專利名稱：喜樹堿衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過喜樹堿或喜樹堿衍生物的選擇性氫化制備對應(yīng)的1，2，6，7-四氫 化合物的制備方法。該1，2，6，7-四氫化合物例如可以用作10-羥基-20-(S)-喜樹堿的合 成前體。
背景技術(shù)：
10-羥基-20_(S)喜樹堿已知其本身具有藥理活性(例如參照非專利文獻1)，此 夕卜，可以成為作為伊立替康合成中的重要中間體的7-乙基-10-羥基-20- (S)-喜樹堿的合 成原料。非專利文獻1中，10-羥基_20(S)_喜樹堿以通過喜樹堿-1-氧化物的光反應(yīng)的兩 階段的步驟制備。此外也提出了通過使用選自四乙酸鉛、CAN(硝酸鈰銨)、弗里米鹽(亞硝 基二磺酸鉀(KSO3)2NO)、鉻酸或其酸酐、重鉻酸鹽、高錳酸鉀、氯化鐵和二乙酸亞碘酰苯中的 氧化劑將1，2，6，7-四氫-20 (S)-喜樹堿氧化來制備10-羥基-20- (S)-喜樹堿的方法(專 利文獻1、專利文獻2)。專利文獻1中記載了，作為起始原料的1，2，6，7-四氫-20⑶-喜 樹堿通過在乙酸中或二_烷_乙 酸中，將20- (S)-喜樹堿在鉬催化劑的存在下，在常壓、常溫下氫化來得到。另一方面，專利文獻2中，談及專利文獻1記載的方法，指出“但是，這種方法由于 氫化的產(chǎn)物具有反應(yīng)性的事實，不能充分令人滿意。因此，氫化在制備所需的四氫喜樹堿產(chǎn) 物之后仍然繼續(xù)進行，形成過度還原產(chǎn)物。進一步地，大氣壓以上的氫壓的使用，在上述公 開公報中未得到公開，但是從更迅速地得到反應(yīng)物和/或提高喜樹堿起始物質(zhì)的轉(zhuǎn)化率的 觀點考慮優(yōu)選，然而另一方面，這種壓力進一步增加過度還原產(chǎn)物的形成，因此發(fā)現(xiàn)利用該 公開公報的方法時，未必能有效地使用。”專利文獻2中，為了改善這種專利文獻1中記載的 氫化方法的缺點，提出在進行該氫化時，在選自氫化催化劑毒物中的二甲基亞砜等氫化催 化劑調(diào)整劑的存在下使用貴金屬催化劑，或例如將5%鉬/硫化碳等特殊載體與貴金屬催化 劑組合來使用。同樣地公知通過使7-乙基-20- (S)-喜樹堿在選自氫化催化劑毒物中的二甲基 亞砜等氫化催化劑調(diào)整劑的存在下與氫和貴金屬催化劑接觸來得到7-乙基-1，2，6，7-四 氫-20- (S)-喜樹堿(參照專利文獻3)。而且報告了對于稱為具有喹啉骨架的喜樹堿的選擇性氫化反應(yīng)的模型反應(yīng)的對 喹啉的氫化使用多種多樣的多相催化劑的反應(yīng)進行研究的結(jié)果(非專利文獻2)。該文獻 中暗示，為了與專利文獻2和3中記載的喜樹堿類的選擇性氫化整合，僅選擇性地將喹啉的 雜環(huán)(吡啶環(huán))氫化，在使用貴金屬催化劑和鎳催化劑時，有必要并用硫化合物(例如CS2、 H2S)或 CO。[專利文獻1]日本特開昭59-5188號公報日本專利第2848958號公報的特別是第23欄1_28行 [專利文獻3]日本特表2007-501275號公報 Sawada etal·，Chem. Pharma. Bull. 39(12)3183-3188(1991)[非專利文獻2] Shaw etal·，J. Heterocyclic Chem., 24, 1477-1483(1987)

發(fā)明內(nèi)容
