑混合均勻；（2)先將鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏混 合均勻后，加入抗氧劑、表面活性劑、崩解劑、稀釋劑與潤滑劑或部分潤滑劑混合均勻；（3) 先將鹽酸甲氧那明、那可丁、氨茶堿、馬來酸氯苯那敏、抗氧劑、表面活性劑、崩解劑、混合均 勻后，加入稀釋劑與潤滑劑或部分潤滑劑混合均勻。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：干法制 粒通過干法制粒機將混合后的原輔料制備成顆粒，參數(shù)：壓力3-6Kg，速度500 -900mA，粒 度50-80目。
16. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：總混通 過三維運動混合機，柱式混合機或V型混合機將干壓顆粒與剩余輔料進行混合。
17. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的一種復(fù)方甲氧那明膠囊的制備方法，其特征在于：膠囊填 充通過膠囊充填機填裝5號、4號、3號、2號、1號膠囊。
【文檔編號】A61K31/4741GK104306375SQ201410484474
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】王靜, 陳靜, 王麗君, 朱亞東, 孫聚奎, 陳錚 申請人:東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司