專利名稱：3-(芐基氨基)-吡咯烷衍生物和它們作為nk-3 受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
3-(芐基氨基)-吡咯烷衍生物和它們作為NK-3受體拮抗
劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及式I化合物
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ar是苯基。
3.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是未被取代的-(CH2)p-雜環(huán)基。
4.依據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中所述化合物是1-{(3SR，4RS)-3-(3，4- 二氯_苯基)--4-[(3-氟-4_-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}_-5-嗎啉-4-基-戊_-1-酮1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯--苯基)—4-[甲基 44-—三氟甲基-芐基)_氨基]-吡咯烷-1-基} -5-嗎啉-4-基-戊-1-酮l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4--[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_-甲基_氨基]-吡咯烷-1-基}-5_哌嗪-ι-基-戊-1-.酮1-{(3SR，4RS) -3-(3,4-二氯-苯基)-4--[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_-甲基_氨基]-吡咯烷-1-基}-5_吡咯烷-ι-基-戊-1-酮1-{(3SR，4RS) -3-(3--氯-苯基)-4-[(3_氟-4—二氟甲基-芐基)_-甲基_-氨基]_吡咯烷-1-基}-5_嗎啉_4_-基-戊-ι-酮1-{(3S，4R) -3-(3,4--二氯-苯基)-4-[(3_氟_4-Ξ氟甲基-芐基)-甲基--氨基]_.吡咯烷-1-基}-3_嗎啉-4--基-丙-1-酮1-{(3SR，4RS) -3-(3,4-二氯-苯基)-4--[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_-甲基_氨基]-吡咯烷-1-基}-2-嗎啉-4-基-乙酮1-{(3SR，4RS) -3-(3,4-二氯-苯基)-4--[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)_-甲基_氨基]-吡咯烷-1-基]—2-哌嗪-1-基-乙酮或l-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-I-基} -2-(1,1- 二氧代-λ 6-硫嗎啉-4-基)-乙酮。
5.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是被一個(gè)或兩個(gè)R4取代基所取代的-(CH2) ρ-雜環(huán)基。
6.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-S(O)2-低級(jí)烷基。
7.依據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，其中所述化合物是{(3RS，4SR)-3-[(3-氟_4_三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]_4_苯基-吡咯烷-1-基甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4_[(3，4_ 二氯-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮[(3RS，4SR)-3-(聯(lián)苯-4-基甲基-甲基-氨基)-4-(4-氯-苯基)_吡咯烷-1-基]- -甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮[(3RS,4SR)-3-[(4-氯_3_氟-芐基)-甲基-氨基]-4_(4_氯-苯基)_吡咯烷-1-基]- -甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3- (4-氯-苯基)_4_[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-ι-基甲磺酰基-哌嗪-ι-基)-甲酮[(3RS，4SR)-3-[(3，4-二氯-芐基)-甲基-氨基]_4_(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]- -甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮[(3RS,4SR)-3-[(4-氯-芐基)_甲基-氨基]-4_(3，4_ 二氯-苯基)_吡咯烷-1-基]- -甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮4-({[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1- -甲磺?；?哌嗪羰基)_吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}_甲基)_芐腈{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4_ 二氟-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3-(3,4- 二氯-苯基)-4-[ (2，3- 二氫-苯并呋喃_6_基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-ι-基甲磺酰基-哌嗪-ι-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4-[ (4-氟-3-甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4-[ (1H-吲哚-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮4- ({[ (3RS，4SR) -4- (3，4- 二氯-苯基)-I- (4-甲磺?；?哌嗪羰基)_吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}_甲基)-2-氟-芐腈{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-((S)_4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}-((R)_4-甲磺?；?3-甲基-哌嗪-1-基)_甲酮{(3SR，4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-ι-基甲磺?；?哌嗪-ι-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} - (4-甲磺?；?[1，4] 二氮雜環(huán)庚-1-基)-甲酮{(35札41 )-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基_(4_三氟甲基-芐基)-氨基]-吡咯烷-1-基甲磺?；?哌嗪-1-基)-甲酮或1-{(3SR，4RS) -3-(3,4-,二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三.氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-
8.依據(jù)權(quán)利要求5的式
9.依據(jù)權(quán)利要求8的式甲磺酰基-哌嗪-ι-基)-乙酮, I化合物，其中R4是低級(jí)烷基。 I化合物，其中所述化合物是31-{(3SR，4RS)-3-(3,4-.二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三.氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-(4_甲基-哌嗪-ι-基)-戊-ι-酮1-{(3SR，4RS)-3-(3,4-.二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三.氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4_甲基-哌嗪-ι-基)-乙酮1-{(3SR，4RS)-3-(3,4-.二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三.氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2- (3，5- 二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮1-{(3SR，4RS)-3-(3,4-.二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三.氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2_((S)1-3-甲基-哌嗪-1-基)_乙酮1-{(3SR，4RS)-3-(3,4-.二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三 5.氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-I-基} -2- ((R) -3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮或l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-242，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙酮。
