專利名稱：Iv型結(jié)晶、制備該結(jié)晶的方法以及含有該結(jié)晶的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種實際上產(chǎn)生與圖4完全一致的X射線衍射譜的(+/-)-2-( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽IV型結(jié)晶、該結(jié)晶的 制造方法以及以該結(jié)晶為有效成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
(+/") "2" (二甲胺基)"I" {[2- (3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯 鹽酸鹽也稱沙格雷酯(sarpogrelate)，本品是具有良好5-HT2拮抗作用的化合物，臨床上 用于對慢性動脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛以及冷感等缺血性諸癥狀的改善。本藥物示于日本公開專利昭58-32847號，美國專利第4，599，429號。這些文獻(xiàn)中 主要說明了這-新規(guī)格藥物及其制造方法，但是這些公開專利文獻(xiàn)中對本品的結(jié)晶狀態(tài)沒 有記載。韓國登記專利第10-0729701號中，對粉末X線衍射光譜具有圖2的模式，布拉格 角(2 θ ) 9. 5 士0.1°，11.0 士0.1° 和 19. 15 士0.1° 具有對應(yīng)的衍射峰的(+/_) _2_ ( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽II型結(jié)晶有記載。韓國注冊專利第10-2006-0093677號中記載如下(1)粉末X線衍射光譜中，布拉格角(Bragg，s law) (2 θ )9· 5士0· 1 °， 11.0士0.1°及19. 15士0.1°里對應(yīng)1個以上的衍射峰。(2)差示掃描量熱法(DSC，0C )測定中約157°C附近具有吸熱峰。(3)固體 13C-匪R 譜法，146. 4士0. 5，131. 0士0. 5 禾口 110. 4士0. 5ppm 中對應(yīng)的 1 個 以上的峰，及(4)紅外吸收光譜法 1593士2. 0，1163士2. 0，1040士2. 0 和 792士2. OcnT1 里相應(yīng)的 1個以上的吸收峰所對應(yīng)的1種以上物理化學(xué)特性的(+/-)-2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3-甲 氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽II型結(jié)晶有記載。但是，這些文獻(xiàn)中均對本發(fā)明IV型結(jié)晶沒有記載。發(fā)明概述探討關(guān)于(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁 二酸單酯鹽酸鹽的制劑化，發(fā)現(xiàn)在制作過程中除了已知的I、II、III型結(jié)晶還存在其他結(jié) 晶型。并通過對粉末X線衍射光譜法和差示掃描量熱方法測試結(jié)果得知確實存在其他結(jié)晶 型。公開文獻(xiàn)中，日本專利文獻(xiàn)特開2006-160764號，2006-160765及2006-160766號 (韓國公開專利10-2006-0093677，公開專利10-2006-0118375)中記載的范圍內(nèi)變換多種 條件進(jìn)行試驗結(jié)果知道除上述已知的3中結(jié)晶以外還存在結(jié)晶IV型。上述已知的三種結(jié) 晶經(jīng)常容易會以混合物獲得并且其混合比例不穩(wěn)定。上述三種結(jié)晶型里1種(II型)是已 經(jīng)有制劑在市場上銷售的已知物質(zhì)。其他兩種(I型，III型)也是已知的公開物質(zhì)。但是， 這些已知的結(jié)晶的穩(wěn)定性低，特別是在堿性中的穩(wěn)定性較低，導(dǎo)致在腸道里容易分解。所以
3在制劑化上存在問題。本發(fā)明是實際上與

圖1完全一致的X射線衍射譜的(+/-)_2-( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽粗結(jié)晶使用選自丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基異丁基甲酮及四氫呋喃的1種 溶劑或2種以上混合溶劑，或這些溶劑與水混合進(jìn)行再結(jié)晶而獲得。上述溶劑種含水丙酮或含水乙腈、甲乙酮、甲基異丁基甲酮較為理想，最理想的是 含水比率按照1-10%重量的丙酮或1-7%重量含水比率的乙腈、甲乙酮、甲基異丁基甲酮。由于結(jié)晶型的不同，其物理性質(zhì)發(fā)生變化時，溫度和濕度會影響結(jié)晶的穩(wěn)定性。為 了獲得一定品質(zhì)的制劑往往會造成苛刻的制造條件。如果存在多種晶型，那么，選擇較好的 晶型可再現(xiàn)性地制造那么對工業(yè)制造制劑將會是非常有利。本發(fā)明突出了一種新的方法，該方法強(qiáng)調(diào)通過一種具有良好的可再現(xiàn)性的方法獲 得這種在工業(yè)化制造上具有相對有利物質(zhì)性的結(jié)晶型(實際上純凈形式制造的)，所以才 有可能完成本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明制造的新規(guī)格IV型結(jié)晶原料在保存穩(wěn)定性及水溶液的強(qiáng)酸和堿性與 已有的I、II、III型結(jié)晶相比較具有很好的穩(wěn)定性，所以，制劑的穩(wěn)定及在腸道內(nèi)吸收時表 現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明研制的新規(guī)IV型結(jié)晶具有以下特征。