專利名稱：光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提高光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體過量率的技術(shù)。光學(xué)活性有機(jī)羧酸作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等要求手性的化學(xué)物質(zhì)的合成原料非常有用。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性有機(jī)羧酸由于是醫(yī)藥中間體或功能化學(xué)品等的重要的合成中間體，因此提出了從外消旋體得到光學(xué)活性體的各種方法。作為這種從外消旋體得到光學(xué)活性體的方法，有優(yōu)先結(jié)晶法、非對映異構(gòu)體法、酶法、色譜法等。優(yōu)先結(jié)晶法是將所希望的晶體接種到外消旋體的過飽和溶液中，僅使該晶體生長并析出的方法。即，若想要用優(yōu)先結(jié)晶法拆分某外消旋體，需要預(yù)先明確的是首先測定外消旋體和兩光學(xué)活性體的溶解度，外消旋體的溶解度要大于兩光學(xué)活性體的溶解度；兩光學(xué)活性體的熔點(diǎn)要高于外消旋體的熔點(diǎn)；光學(xué)活性體要不溶于外消旋體的過飽和溶液；以及外消旋體和光學(xué)活性體的紅外吸收光譜要一致等(例如，參照非專利文獻(xiàn)1)。非對映異構(gòu)體法為使光學(xué)活性的酸或堿作用于外消旋體、根據(jù)所生成的非對映異構(gòu)體鹽的溶解度之差而分別結(jié)晶從而分離的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)1)。使用酶的光學(xué)拆分法利用了酶對于持有其的基質(zhì)的立體特異性。例如，有如下方法使來自微生物的具有水解活性的酶作用于酯化合物，選擇性地水解其中一種光學(xué)活性體，從而分離目標(biāo)光學(xué)活性體(例如，參照專利文獻(xiàn)2)。以手性的化合物為固定相的色譜法是利用S-體、R-體和填充材料的相互作用而進(jìn)行光學(xué)拆分的方法。在它們的拆分中未必能夠得到充分的拆分效率，為了提高目標(biāo)光學(xué)活性體的光學(xué)純度，有時(shí)還需要反復(fù)重結(jié)晶等操作。此外，有時(shí)難以處置由于分離而產(chǎn)生的不需要的光學(xué)活性體。不需要的光學(xué)活性體有時(shí)也可在外消旋化后而被再度利用，但由于分離、純化需要費(fèi)時(shí)費(fèi)力，因而大多最終放棄再度利用。另一方面，兩對映異構(gòu)體均有用的情況也居多， 因而期待一種在除去其中一種光學(xué)活性體后有效地回收其余的一種光學(xué)活性體的方法。但是，一般而言，其余的一種光學(xué)活性體的對映異構(gòu)體過量率低者居多，要在此種情況下有效的回收，則費(fèi)時(shí)費(fèi)力?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特開2005-23055號公報(bào)專利文獻(xiàn)2 國際公開第2004/108944號非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 山中宏，田代泰久，季刊化學(xué)総説，No. 6，1989，p4 5

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的在于提供獲得提高了對映異構(gòu)體過量率的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的簡便的制造方法。用于解決問題的方案本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如下現(xiàn)象通過僅僅使作為對映異構(gòu)體混合物的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的一部分變成堿鹽或游離的羧酸而分離這種非常簡便的方法，能夠得到具有更高的對映異構(gòu)體過量率的光學(xué)活性有機(jī)羧酸，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述(1) (7)所示的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法。(1) 一種光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其為從對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、 光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中分取過量存在的對映異構(gòu)體的方法，該方法如下作為第1中和工序，用堿中和全部量的該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物，從而制備有機(jī)羧酸鹽的對映異構(gòu)體混合物；然后，作為第2中和工序，在第1中和工序中得到的有機(jī)羧酸鹽的對映異構(gòu)體混合物中加入酸，該酸的量為由該對映異構(gòu)體中存在摩爾比少的對映異構(gòu)體的摩爾數(shù)的2倍量算出的摩爾數(shù)的0. 9 1. 1倍量，從而制備所得的有機(jī)羧酸和未中和的有機(jī)羧酸鹽；接著，通過將該第2中和工序中得到的、有機(jī)羧酸與未中和的有機(jī)羧酸鹽分離，從而分取未中和的有機(jī)羧酸鹽中的過量存在的對映異構(gòu)體。(2) 一種光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其為從對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、 光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中分取過量存在的對映異構(gòu)體的方法，該方法如下在該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中添加堿，該堿的量為由[光學(xué)活性有機(jī)羧酸的總摩爾數(shù)_(光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體中存在摩爾比少的對映異構(gòu)體的摩爾數(shù)的2倍量)]算出的摩爾數(shù)的0. 9 1. 1倍量，從而制備所得的有機(jī)羧酸鹽和未中和的有機(jī)羧酸；然后，分離所得的有機(jī)羧酸鹽與未中和的有機(jī)羧酸，從而分取有機(jī)羧酸鹽中的過量存在的對映異構(gòu)體。(3)根據(jù)上述⑴或(2)所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體等量混合物的熔點(diǎn)高于S-體和R-體這兩者的光學(xué)活性有機(jī)羧酸對映異構(gòu)體的熔點(diǎn)。(4)根據(jù)上述(1) (3)中任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，光學(xué)活性有機(jī)羧酸為6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-羧酸。(5)根據(jù)上述(1) (3)中任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，光學(xué)活性有機(jī)羧酸為2-(4-異丁基苯基)丙酸。(6)根據(jù)上述(1)所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，作為中和用的酸， 使用無機(jī)酸或不具有光學(xué)活性的有機(jī)酸。(7)根據(jù)上述(1)或( 所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，作為中和用的堿，使用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽、氨或不具有光學(xué)活性的有機(jī)胺類。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，能夠以簡便的方法有效地提高作為醫(yī)藥品原料或合成中間體而有用的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體過量率。