10.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-S(O)2-NR'R”。
11.依據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中所述化合物是4- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-磺酸二甲基酰胺4- (2- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺或4- (5- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -5-氧代-戊基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺。
12.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-NR’-S(O)2-低級(jí)烷基。
13.依據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中所述化合物是N- [ 1- (2- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺或N- [ 1- (2- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺。
14.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-C(O)-低級(jí)烷基。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的式I化合物，其中所述化合物是1-(4-{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-基)-乙酮或2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-1- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮。
16.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-NR’-C(O)-低級(jí)烷基。
17.依據(jù)權(quán)利要求16的式I化合物，其中所述化合物是N- [ 1- (5- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -5-氧代-戊基)-哌啶-4-基]-乙酰胺N- [ 1- (2- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺N-[ (S)-1-(2- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟 _4_ 三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺N-[ (R)-1-(2- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟 _4_ 三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺或N- [ 1- (2- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺。
18.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-(CH2)p-NR'R”。
19.依據(jù)權(quán)利要求18的式I化合物，其中所述化合物是{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} - ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2- [4- (2- 二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}44-(3-二甲基氨基-丙基)_哌嗪-1-基]-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} -[4- (2- 二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮或l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2- (4- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。
20.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是任選地被烷氧基或氰基所取代的雜芳基。
21.依據(jù)權(quán)利要求20的式I化合物，其中所述化合物是{(3SR，4RS) -3-(3"1-二氯-苯基)-4-[(3_ 氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基--氨基]_.吡咯烷-1-基}-(4-嘧啶-2-基--哌嗪-ι-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3-(3"1-二氯-苯基)-4-[(3_ 氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基--氨基]_.吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-2-基--哌嗪-ι-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3-(3"1-二氯-苯基)-4-[(3_ 氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基--氨基]_.吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-4-基--哌嗪-ι-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3-(3"1-二氯-苯基)-4-[(3_ 氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基--氨基]_.吡咯烷-1-基}_(2，3，5，6-四氫--[1,2']聯(lián)吡嗪-4-基)_甲酮2-(4-{(3S,4R) -3-(3,4-Z氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)_-甲基_氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-煙腈6- (4- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-基)-煙腈或{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
22.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是任選地被烷氧基或氰基所取代的芳基。
23.依據(jù)權(quán)利要求22的式I化合物，其中所述化合物是{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮2- (4- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-基)-芐腈或4- (4- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-基)-芐腈。
24.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-(CH2)P0H-。
25.依據(jù)權(quán)利要求M的式I化合物，其中所述化合物是{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} -[4- (3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}44-(2-羥基-乙基)_哌嗪-1-基]-甲酮l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-I-基} -2- [4- (3-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2- (4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮或{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}-(4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H44，4']聯(lián)吡啶基)_甲酮。
26.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是-C(0)-NR’R”。
27.依據(jù)權(quán)利要求沈的式I化合物，其中所述化合物是4- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-甲酸二乙基酰胺。
28.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是_(CH2)pCN_。
29.依據(jù)權(quán)利要求觀的式I化合物，其中所述化合物是3- (4- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌嗪-ι-基)-丙腈3-[4- (2- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-丙腈或1-(2- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲腈。