1. (+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單 酯鹽酸鹽具有X 線衍射光譜里布拉格值(Bragg，s law) X (2 θ )為 9· 5士0· 1，10. 1 士0· 1， 10. 6 士 0. 1，11. 0 士 0. 1，13. 7 士 0. 1，19. 1 士 0. 1,20. 1 士 0. 1,22. 1 士 0. 1,29. 0 士 0. 1，固體 13C-NMR 譜(ppm)為 57 士0. 5，111. 6 士0. 5，121. 4士0. 5，127. 7 士 0. 5， 130. 1 士 0. 5，143. 9 士 0. 5，156. 1 士 0. 5，紅外吸收光譜法(Cm-I)為3460士2.0，2923士2.0，1741 士2.0，1162士2.0， 1084 + 2. 0，1064 + 2. 0，792 士 2. 0，差示掃描量熱法(DSC，V )測定值為154士2. 0°C的特性。更詳細(xì)的是下面表1里的衍射峰值(2 θ )，及表1. (+/") "2" (二甲胺基)-1-{[2- (3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸 單酯鹽酸鹽IV型衍射峰值(2 θ )
權(quán)利要求
(+/ ) 2 (二甲胺基) 1 {[2 (3 甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽IV型結(jié)晶，其特征在于，X射線衍射時布拉格值(2θ)為9.5±0.1，10.1±0.1，10.6±0.1，11.0±0.1，13.7±0.1，19.1±0.1，20.1±0.1，22.1±0.1，29.0±0.1，固體13C NMR譜(ppm)為57±0.5，111.6±0.5，121.4±0.5，127.7±0.5，130.1±0.5，143.9±0.5，156.1±0.5，紫外吸收譜(Cm 1)為3460±2.0，2923±2.0，1741±2.0，1162±2.0，1084±2.0，1064±2.0，792±2.0；差示掃描量熱法(DSC，℃)測定值為154±2.0℃，具有良好的原料穩(wěn)定性及在酸與堿性中的穩(wěn)定性。
2.(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯 鹽酸鹽IV型結(jié)晶的制造方法，該方法是制造X射線衍射時布拉格值(2 θ )為9. 5士0. 1， 10. 1 士0. 1，10. 6 士0. 1，11. 0 士0. 1，13. 7 士0. 1，19. 1 士0. 1，20. 1 士0. 1，22. 1 士0. 1， 29.0 士 0.1，固體 13C-WR 譜(ppm)為 57 士 0. 5，111. 6 士 0. 5，121. 4 士 0. 5，127. 7 士 0. 5， 130. 1 士 0. 5，143. 9 士 0. 5，156. 1 士 0. 5，紫夕卜吸收譜(Cm-I)為 3460 士 2. 0，2923 士 2. 0， 1741 士 2. 0，1162 士 2. 0，1084 + 2. 0，1064 + 2. 0，792 士 2. 0，差示掃描量熱法(DSC, "C )測定 值為154士2. 0°C，具有良好的原料穩(wěn)定性及在酸與堿性中的穩(wěn)定性的(+/-)_2-( 二甲胺 基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽IV型結(jié)晶的制造方 法，其特征在于，將(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽 酸鹽結(jié)晶，使用選自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲乙酮、甲基異丁 基甲酮及四氫呋喃的1種溶劑或2種以上混合溶劑或這些溶劑與水混合進(jìn)行再結(jié)晶。
3.藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1的具有良好的原料穩(wěn)定性及在酸與堿性 中的穩(wěn)定性的(+/-)_2-( 二甲胺基)-1-{[2-(3_甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸 單酯鹽酸鹽IV型結(jié)晶的活性成分。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為選自片劑、膠囊、 粉散劑的口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供(+/-)-2-(二甲胺基)-1-{[2-(3-甲氧基苯基)苯氧基]甲基}乙基丁二酸單酯鹽酸鹽的新型IV型結(jié)晶，根據(jù)本發(fā)明獲得的新型IV型結(jié)晶具有很好的再現(xiàn)性并能通過簡單操作獲得高產(chǎn)率的結(jié)晶。該結(jié)晶相與已有的I、II、III型結(jié)晶相比，在保持原料穩(wěn)定性及在水溶液狀態(tài)下對強(qiáng)酸，堿具有良好的穩(wěn)定性，非常適合固體型制劑化。
文檔編號C07C219/06GK101967104SQ20101014756
公開日2011年2月9日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者金文植 申請人:上海密江國際貿(mào)易有限公司