專利名稱：Ttx中間體的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及TTX中間體及其類似物的合成。
背景技術(shù)：
河豚毒素(TTX)，即八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9 :7，IOa-二甲撐-IOaH-[I，3] dioxocino [6，5_d]嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，是一種強(qiáng)力神經(jīng)毒素，其選擇性結(jié)合鈉通道蛋白，抑制它們的細(xì)胞膜功能。河豚毒素在1909年首次從河豚卵巢分離，并以河豚“飩(tetraodontidae) ”科命名。盡管是小分子，但它具有極為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，其特征為具有二噁
金剛烷骨架、作為半縮醛胺的一部分的胍殘基、和原酸橋。
權(quán)利要求
1.式(II)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，R2/1
2.式(IIa)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
3.式(III)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
4.式(IIIa)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
5.式(IIIb)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
6.式(IV)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
7.式(V)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
8.式(VI)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
9.式(VII)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
10.式(VIII)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
11.式(IX)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
12.式(Xa)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
13.式(XI)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
14.式(XII)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
15.式(XIII)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，
16.式(XIV)的化合物，其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物， I^Ra
17.權(quán)利要求I至16任ー項(xiàng)的化合物，其中W是芳烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中W是CRcRd-芳基，其中Re和Rd各自獨(dú)立地選自H、0H、OPr、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基和鹵素。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Re不是氫并且Rd是氫。
20.權(quán)利要求18的化合物，其中Re和Rd兩者都是氫。
21.權(quán)利要求I至20任ー項(xiàng)的化合物，其中Ra是氫并且Rb選自優(yōu)選為溴的鹵素、0H、OPr和Se-芳基。
22.權(quán)利要求I至20任ー項(xiàng)的化合物，其中Ra和Rb兩者都是氫。
23.權(quán)利要求I至22任ー項(xiàng)的化合物，其中Y選自0H、烷氧基、銨和-NH(0-(C= 0)-芳基)。
24.權(quán)利要求I至23任ー項(xiàng)的化合物，其中E是溴或碘，優(yōu)選為溴。
25.權(quán)利要求I至24任一項(xiàng)的化合物，其中R9與Rltl—起形成式-O-Si (R11R12)-O-Si (R11R12)-O-的基團(tuán)，其中R11和R12獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R11和R12是異丙基。
27.權(quán)利要求I至26任ー項(xiàng)的化合物，其中R1是烷基-OPr。
28.權(quán)利要求I至27任ー項(xiàng)的化合物，其中R1與R2—起形成=O、亞烷基或-CH2-O-Pr-O-。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Pr是_[(R11)C(R12)ト，其中R11和R12如權(quán)利要求25中所定義，優(yōu)選為甲基。
30.權(quán)利要求I至29任ー項(xiàng)的化合物，其中R1是氫并且R2是OH或OPr。
31.合成權(quán)利要求I中所定義的式(II)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含程序A，程序A包含(ai)將式(I)的化合物在氰根離子源存在下進(jìn)行反應(yīng)，以及(aii)將獲得的中間體在親電體存在下進(jìn)行反應(yīng)；或者程序B，程序B包含(bi)將式(I)的化合物在親電體存在下進(jìn)行反應(yīng)，以及(bii)將獲得的中間體在氰根離子源存在下進(jìn)行反應(yīng)，
32.權(quán)利要求31的方法，其還包含選自下列的一個(gè)或多個(gè)步驟 a)將酮還原成羥基，任選隨后保護(hù)和/或反轉(zhuǎn)所述羥基的構(gòu)型； b)對(duì)酮進(jìn)行烯化以獲得亞烷基，任選隨后進(jìn)行雙羥化； c)對(duì)酮進(jìn)行烯化以獲得亞烷基，任選隨后進(jìn)行雙羥化，并然后保護(hù)至少ー個(gè)形成的羥基; d)對(duì)酮進(jìn)行保護(hù)； e)對(duì)酮進(jìn)行烷基化；以及 f)對(duì)酮進(jìn)行胺化。
33.合成權(quán)利要求3中所定義的式(III)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(II)的化合物在氫化物存在下進(jìn)行反應(yīng)。
34.權(quán)利要求33的方法，其包含將按照TTX編號(hào)方式的10位的醛基氧化成酸基。
35.合成權(quán)利要求6中所定義的式(IV)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(IIIa)的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
36.合成權(quán)利要求6中所定義的、其中Ra是-Se-芳基的式(IV)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(IIIb)的化合物在鹵素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及堿、優(yōu)選為環(huán)胺、優(yōu)選為嗎啉的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
37.合成權(quán)利要求7中所定義的式(V)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(IIIa)的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
38.合成權(quán)利要求7中所定義的、其中Rb是-Se-芳基的式(V)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(IIIb)的化合物在鹵素-Se-芳基或芳基-Se-Se-芳基以及堿、優(yōu)選為環(huán)胺、優(yōu)選為嗎啉的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