30.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是任選地被=0所取代的雜環(huán)基。
31.依據(jù)權(quán)利要求30的式I化合物，其中所述化合物是4-[1-(2-{(3SR，4RS) -3-(3，4-二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-嗎啉-3-酮1' 42-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2_氧代-乙基)_[1，4']聯(lián)哌啶-2-酮。
32.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2. 1 ]庚-5-基。
33.依據(jù)的式I化合物權(quán)利要求32，其中所述化合物是l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2_(lS，4R)-2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-基-乙酮。
34.依據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，其中R4是被低級(jí)烷基所取代的-C(0)-低級(jí)環(huán)烷基。
35.依據(jù)權(quán)利要求34的式I化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}-[1-(1_甲基-環(huán)丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮。
36.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)pNR'R”。
37.依據(jù)權(quán)利要求36的式I化合物，其中所述化合物是l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -5-甲基氨基-戊-1-酮或l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -5- 二甲基氨基-戊-1-酮。
38.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)p-雜芳基。
39.依據(jù)權(quán)利要求38的式I化合物，其中所述化合物是l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -5-咪唑-1-基-戊-1-酮。
40.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)p-C(O)-雜芳基。
41.依據(jù)權(quán)利要求40的式I化合物，其中所述化合物是l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-I-基} -6-吡啶-2-基-己-1，6- 二酮。
42.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)p-C(O)-NR'R”。
43.依據(jù)權(quán)利要求42的式I化合物，其中所述化合物是6- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6_氧代-己酰胺。
44.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)p-O-低級(jí)烷基。
45.依據(jù)權(quán)利要求44的式I化合物，其中所述化合物是l-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5_甲氧基-戊-1-酮。
46.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是_(CH2)p_CN。
47.依據(jù)權(quán)利要求46的式I化合物，其中所述化合物是6- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-I-基} -6-氧代-己腈。
48.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)p-NR'-(CH2)p-NR' R”。
49.依據(jù)權(quán)利要求48的式I化合物，其中所述化合物是l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2- (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2- (3- 二甲基氨基-丙基氨基)-乙酮l-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[(3- 二甲基氨基-丙基)_甲基-氨基]-乙酮。
50.依據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是-(CH2)p-NR'-(CH2)p’ -CN。
51.依據(jù)權(quán)利要求50的式I化合物，其中所述化合物是3- (2- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基氨基)-丙腈或3-[ (2- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)_4_[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -2-氧代-乙基)-甲基-氨基]-丙腈。
52.用于制備如權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的方法，所述方法包括 a)將式VIII化合物與下式的適合的?；然蛘唪人崤悸?lián)， R3-C (0) -OH 或 R3-C (0) -Cl 得到式I化合物
53.無(wú)論何時(shí)通過(guò)如權(quán)利要求52所要求的方法或等價(jià)方法所制備的依據(jù)權(quán)利要求 1-51中任意一項(xiàng)的化合物。
54.包含一種或多種如權(quán)利要求1-51中任意一項(xiàng)所要求的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
55.用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥 (ADHD)的依據(jù)權(quán)利要求M的藥物。
56.如權(quán)利要求1-51中任意一項(xiàng)所要求的化合物在制備用于治療抑郁、疼痛、精神病、 帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)的藥物中的應(yīng)用。
57.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ar是芳基；R1是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、氨基、單或二-低級(jí)烷基氨基、C(O)-低級(jí)烷基，或者是芳基或雜芳基；R2是氫或鹵素；R3是-(CH2)p-雜環(huán)基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)R4取代基所取代；或者是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基、-(CH2)p-O-低級(jí)烷基，-(CH2)p-CN，-O-(CH2)p-CN，-(CH2)p-雜芳基，-(CH2)p-C(O)-雜芳基，-O-(CH2)p-雜環(huán)基，-(CH2)p-芳基，其任選地被低級(jí)烷氧基或鹵素所取代，-(CH2)p-O-芳基，其任選地被低級(jí)烷基所取代，-(CH2)p-NR’-雜環(huán)基，其任選地被低級(jí)烷基所取代，-CH2)p-NR’R”，-CH2)p-NR’-CH2)p’-NR’R”，-CH2)p-NR’-CH2)p’-CN，-CH2)p-C(O)-NR’R”或者是-O-(CH2)p-NR’R”；R4是羥基、低級(jí)烷基、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-NR’R”、-NR’-C(O)-低級(jí)烷基、-(CH2)p-CN、-S(O)2-低級(jí)烷基、-NR’-S(O)2-低級(jí)烷基、-S(O)2-NR’R”、-C(O)-低級(jí)烷基、-C(O)-低級(jí)環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可被低級(jí)烷基取代，或者是-C(O)-NR’R”，雜環(huán)基，其任選地被＝O所取代，或者是雜芳基，其任選地被烷氧基或氰基所取代，或者是任選地被烷氧基、氰基所取代的芳基，或者是2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基；R’和R”彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或-(CH2)p-OH；n是1或2；當(dāng)n是1或2時(shí)，R1可以是相同的或不同的；o是1或2；當(dāng)o是1或2時(shí)，R2可以是相同的或不同的；p、p’是相同的或不同的且是0、1、2、3或4；或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、旋光異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是高潛力的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102203060SQ200980143589
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者C·比桑茨, C·雷默, H·拉特尼, H·柯納斯特, M·內(nèi)特科文, P·雅布翁斯基 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司