專利名稱：1-脫氧野尻毒素衍生物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于糖化學(xué)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及1-脫氧野尻毒素衍生物及其制 備方法。
背景技術(shù)：
l-脫氧野尻毒(DNJ)是一種哌啶生物堿，其化學(xué)名稱是3， 4， 5-三羥基-2-羥甲基四 氫吡啶，是1-deoxynojirimycin的縮寫(結(jié)構(gòu)式1) 。 20世紀(jì)70年代，首次作為天然 產(chǎn)物從桑樹根核樹干中提取分離得到1-脫氧野尻毒素，命名為"momnoline"。同時(shí)從 鏈霉菌的發(fā)酵液中液提取到了 l-脫氧野尻毒素，另外它還存在于野跎草(comme lianceae)、風(fēng)信子、沙參屬植物等植物當(dāng)中。DNJ能夠高效抑制a-葡萄糖苷酶，從而 降低碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收來降低食后血糖值的升高，因此，DNJ可以用于 治療糖尿病、糖尿病病并發(fā)癥、病毒感染、肥胖癥及相關(guān)的機(jī)能紊亂等。
結(jié)構(gòu)式1 1-脫氧野尻毒素(DNJ) 作為重要的藥物和藥物中間體，1-脫氧野尻毒素一直以來多是植物提取，很難擴(kuò)大 生產(chǎn)，而化學(xué)方法合成工作，由于涉及多手性，多羥基，化學(xué)合成很困難，成本高，為 此，目前急需探索出一種條件溫和、高收率、低成本的方法制備1-脫氧野尻毒素，為實(shí) 現(xiàn)糖尿病、糖尿病病并發(fā)癥、病毒感染、肥胖癥等藥物中間體的開發(fā)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)， 對(duì)1-脫氧野尻毒素的研發(fā)具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述研究背景，本發(fā)明的目的在于提供一種條件溫和、高收率、低成本的 合成l-脫氧野尻毒素衍生物的方法；另一目的在于提供該1-脫氧野尻毒素其衍生物， 并在此基礎(chǔ)上制備出1-脫氧野尻毒素。
為了實(shí)現(xiàn)上述研究目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案 以廉價(jià)葡萄糖為原料合成二羰基葡萄糖，具有結(jié)構(gòu)式2所示結(jié)構(gòu)。
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
結(jié)構(gòu)式2 二羰基葡萄糖
制備結(jié)構(gòu)2所示化合物的方法
將D-葡萄糖溶于有機(jī)溶劑中，加入路易斯酸，室溫?cái)嚢?，反?yīng)完用堿中和，萃
取，重結(jié)晶，得到l,2,5,6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷。
在1，2,5，6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷的制備方法中，所用的有機(jī)溶劑為丙酮；路 易斯酸為氯化鋅;堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀 等中的一種；萃取用溶劑為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或環(huán)己垸等中的一種；重結(jié)晶
用溶劑為丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或環(huán)己烷等中的一種。
將l，2,5，6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷加入有機(jī)溶劑，加入酸，中和，抽慮，蒸干 溶劑，重結(jié)晶得到1,2-位丙叉基保護(hù)的葡萄糖苷。
在1,2-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷的制備方法中，所用的有機(jī)溶劑為丙酮、乙酸 乙酯、環(huán)己垸、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇等中的一種；酸為鹽酸或硫酸中的一 種；中和用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鋇等 中的一種；重結(jié)晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或環(huán)己垸等中的一種或它 們的混合溶劑。