以往的喜樹堿的氫化都是使用昂貴的鉬等貴金屬催化劑，而且例如專利文獻1中 記載的方法中公開了可以在常壓、常溫下實施氫化反應(yīng)，但是存在所需的四氫喜樹堿生成 后繼續(xù)還原，形成過度還原產(chǎn)物的問題。因此，利用作為其改良方法提出的專利文獻2和3中記載的方法時，通過共存二 甲基亞砜等氫化催化劑調(diào)整劑等，可以抑制或避免過度還原產(chǎn)物的形成的同時實施氫化反 應(yīng)。但是，有必須使用與通常相比非常多(相對于基質(zhì)約為50重量％)的貴金屬催化劑的問 題。進一步地，對這些還原反應(yīng)重新試驗后確認，即使在共存氫化催化劑調(diào)整劑的情況下， 也難以控制反應(yīng)，容易由于攪拌效率、反應(yīng)壓力或反應(yīng)溫度而產(chǎn)生過度反應(yīng)等。因此，必需可以以商業(yè)規(guī)模使用的廉價且容易控制反應(yīng)的1，2，6，7-四 氫-20-(S)-喜樹堿衍生物的合成方法。為了解決上述課題，本發(fā)明人進行深入研究后意外地發(fā)現(xiàn)，在鎳催化劑的存 在下使喜樹堿或喜樹堿衍生物與氫接觸時，無需共存上述硫化合物等即可有效地制備 1，2，6，7-四氫喜樹堿或1，2，6，7-四氫喜樹堿衍生物。

因此，本發(fā)明為基于該發(fā)現(xiàn)而提出的，提供制備方法，該方法為通過下式(I) 所示的化合物，具體地說喜樹堿或喜樹堿衍生物的還原制備下式(II)所示的對應(yīng)的 1，2，6，7-四氫化合物，具體地說1，2，6，7-四氫喜樹堿或1，2，6，7-四氫喜樹堿衍生物的方 法，該方法含有在非反應(yīng)性溶劑中，在作為氫化催化劑的鎳催化劑的存在下使式(I)所示 的化合物與氫接觸的步驟。
權(quán)利要求
1.一種制備方法，其為通過下式(I)所示的化合物的還原制備下式(II)所示的對應(yīng) 的1，2，6，7-四氫化合物的方法，該方法含有在非反應(yīng)性溶劑中，在作為氫化催化劑的鎳催 化劑的存在下使式(I)所示的化合物與氫接觸的步驟，
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，R為氫原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，鎳催化劑為選自金屬鎳、還原 鎳、穩(wěn)定鎳、鎳-硅藻土、阮內(nèi)鎳、修飾阮內(nèi)鎳、甲酸鎳、漆原鎳、硼化鎳、氧化鎳、鎳絡(luò)合物、 鎳-銅-硅藻土、鎳_氧化鋯_硅藻土、鎳_氧化鋁、鎳_ 二氧化硅-氧化鋁、鎳_鈷、 鎳-銅-鈷、鎳_鐵、鎳_鐵_鈷、鎳_鐵_磷、氧化鎳_ 二氧化硅、氧化鎳_氧化鎂_氧化 鋁和氧化鎳_三氧化鉬_氧化鋁中的1種或2種以上。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，鎳催化劑為阮內(nèi)鎳、修飾阮內(nèi)鎳、穩(wěn) 定銀。
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，鎳催化劑為穩(wěn)定鎳。
全文摘要
提供在非反應(yīng)性溶劑中，在鎳催化劑的存在下將喜樹堿氫化的方法。由此，可以使用廉價的催化劑來有效地達成喜樹堿的選擇性氫化。
文檔編號C07B61/00GK102046634SQ200980119240
公開日2011年5月4日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者G·N·旺約伊科, 豐田麻子, 永井葉月 申請人:四川協(xié)力制藥有限公司, 美露香株式會社