專利名稱：2-(2-氨基-4-噻唑)-2(z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種制備頭孢克肟側(cè)鏈酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克肟屬于第三代口服頭孢菌素品種，耐酶、抗菌譜廣，臨床上用于治療各種敏感菌引起的疾病。目前已知的頭孢克肟制備方法主要包括2條路線(1)7-氨基-3-乙烯基頭孢烯酸(7-AVCA)與2-(2-氨基-4-噻唑)-2 (Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸 (見(jiàn)結(jié)構(gòu)式1)活性物縮合，經(jīng)酸性水解后，脫除7-位側(cè)鏈羧基保護(hù)基叔丁基，制備頭孢克肟；(2)7-AVCA與2-(2-氨基-4-噻唑)-2(2)-[[(甲氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式2)活性物縮合，經(jīng)堿性水解脫除甲基，制備頭孢克肟。由于頭孢菌素類藥物在堿性條件下，易于開(kāi)環(huán)聚合，應(yīng)嚴(yán)格控制堿性水解條件，否則會(huì)影響產(chǎn)物的收率和質(zhì)量。用2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸活性物制備頭孢克肟，在酸性脫除保護(hù)基叔丁基過(guò)程中，產(chǎn)物以固體形式析出，避免開(kāi)環(huán)聚合的副反應(yīng)，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)過(guò)程易于控制。因此，2-(2-氨基-4-噻唑)-2 (Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸是制備高質(zhì)量頭孢克肟的重要原料之一。
權(quán)利要求
1.一種2-(2-氨基-4-噻唑)-2 (Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸及其鹽的制備方法，其特征包括以下步驟a.水解反應(yīng)，從原料去甲基氨噻肟酸乙酯(I)出發(fā)，以與水互溶的低碳醇為溶劑， 用氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，去除乙基，得到相應(yīng)的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸鹽(II)，反應(yīng)溫度在0°C至回流溫度溫度范圍內(nèi)；b.醚化反應(yīng)，在甲醇鈉或乙醇鈉的存在下，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸鹽(II)在極性非質(zhì)子溶劑中與α-鹵代乙酸叔丁酯發(fā)生醚化反應(yīng)，反應(yīng)溫度-20 0°C，反應(yīng)完畢后，加水、酸化、冷卻、過(guò)濾得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸(III)粗品；C.精制，將步驟b得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸粗品懸浮于水或含有低碳醇的水溶液中，用堿溶液調(diào)pH = 6. 0 7. 5溶解，脫色，過(guò)濾；濾液用酸調(diào)pH = 2. 5 4，得到高純度的2- (2-氨基-4-噻唑)_2 (Z)-[[(叔丁氧羰基) 甲氧]亞氨]乙酸(III)；d.成鹽反應(yīng)，將步驟c得到的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸(III)懸浮于醇類、酮類、腈類有機(jī)溶劑中的一種，通入氨氣或加入有機(jī)胺類，得到銨鹽，或與乙酸鈉、乙酸鉀發(fā)生交換反應(yīng)，得到相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽，反應(yīng)方程式如下
2.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟a中的水解反應(yīng)所用的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溶劑低碳醇為甲醇、 乙醇或異丙醇和水的混合液，去甲基氨噻肟酸乙酯(I)與溶劑固液比(g/mL)為1 3 10，優(yōu)選1 3 5;反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，優(yōu)選室溫，甲基氨噻肟酸乙酯(化合物I) 與堿的物質(zhì)量比為1 1 3，優(yōu)選1 1 1.2。
3.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟b中，醚化反應(yīng)所用α-鹵代乙酸叔丁酯為α-溴代乙酸叔丁酯、α-碘代乙酸叔丁酯、α -氯代乙酸叔丁酯中的一種，優(yōu)選α -溴代乙酸叔丁酯；所用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀固體或其相應(yīng)的醇溶液中的一種。
4.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Ζ)_[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟b中，醚化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、酮類或腈類中的一種，或它們之間構(gòu)成的混合液；優(yōu)選二甲基亞砜與丙酮或二甲基亞砜與N，N-二甲基甲酰胺組成的混合液，體積比(V V)為30 70 70 30。反應(yīng)溫度為_(kāi)20°C至室溫，優(yōu)選-20°C至0°C。
5.如權(quán)利1要求所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟b醚化反應(yīng)中，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸鹽(II) α -鹵代乙酸叔丁酯醇鈉的物質(zhì)量比為1 1. 1 1. 2 1 1. 2，優(yōu)選 1 1. 2 1.05。
6.如權(quán)利1要求所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Ζ)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟b的醚化反應(yīng)采用一次投料或分批投料加入醇鈉和α-鹵代乙酸叔丁酯，優(yōu)選分批投料方式。
7.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Ζ)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟c的精制過(guò)程中，所用堿為氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液或碳酸鈉溶液中的一種，調(diào)節(jié)PH = 6. 0 7. 5，優(yōu)選pH = 6. 5 7. 0。所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等， 優(yōu)選鹽酸、硫酸中的一種，調(diào)節(jié)pH = 2. 5 4，優(yōu)選pH = 2. 5 3. 5 ；精制過(guò)程所用的溶劑為水，或水與甲醇、乙醇的混合液。
8.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Ζ)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟d中成鹽反應(yīng)所用試劑為醋酸鈉、醋酸鉀，氨氣或三乙胺、三丁胺的任何一種。
9.如權(quán)利要求1所述的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨] 乙酸及其鹽的制備方法，其特征是所述步驟d中成鹽反應(yīng)所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和水的復(fù)合體系，或?yàn)楸?、乙腈中的任何一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于化工和制藥領(lǐng)域，涉及一種頭孢克肟關(guān)鍵中間體2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸及其鹽的制備方法，用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯為原料，經(jīng)水解、醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸并對(duì)其進(jìn)一步成鹽。用本發(fā)明的方法制備2-(2-氨基-4-噻唑)-2-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]乙酸及其鹽，可用于合成頭孢克肟側(cè)鏈酸活性物。該合成路線原料易得，成本低，操作方法簡(jiǎn)單，且產(chǎn)率較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D277/40GK102199132SQ20111004956
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者付德才, 劉麗英, 哈婧, 徐成博, 朱麗娜, 李志偉 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)