將1，2-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷溶解于有機(jī)溶劑中，加入保護(hù)試劑，回流，然 后降溫到0 5'C下與氧化劑反應(yīng)，產(chǎn)物在溶劑中經(jīng)脫保護(hù)劑得到中間體結(jié)構(gòu)式2所示 化合物。
在結(jié)構(gòu)2所示化合物的制備方法中，所用的有機(jī)溶劑為甲苯；所用保護(hù)試劑是雙 三丁基氧化錫；所用的氧化劑是溴；所用的溶劑是水；所用的脫保護(hù)劑是陽離子交換 樹脂；1,2-位丙叉基保護(hù)的葡萄糖苷/雙三丁基氧化錫投料摩爾比為1: 1~1.3。
以二羰基葡萄糖合成具有通式1所示結(jié)構(gòu)的l-脫氧野尻毒素衍生物，其中R為芐 基、(R，S)-l，2-二苯基-2-羥基-乙基、(S,R)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基。
<formula>complex formula see original document page 5</formula>
制備通式1所示化合物的方法將二羰基葡萄糖溶于有機(jī)溶劑中，氬氣保護(hù)，-^0 -78'C下，加入胺及還原劑和酸，發(fā)生烯胺雙還原，產(chǎn)物經(jīng)鈀碳還原即得通式1所 示化合物。
在通式1所示化合物的制備方法中，所用的有機(jī)溶劑為無水甲醇；胺為芐基胺或 1,2-二苯基乙醇胺；所用還原劑為氰化硼氫化鈉；所用酸為冰乙酸；二羰基葡萄糖/胺/ 酸/還原劑投料摩爾比l: 1 1.3: 1 1.3: 2 3。
制備l-脫氧野尻毒素將N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒素或N-(S，R)-l，2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒素溶于無水乙醇中，加入Pd-C， 50psi，室 溫25'C反應(yīng)10 15h，濾除鈀碳，蒸干溶劑，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇結(jié) 晶得無色透明晶體即為l-脫氧野尻毒素；蒸干有機(jī)相得副產(chǎn)物(R)-l,2-二苯基乙醇和 (S)-l，2-二苯基乙醇；還原劑Pd-C用量為N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒 素或N-(S,R)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒素的0.02 0.05倍。
通式1化合物當(dāng)R為芐基時(shí)制備l-脫氧野尻毒素，方法如上。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于1、合成的新型1-脫氧野尻毒素衍生物可以作為進(jìn)一步修飾強(qiáng)心 藥物的重要中間體，具有開發(fā)成新的強(qiáng)心藥物的潛在的應(yīng)用價(jià)值，為我國研發(fā)自主知 識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類新藥奠定了良好的基礎(chǔ)；2、該發(fā)明在溫和條件下以一種簡單方便的方法 高收率(約100%)地獲得了二羰基葡萄糖，并在溫和條件下經(jīng)二羰基葡萄糖一步、立 體選擇性、高收率(>80%)得到1-脫氧野尻毒素衍生物，為以廉價(jià)天然D-葡萄糖為原 料合成多羥基多手性1-脫氧野尻毒素提供了一種非常有工業(yè)價(jià)值的合成方法，并得到 了手性副產(chǎn)物(R)-l,2-二苯基乙醇和(S)-l,2-二苯基乙醇，它們是一對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，可 做手性配體及手性助劑，在不對(duì)稱催化合成中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更好地說明，舉實(shí)施例如下 實(shí)施例1制備1，2,5,6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷
將15gD-葡萄糖溶于300ml丙酮，加入ZnCl28g，室溫電磁攪拌10h，檢測(cè)反應(yīng)完 后用50%NaOH中和至中性，抽濾，蒸干濾液，用環(huán)己烷結(jié)晶，得到白色雙保護(hù)針狀 晶體13.4g，熔點(diǎn)110.2。C 111.0°C，產(chǎn)率89.3%。(文獻(xiàn):1U.5 112.7。C)
'H-NMR S :5.95(lH,d ， J=3.6HZ ， 1隱H); 4.54(1H，d ， J=3.6Hz ， 2-H); 4.37 4.32(2H， m， 3-H， 4-H); 4.17(1H，dd， J=6.4Hz,8.8Hz， 5-H); 4.08(1H,dd, J-2.4Hz，