具體實(shí)施方式
作為本發(fā)明的分取過量存在的對映異構(gòu)體的、光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，有以下的第1方法和第2方法。S卩，作為本發(fā)明的第1方法，其為從對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中分取過量存在的對映異構(gòu)體的方法，該方法如下作為第1 中和工序，用堿中和全部量的該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物，從而制備有機(jī)羧酸鹽的對映異構(gòu)體混合物；然后，作為第2中和工序，在第1中和工序中得到的有機(jī)羧酸鹽的對映異構(gòu)體混合物中添加酸，該酸的量為由該對映異構(gòu)體中存在摩爾比少的對映異構(gòu)體的摩爾數(shù)的2倍量算出的摩爾數(shù)的0. 9 1. 1倍量，從而制備所得的有機(jī)羧酸和未中和的有機(jī)羧酸鹽；接著，通過將該第2中和工序中得到的有機(jī)羧酸與未中和的有機(jī)羧酸鹽分離， 從而分取未中和的有機(jī)羧酸鹽中的過量存在的對映異構(gòu)體。此外，作為本發(fā)明的第2方法，其為從對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中分取過量存在的對映異構(gòu)體的方法，該方法如下在該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中添加堿，該堿的量為由[光學(xué)活性有機(jī)羧酸的總摩爾數(shù)_(光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體中存在摩爾比少的對映異構(gòu)體的摩爾數(shù)的2倍量)]算出的摩爾數(shù)的0. 9 1. 1倍量，從而制備所得的有機(jī)羧酸鹽和未中和的有機(jī)羧酸， 然后，通過將所得到的有機(jī)羧酸鹽與未中和的有機(jī)羧酸分離，從而分取有機(jī)羧酸鹽中的過量存在的對映異構(gòu)體。另外，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，從目標(biāo)光學(xué)活性有機(jī)羧酸的光學(xué)純度和收率的觀點(diǎn)出發(fā)， 需要預(yù)先確定用于形成有機(jī)羧酸的堿鹽或有機(jī)羧酸的游離體所需的堿或酸的量。因此， 為了確定有機(jī)羧酸中的對映異構(gòu)體比例，需要使用公知的分析方法，例如高效液相色譜法 (HPLC)、氣相色譜法等方法測定各對映異構(gòu)體的量。作為本發(fā)明中使用的光學(xué)活性有機(jī)羧酸，可列舉出通式(1)所示的色滿羧酸類、 2-(4-異丁基苯基)丙酸等。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其為從對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中分取過量存在的對映異構(gòu)體的方法，該方法如下作為第1中和工序，用堿中和全部量的該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物，從而制備有機(jī)羧酸鹽的對映異構(gòu)體混合物；然后，作為第2中和工序，在第1中和工序中得到的有機(jī)羧酸鹽的對映異構(gòu)體混合物中添加酸，該酸的量為由該對映異構(gòu)體中存在摩爾比少的對映異構(gòu)體的摩爾數(shù)的2倍量算出的摩爾數(shù)的0. 9 1. 1倍量，從而制備添加酸所得的有機(jī)羧酸和未中和的有機(jī)羧酸鹽；接著，通過將該第2中和工序中得到的、有機(jī)羧酸與未中和的有機(jī)羧酸鹽分離，從而分取未中和的有機(jī)羧酸鹽中的過量存在的對映異構(gòu)體。
2.一種光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其為從對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中分取過量存在的對映異構(gòu)體的方法，該方法如下在該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中添加堿，該堿的量為由[光學(xué)活性有機(jī)羧酸的總摩爾數(shù)_(光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體中存在摩爾比少的對映異構(gòu)體的摩爾數(shù)的2 倍量)]算出的摩爾數(shù)的0. 9 1. 1倍量，從而制備添加堿所得的有機(jī)羧酸鹽和未中和的有機(jī)羧酸；然后，分離所得的有機(jī)羧酸鹽和未中和的有機(jī)羧酸，從而分取有機(jī)羧酸鹽中的過量存在的對映異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體等量混合物的熔點(diǎn)高于S-體和R-體這兩者的光學(xué)活性有機(jī)羧酸對映異構(gòu)體的熔點(diǎn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，光學(xué)活性有機(jī)羧酸為6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-羧酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，光學(xué)活性有機(jī)羧酸為2-(4-異丁基苯基)丙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，作為中和用的酸，使用無機(jī)酸或不具有光學(xué)活性的有機(jī)酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的制造方法，其中，作為中和用的堿， 使用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽、氨或不具有光學(xué)活性的有機(jī)胺類。
全文摘要
本發(fā)明為在對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的、光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物中添加特定量的堿，或者在用堿中和該光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物后添加特定量的酸，從而將母液中的有機(jī)羧酸鹽與以晶體形式析出的有機(jī)羧酸分離這種簡便的方法，其能夠獲得對映異構(gòu)體過量率提高了的光學(xué)活性有機(jī)羧酸。本發(fā)明提供一種由對映異構(gòu)體的存在摩爾比不等的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的對映異構(gòu)體混合物得到對映異構(gòu)體過量率提高了的光學(xué)活性有機(jī)羧酸的簡便的制造方法。
文檔編號C07C51/43GK102203047SQ20098014361
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月29日
發(fā)明者久古陽一 申請人:三菱瓦斯化學(xué)株式會(huì)社