39.權(quán)利要求35、36、37或38的方法，其中將獲得的式(V)或式(IV)的化合物在酸性介質(zhì)中、在選自下列的試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)=HOR^HSR6Ae-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN(R6)2,N (R6) 3 和-MlR7， 其中R6選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的雜環(huán)基；并且 R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、-0-烷基、-0-芳基、-0-芳烷基、0- (C = 0)-烷基、0- (C = 0)-芳基和0- (C = 0)-芳烷基。
40.獲得權(quán)利要求8中所定義的式(VI)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(V)的化合物在酸性介質(zhì)中、在選自下列的試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)HOR6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN (R6) 2、N (R6) 3 和-NHR7, 其中R6選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的雜環(huán)基；并且 R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、-0-烷基、-0-芳基、-0-芳烷基、0- (C = 0)-烷基、0- (C = 0)-芳基和0- (C = 0)-芳烷基。
41.獲得權(quán)利要求9中所定義的式(VII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(V)的化合物與堿進(jìn)行反應(yīng)。
42.獲得權(quán)利要求10中所定義的式(VIII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(IV)的化合物在酸性介質(zhì)中、在選自下列的試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)H0R6、HSR6、Se-芳基、芳基-Se-Se-芳基、HN (R6) 2、N (R6) 3 和-NHR7, 其中R6選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的雜環(huán)基；并且 R7選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、-0-烷基、-0-芳基、-0-芳烷基、0- (C = 0)-烷基、0- (C = 0)-芳基和0- (C = 0)-芳烷基。
43.獲得權(quán)利要求13中所定義的式(XI)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(X)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物在氫化物存在下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選與DIBAL進(jìn)行反應(yīng)，
44.獲得權(quán)利要求14中所定義的式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將式(XI)的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
45.權(quán)利要求28至32任一項(xiàng)或權(quán)利要求44的方法，其中堿選自磷腈、DBU、DABCO、環(huán)狀脂族胺和三烷基胺。
46.權(quán)利要求45的方法，其中堿是DBU。
47.獲得權(quán)利要求15中所定義的式(XIII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將按照TTX編號(hào)方式的8位和10位的羥基去保護(hù)，移除權(quán)利要求14中所定義的式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的Pr基團(tuán)。
48.權(quán)利要求47的方法，其中R9和Rltl—起形成式-O-Si (R11R12) -O-Si (R11R12) _0_的基團(tuán)，其中R11和R12獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基，優(yōu)選其中R11和R12是異丙基。
49.獲得權(quán)利要求16中所定義的式(XIV)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的方法，所述方法包含將權(quán)利要求14中所定義的式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物在過(guò)氧化物存在下、優(yōu)選在氫氧化過(guò)氧化物存在下進(jìn)行反應(yīng)，在所述式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物中，X1是-Se-芳基或-SR16，其中R16如權(quán)利要求14中所定義。
50.權(quán)利要求31至49任ー項(xiàng)的方法，所述方法包含對(duì)R9和Rltl同時(shí)去保護(hù)。
51.權(quán)利要求31至50任ー項(xiàng)的方法，所述方法包含將-Se-芳基引入到按照TTX編號(hào)方式的9位中，并任選隨后將其與式OR8的基團(tuán)反應(yīng)，其中R8選自-(C = 0)R6和-NHR6, 其中R6選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和取代或未取代的雜環(huán)基。
52.式(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Xa)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物在TTX及其類似物的合成中作為中間體的應(yīng)用。
53.合成TTX的方法，其包含獲得權(quán)利要求15中所定義的式(XIII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，所述方法包含對(duì)按照TTX編號(hào)方式的8位和10位的羥基進(jìn)行去保護(hù)，移除權(quán)利要求14中所定義的式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物的Pr基團(tuán)。
54.合成TTX的方法，其包含獲得權(quán)利要求16中所定義的式(XIV)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，所述方法包含將權(quán)利要求14中所定義的式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物在過(guò)氧化物存在下、優(yōu)選在氫氧化過(guò)氧化物存在下進(jìn)行反應(yīng)，在所述式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物中，X1是-Se-芳基或-SR16，其中R16如權(quán)利要求14中所定義。
55.權(quán)利要求53或54的方法，其中獲得權(quán)利要求14中所定義的所述式(XII)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，包含將式(XI)的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
56.權(quán)利要求55的方法，其中獲得權(quán)利要求13中所定義的所述式(XI)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物，包含將權(quán)利要求43中所定義的式(X)的化合物、其立體異構(gòu)體、鹽或溶劑化物在氫化物存在下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于TTX合成的中間體的合成及其制備。
文檔編號(hào)C07D491/22GK102803236SQ201080035437
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者佩德羅·諾埃達(dá)馬林, 路易斯·米格爾·洛薩諾戈蒂洛, 努里亞·塔瓦雷斯坎特羅, 勞爾·貝尼托阿雷納斯, 大衛(wèi)·埃雷羅魯伊斯 申請(qǐng)人:西班牙高等科研理事會(huì)