7.2Hz， 6-H); 3.98 (1H， dd， J=5.2Hz， 8.4Hz， 6-H) ; 1.50， 1.45， 1.37， 1.32 (each 3H, s, 4CH3)。
Anal.Clcd for C12H20O6:C,55.35;H,7.74 Found:C，55.37;H，7.76。 實(shí)施例2制備1,2-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷
將18gl,2,5,6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷溶于80ml甲醇中，加入80ml 0.8%硫 酸，室溫下電磁攪拌24h，然后用碳酸鋇中和，加熱至微沸，過濾并蒸干濾液，用甲 醇-乙醚重結(jié)晶得白色針狀晶體。產(chǎn)率98.2%，熔點(diǎn)160.0 161.5°C (文獻(xiàn)值 160.(M61.0。C)
'H-NMR S :5.98(lH,d， J=3.6HZ， 1隱H); 4.55(1H，d， J=3.6Hz， 2-H); 4.37 (1H， d， J=3.2Hz, 3-H); 4.14 4.18(1H,m， 4-H); 4.10 (lH,dd， J=2.8Hz， 6.0Hz， 5-H); 3.93 (1H， dd， J=3.2Hz, 11.2Hz， 6-H) ; 3.78 (1H， dd, J=6.0Hz， 11.6Hz， 6-H); 1.50， 1.33 (each3H， s， CH3)。
Anal.Clcd for C9Hi6O6:C，49.09;H，7.32 Found:C，49.05;H，7.34。 實(shí)施例3制備結(jié)構(gòu)式2所示二羰基D-葡萄糖
將5.0g 1，2-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷和30.0g雙丁基氧化錫溶于200ml無水甲 苯，氬氣保護(hù)，回流反應(yīng)4小時(shí)。把反應(yīng)體系降溫至0 5。C，滴加溴至紅棕色不褪去為 止，繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)，加入50ml水，用甲苯萃取雙丁基氧化錫，水相碳酸氫鈉中和至 中性，冷凍干燥，用乙醚溶解，濾除無機(jī)鹽，冷凍結(jié)晶，得白色晶體(產(chǎn)率98.2%， 熔點(diǎn)109.5。C 110.2。C (文獻(xiàn)值:108.0~110.0°C) ; 'H-NMR S :5.89(lH，d， J=3.6HZ， l-H); 4.40(1H，d， J=3.6Hz， 2-H); 3.94 (1H ， d， J=2.8Hz, 4-H); 3.73 (1H,d ， J=12.4Hz， 6-H); 3.57 (1H， d， J=12.4Hz， 6國H) ; 1.34， 1.22 (each 3H， s， CH3); Anal.Clcd for C9Hi406:C,49.54;H，6.47 Found:C,49.50;H,6.50)，溶于50ml水中，加入陽 離子交換樹脂5g，室溫反應(yīng)24h，濾除陽離子交換樹脂，凍干即得無色泡沫狀固體 4.9g，收率約100%。
實(shí)施例4制備通式1所示R-芐基時(shí)的衍生物
將5.0g 二羰基D-葡萄糖溶于50ml無水甲醇，氬氣保護(hù)，4(TC下，加入3.70ml 芐基胺，0.88g NaCNBH3和0.04ml冰醋酸，維持溫度反應(yīng)4h，蒸干溶劑，加入50ml 飽和食鹽水，3X30乙醚萃取芐基胺，3X30氯仿萃取，有機(jī)相用無水Na2S04干燥， 濾除無機(jī)鹽，然后蒸干溶劑，用乙醇重結(jié)晶，得2.91g白色晶體，產(chǎn)率43.2%，熔點(diǎn) 182.rC 182.9。C。
H-NMR(CD3OD, 400 MHz) S :1.86(1 H，t, J=10.9Hz， 1-H); 2.12(1H，br m， 5-H); 2.84 (1H， dd， J=3.61Hz， 11.2Hz， l國H); 3.12(lH，t， J=9.1Hz， 3-H); 3.24 (1H， d， J=13.1Hz， CH2Ph) ; 3.38(2H,brm， 2-H, 4-H); 3.93 (1H， dd， J=3.0Hz， 11.9Hz， 6-H); 7.30(5H，br m， Ar國H): 13C-畫R(DMS0-) S : Ar:158.9， 139.6， 130.4， 129.3， 128.2; C-3: 80.6; C-4: 72.3; C-2: 70.7; C-5: 68.9; C-6: 60.1; C-7: 58.1; C-l: 57.5. HRMS calcd for C13H19N04 +H 254.1392， found 254.1391; C13Hi9N04 +Na 276.1212， found 276.1209.
