專(zhuān)利名稱(chēng)：多取代四氫合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3 (5H)酮的方法。
背景技術(shù)：
2-咪唑烷酮作為一類(lèi)具有生物活性的化合物，許多含有2-咪唑烷酮結(jié)構(gòu)的天然有機(jī)物被分離，發(fā)現(xiàn) U； Med. Chem. 2007，50, 3015. ；D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998，& 3637 etc.)。其衍生物還可作為配體與添加劑應(yīng)用在有機(jī)催化反應(yīng)中(^？沢爐. Chem., Int. Ed. 1998，37, 2580.)，在醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3 (5H)酮作為一種重要的2-咪唑烷酮衍生物，由于其潛在的藥用價(jià)值在近年來(lái)倍受關(guān)注(歷·oorg.ifei/. Chem. Lett. , 2010，湖，623; PCT Int. Appl.)，但是，只有少量文獻(xiàn)對(duì)其合成方法進(jìn)行了研究，但這些方法合成步驟長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，使用昂貴的貴金屬催化劑(辦盡Lett. 2009，11沈71 )，不利于反應(yīng)在醫(yī)藥研究及生產(chǎn)中的應(yīng)用，本方法從簡(jiǎn)單易得的原料通過(guò)四步反應(yīng)制備一系列四氫合吡嗪[l，5-a]并咪唑-3 (5H)酮是對(duì)該類(lèi)化合物合成方法的很大突破。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種多取代四氫合吡嗪[l，5_a]并咪唑-3 (5H)酮的合成方法。主要解決現(xiàn)有合成方法存在的合成步驟長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，使用昂貴的貴金屬催化劑的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明的技術(shù)方案為，多取代四氫合吡嗪[l，5_a]并咪唑-3 (5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，由四氫合吡嗪[3，4-a]并噁唑-3 (5H)酮在氫氧化鈉作用下水解生成的氨基醇中間體2，然后化合物2與乙基異氰酸酯反應(yīng)生成化合物3，然后在氯化亞砜作用下關(guān)環(huán)得到化合物4，再脫去芐基保護(hù)得到多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3 (5H)酮類(lèi)化合物 5，反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.多取代四氫合吡嗪[l，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是包括以下步驟步驟1 由四氫合吡嗪[3，4-a]并噁唑-3 (5H)酮在氫氧化鈉作用下水解生成的氨基醇中間體2，步驟2 氨基醇中間體2與乙基異氰酸酯反應(yīng)生成化合物3，步驟3 化合物3在氯化亞砜作用下關(guān)環(huán)得到化合物4，步驟4 化合物4再脫去芐基保護(hù)得到多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3 (5H)酮類(lèi)化合物5，反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟1在室溫下將2-(取代酰胺基)-苯并咪唑1加入體積比為1:1的乙醇與氫氧化鈉水溶液的混合物中，立即升溫到100°C，在此溫度下繼續(xù)攪拌回流2小時(shí)直至水解完全，冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到氨基醇中間體2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟2需在溶劑二氯甲烷中進(jìn)行，室溫下攪拌1小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟3中，化合物3加入二氯甲烷中溶解，在_5°(T0°C攪拌下滴加氯化亞砜，在室溫下繼續(xù)攪拌6小時(shí)；倒入冰水中淬滅，飽和碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取， 無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到化合物4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟4中，化合物4加入乙醇中溶解，然后加入氫氧化鈀/碳，反應(yīng)在氫氣中進(jìn)行，反應(yīng)瓶中氫氣壓力保持在50psi，反應(yīng)體系升溫到50 55°C反應(yīng)16小時(shí)，過(guò)濾， 濃縮，得到粗產(chǎn)物，然后用高效液相色譜儀進(jìn)行分離，得到多取代四氫合吡嗪[l，5-a]并咪唑-3 (5H)酮類(lèi)化合物5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代四氫合吡嗪[l，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟4中，化合物4加入乙腈和水中溶解，然后分批加入硝酸鈰銨，控制反應(yīng)體系溫度在20°C條件下攪拌16小時(shí)，加入飽和碳酸鈉溶液，并繼續(xù)在20°C條件下攪拌10分鐘，用乙醚萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，用高效液相色譜儀進(jìn)行分離，得到多取代四氫合吡嗪[l，5-a]并咪唑-3 (5H)酮類(lèi)化合物5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟1中，四氫合吡嗪[3，4-a]并噁唑-3 (5H)酮與氫氧化鈉的物質(zhì)的量比為1 6. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟2中，氨基醇中間體2與乙基異氰酸酯的物質(zhì)的量比為1 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的多取代四氫合吡嗪[1，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟3中，化合物3與氯化亞砜的物質(zhì)的量比為1 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多取代四氫合吡嗪[l，5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征是步驟4中，氫氧化鈀/碳加入量為300mg，化合物4與氫氧化鈀/碳的質(zhì)量比為17: 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成多取代四氫合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3(5H)酮的方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在的合成步驟長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，使用昂貴的貴金屬催化劑的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明由四氫合吡嗪[3,4-a]并噁唑-3(5H)酮在氫氧化鈉作用下水解生成的氨基醇中間體2，然后化合物2與異氰酸乙酯反應(yīng)生成化合物3，然后在氯化亞砜作用下關(guān)環(huán)得到化合物4，再脫去芐基保護(hù)得到多取代四氫合吡嗪[1,5-a]并咪唑-3(5H)酮類(lèi)化合物5，反應(yīng)式如下R1=甲基或苯基。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102477037SQ201010558418
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月25日
發(fā)明者周超, 姚廣波, 孫思源, 柏祝, 賀海鷹, 鐘燕偉, 陳曙輝, 黃月紅 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司