專利名稱：喜樹堿衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于治療癌癥和其它過度增生疾病的化合物，并因此涉及化學(xué)領(lǐng) 域、生物領(lǐng)域、藥物化學(xué)領(lǐng)域、藥理學(xué)領(lǐng)域和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
喜樹堿為抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的細(xì)胞毒素，所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I是DNA合成必需的酶， 喜樹堿首次分離自喜樹(Camptotheca acuminata)的葉。喜樹堿在臨床試驗中顯示出抗癌 活性，但可溶性差且產(chǎn)生不良藥物反應(yīng)。拓?fù)涮婵?和美新，GlaxoSmithKline)和伊立替康 (開普拓，Yakult Honsha，和坎普土沙，Pfizer)為喜樹堿的半合成衍生物，前者被美國食品 和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療卵巣癌、宮頸癌和小細(xì)胞肺癌，而后者被批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸癌。 伊立替康通過水解成SN-38來活化。這些化合物的結(jié)構(gòu)以及本文中針對喜樹堿環(huán)所使用的 編號如下所示
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1a、Rlb和Rle獨立地為H、0H、甲基、氟、二甲基氨基-NH2、-N02、
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中I la、Rlb和禮。
4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中X為-N02、-NH2、或-NHCH0。
5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中u為0。
6.權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，所述化合物為式III的化合物
7.權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中&為非取代C1-C6烷基。
8.權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，所述化合物為式IVA的化合物
9.權(quán)利要求1到5中任一項所述的化合物，其中R2為-CH(OR2tl)2或-CH0，其中R20為取代或非取代C1-C6烷基、取代或非取代C3-C8環(huán)烷基、取代或非取代雜環(huán)基、取代或非取代芳基、或者取代或非取代雜芳基，或者所述兩個與它們所連接的氧原子一起形成5元到 6元的雜環(huán)。
10.通過以下方法制備的化合物，所述方法包括使式IX的化合物
11.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自表1中的化合物。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，所述化合物選自
13.-種合成方法，包括使式IX的化合物
14.權(quán)利要求13的所述方法，其中所述接觸在乙酸酐中進(jìn)行。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1至12中任一項所述化合物或 14-硝基-20-乙酰氧基喜樹堿和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
16.一種抑制過度增生細(xì)胞生長的方法，所述方法包括使過度增生細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物、14-硝基-20乙酰氧基喜樹堿或權(quán)利要求15所述的藥物組合物接觸。
17.權(quán)利要求16的所述方法，其中所述過度增生細(xì)胞為癌細(xì)胞。
18.治療選自癌癥和其它過度增生疾病的疾病的方法，所述方法包括向需要如此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物、14-硝基-20-乙酰氧基喜樹堿或權(quán)利要求15所述的藥物組合物，從而治療選自癌癥和其它過度增生疾病的疾病。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所治療的疾病為癌癥。
20.權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物或14-硝基-20-乙酰氧基喜樹堿在制備治療癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
各種14-硝基、14-氨基和14-取代氨基喜樹堿衍生物可用于治療癌癥和其它過度增生疾病。通過使喜樹堿衍生物與發(fā)煙硝酸反應(yīng)并且任選地使用乙酸酐作為溶劑來方便地制備各種14-硝基喜樹堿衍生物。
文檔編號C07D491/14GK102574866SQ201080036229
公開日2012年7月11日 申請日期2010年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月17日
發(fā)明者曹冶宇, 段建新, 矯海龍, 蔡曉宏, 馬克·馬泰烏齊 申請人:施瑞修德制藥公司