實(shí)施例5制備通式1所示R-(R,S)-l，2-二苯基-2-羥基-乙基或(S，R)-l,2-二苯基-2-羥基-乙
基時(shí)的衍生物
將l.Og 二羰基D-葡萄糖溶于50ml無水甲醇，氬氣保護(hù)，-20卩下，加入4.3g (R ， S) — (±) —l， 2-二苯基氨基乙醇，5.3gNaCNBH3， 2 ml冰醋酸，維持溫度 反應(yīng)5h，蒸干溶劑，加入50ml飽和食鹽水(PH 6) ，3X30氯仿萃取，柱層析分 離，得兩種物質(zhì)，分別用乙醇結(jié)晶，得557mg無色晶體N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羥基-乙 基-l-脫氧野尻毒素，收率39.2%，熔點(diǎn)192.5°C 193.7°C。 1H-NMR(D20， 400 MHz) S:1.94(1H， t， J=9.2Hz， 1-H); 2.78(1H， t， J=9.0Hz， 2-H); 2.87(1H， t， J=9.2Hz， 4-H); 3.10(1H， br m， 5-H); 3.21 (1H， dd' J=5.2Hz， 10.8Hz， 1-H); 3.50 (2H， m， H-3， 6-H) ; 3.95 (1H， dd， J=2.0Hz， 12.4Hz， 6-H); 4.16 (1H， d， J=10.0Hz， 7-H); 5.30 (1H， d， J=9.6Hz， 8-H); 7.33(10H， br m， Ar-H); HRMS calcd for C20H25NO5 +H 360.1811, found 360.1813或得590mg無色晶體N-(S，R)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧 野尻毒素，收率41.6% ,熔點(diǎn)214,1 °C 214.9 °C 。 1H-NMR(D20 ， 400 MHz) S :2.71(1H, br， 1-H); 2.97(2H， br, 2-H， 4-H): 3.14(1H， br， 1-H); 3.34 (1H， dd， J=3.8Hz， 11.8Hz， 5-H); 3.48 (1H， t， J=6.6Hz， 6-H) ; 3.66 (1H, br， 3-H); 4.51 (1H， d， J=7.2Hz， 7-H); 5.43 (1H， d， J=8.0Hz， 8-H); 7.34(1 OH， br m， Ar-H); HRMS calcd for C20H25NO5 +H 360.1811， found 360.1812. 實(shí)施例6制備l-脫氧野尻毒素
將1.0g N-(R,S)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒素或N-(S,R)-l，2-二苯基-2-羥 基-乙基-l-脫氧野尻毒素溶于無水乙醇中，加入0.3gl0XPd-C， 50psi,室溫(25°C)反 應(yīng)10 15h，濾除鈀碳，蒸干溶劑，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇結(jié)晶得無色透 明晶體441mg即l-脫氧野尻毒素，熔點(diǎn)194.3。C 195.7。C(文獻(xiàn)值196。C)，收率>95 %，蒸干有機(jī)相分別得到副產(chǎn)物(R)-l,2-二苯基乙醇[a]D23=-42.3(C=1.86,CH3CH2OH)和(S)-l,2-二苯基乙醇[a]D20=+16.5(C=1.22,CH3CH2OH)。
'H-畫R(D20， 400 MHz)S:2.34(lH，t， J=11.6HZ， l-H); 2.44(2H，m， 5鄰；2.99 (1H， dd， J=5.1Hz， 12.3Hz， l-H); 3.09 (lH,t， J=9.5Hz, 2-H); 3.17 (lH,t， J=9.1Hz， 4國H); 3.35 (1H, m， 3-H) ; 3.48 (1H, dd， J=6.1Hz， 11.7Hz， 6-H); 3.66 (1H， dd, J=2.8Hz， 11.7Hz， 6-H)。
權(quán)利要求
1、1-脫氧野尻毒素衍生物，其特征在于，具有通式1結(jié)構(gòu)，其中R為芐基、(R，S)-1，2-二苯基-2-羥基-乙基或(S，R)-1，2-二苯基-2-羥基-乙基，
2、 依照權(quán)利要求l中通式l所示化合物的制備方法，其特征在于，通過如下步驟制備a) 將D-葡萄糖溶于有機(jī)溶劑中，加入路易斯酸，室溫?cái)嚢?，反?yīng)完用堿中和，萃取，重結(jié) 晶，得到1,2， 5，6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷；b) 將1,2， 5,6-位丙叉基保護(hù)的D-葡萄糖苷加入有機(jī)溶劑，加入酸中和，抽慮，蒸干 溶劑，重結(jié)晶得到1,2-位丙叉基保護(hù)的葡萄糖苷。c) 將1,2-位丙叉基保護(hù)的葡萄糖苷溶解于有機(jī)溶劑中，加入保護(hù)試劑，回流，然后降 溫到0 5'C下與氧化劑反應(yīng)，產(chǎn)物在溶劑中經(jīng)脫保護(hù)劑得到中間體二羰基葡萄糖；d) 將中間體二羰基葡萄糖溶于有機(jī)溶劑中，氬氣保護(hù)，-20 -78°(:下，加入胺及還原 劑和酸，發(fā)生烯胺雙還原，產(chǎn)物經(jīng)還原即得通式l所示化合物。
3、 依照權(quán)利要求2所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，a)步驟中所用的有機(jī) 溶劑為丙酮；路易斯酸為氯化鋅；堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀 或碳酸氫鉀等中的一種；萃取用溶劑為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或環(huán)己烷中的一種；重 結(jié)晶用溶劑為丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或環(huán)己烷中的一種。
4、 依照權(quán)利要求2所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，b)步驟中所用的有 機(jī)溶劑為丙酮、乙酸乙酯、環(huán)己垸、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一種；酸為鹽酸或 硫酸中的一種；中和用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳 酸鋇中的一種；重結(jié)晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或環(huán)己垸中的一種或它們 的混合溶劑。
5、 依照權(quán)利要求2所述制備通式l所示化合物的方法，其特征在于，c)步驟中合成中間體 二羰基葡萄糖所用的有機(jī)溶劑為甲苯；所用保護(hù)試劑是雙三丁基氧化錫；所用的氧化劑是 溴；所用的溶劑是水；所用的脫保護(hù)劑是陽離子交換樹脂；1,2-位丙叉基保護(hù)的葡萄糖苷/ 雙三丁基氧化錫投料摩爾比為1: 1~1.3。
6、 依照權(quán)利要求2所述制備通式1所示化合物的方法，其特征在于，d)步驟中所用的有 機(jī)溶劑為無水甲醇；胺為芐基胺或1,2-二苯基乙醇胺；所用還原劑為氰化硼氫化鈉；所用 酸為冰乙酸；所用還原劑為鈀碳；二羰基葡萄糖/胺/酸/還原劑投料摩爾比1: 1 1.3: l 1.3: 2 3。
7、 依照權(quán)利要求1所述通式1化合物在制備1-脫氧野尻毒素中的應(yīng)用，其特征在于，通過如下方法合成將通式1化合物溶于無水乙醇中，加入Pd-C， 50psi，室溫25。C反應(yīng)10 15h，濾除 鈀碳，蒸干溶劑，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇結(jié)晶得無色透明晶體即為1-脫氧野 尻毒素；還原劑Pd-C用量為通式1化合物用量的0.02 0.05倍。
8、 依照權(quán)利要求1所述通式1化合物在制備(R)-l,2-二苯基乙醇和(S)-l,2-二苯基乙醇中的 應(yīng)用，其特征在于，通過如下方法合成將N-(R,S)-l，2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒素或N-(S,R)-l,2-二苯基-2-羥基-乙 基-l-脫氧野尻毒素溶于無水乙醇中，加入Pd-C， 50psi，室溫25。C反應(yīng)10 15h，濾除鈀 碳，蒸干溶劑，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇結(jié)晶得無色透明晶體即為1-脫氧野尻 毒素；蒸干有機(jī)相得(R)-l，2-二苯基乙醇和(S)-l,2-二苯基乙醇；還原劑Pd-C用量為N-(R，S)-l,2-二苯基-2-羥基-乙基-l-脫氧野尻毒素或N-(S,R)-l，2-二苯基-2-羥基-乙基小脫氧野 尻毒素的0.02 0.05倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類1-脫氧野尻毒素衍生物，同時(shí)提供了這類化合物的制備方法，即以天然廉價(jià)D-葡萄糖為原料合成二羰基-D-葡萄糖，然后與胺發(fā)生烯胺雙還原反應(yīng)，高收率、立體選擇性得到1-脫氧野尻毒素衍生物，該衍生物作為有機(jī)合成或藥物合成的中間體和手性助劑，可用于有機(jī)物或藥物的手性合成。本發(fā)明還公開了1-脫氧野尻毒素的全合成，具有立體控制、操作簡便、條件溫和、高收率等優(yōu)點(diǎn)，可工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/00GK101195602SQ20071030006
公開日2008年6月11日 申請(qǐng)日期2007年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日
發(fā)明者劉宏民, 張紅雨, 趙玉芬 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)