專利名稱：制備喜樹堿衍生物的方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及在一鍋操作中制備諸如依立替康的喜樹堿衍生物的改進方法。
相關技術說明喜樹堿1(圖A所示)是五環(huán)生物堿，其在20世紀60年代早期由Wall等人從中國樹木喜樹(Camptotheca acuminate)(Nyssaceae)(珙桐科)中分離出。由于其令人印象深刻的抗多種腫瘤活性，該化合物作為潛在的癌癥化學治療劑引起了立即的關注。但是，喜樹堿作為抗癌劑的缺點在于其在水中的溶解性差。為了解決溶解性問題，通過內(nèi)酯環(huán)的水解合成了鈉鹽。該鈉鹽與閉環(huán)的內(nèi)酯形式形成平衡。以其鈉鹽的形式，喜樹堿用于臨床試驗并最初觀察到了有前景的活性。但是嚴重的副作用和藥物相關的毒性最終導致臨床計劃的中止。
受到吸引人的結(jié)構及其非常有趣的生物活性的激勵，人們開發(fā)了喜樹堿的合成方法。在半合成和全合成化學方案中，人們認識到內(nèi)酯環(huán)和C20(S)-構型對良好的生物活性具有特殊重要性。相反，在A-環(huán)和B-環(huán)內(nèi)的修飾，特別是在C9、C10和C11位的修飾是允許的并形成改進的類似物。
已將第二代喜樹堿衍生物進行了優(yōu)化，以便改善水溶性以促進靜脈內(nèi)藥物給藥。不同公司和機構的多種方案的亮點是依立替康2和托泊替康3(這兩種化合物已成功地用在臨床實踐中)，以及SN-38 4、依喜替康5、脂質(zhì)體勒托替康(liposomal lurtotecan)6(OSI-211)和CKD-6027(這些化合物處于臨床開發(fā)的后期)。這些化合物的化學結(jié)構顯示于

圖1A和1B。
SN-38為含有C10位羥基基團及C7位乙基基團的喜樹堿衍生物。依立替康為含有C10側(cè)鏈及C7位乙基基團的喜樹堿衍生物(其也可被認為是SN-38的衍生物)。依立替康在Yakult Honsha被發(fā)現(xiàn)，并首次于1994年在日本被許可用于治療肺癌、子宮頸癌和卵巢癌(Camptotesin)。今天其在美國由Pharmacia(Camptosar)以及在歐洲由Aventis(Campto)上市銷售。依立替康是前藥，其在體內(nèi)被羧酸酯酶、特別是被hCE-2裂解，釋放活性代謝物SN-38。
在化學文獻和專利中已經(jīng)描述了依立替康的合成。合成依立替康的常規(guī)方法為形成SN-38，然后將側(cè)鏈引入到SN-38的C10位，從而形成依立替康。第4,604,463號美國專利是描述此方法的專利的一個例子，其中單獨地形成該側(cè)鏈的活化形式，然后再與SN-38反應，或者將C10羥基活化，然后在另一反應中引入該側(cè)鏈。
雖然在該領域內(nèi)已有進展，但是仍然存在著對由SN-38形成依立替康的改進方法的需求。本發(fā)明解決了這種需求并進一步提供了相關的優(yōu)點。
發(fā)明的簡要概述簡而言之，本發(fā)明涉及在一鍋操作中制備諸如依立替康的喜樹堿衍生物的改進方法。
在一個實施方案中，提供了向起始原料引入側(cè)鏈的方法，該方法包括將如下化合物在一起反應(i)通式I化合物
通式I其中每一個環(huán)原子可以為碳，或者任意一個、兩個或三個環(huán)原子可以為氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且獨立地表示在每一環(huán)A、B和C上的一個或多個任選的非氫取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且獨立地表示有機基團；以及(iii)光氣或其反應性等價物，以產(chǎn)生含有通式III化合物的溶液 通式III在上述的另一實施方案中，可將光氣或其反應性等價物與通式R1R2NH的胺結(jié)合以提供中間體溶液，并將通式I化合物加入該中間體溶液中。在還一實施方案中，所述方法還包括將吡啶或叔胺與通式I化合物一同加入該中間體溶液中。
在另一實施方案中，所述方法還包括如下步驟其中將含有通式III化合物的溶液過濾，然后除去溶劑以提供殘余物。在更特別的實施方案中，通過柱色譜法、過濾、沉淀或結(jié)晶純化該殘余物。
在上述的更特別的實施方案中，通式I化合物為SN-38，通式R1R2NH的胺為哌啶子基哌啶，并且通式III化合物為依立替康，以及所述方法為一鍋操作。特別地，光氣或其反應性等價物為光氣三水合物，在溶劑中將該光氣三水合物與哌啶子基哌啶混合并使其共同反應以形成中間體溶液，向該中間體溶液加入SN-38和有機堿以形成含有依立替康的溶液。
在上述的另一實施方案中，將所述光氣三水合物溶于氯化了的溶劑中，然后冷卻至-40℃至20℃，隨后向該冷卻的溶液中加入哌啶子基哌啶。更特別地，將該光氣三水合物冷卻至-10℃至0℃。
在另一實施方案中，(1)在加入哌啶子基哌啶后，將N，N-二異丙基乙胺(Hnig堿)或三乙胺或等價堿加入到所述冷卻的溶液中，和/或(2)所述方法還包括將催化劑與SN-38和所述有機堿一同加入到所述中間體溶液中。
在第二實施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包括溶劑及如下化合物的反應產(chǎn)物(i)通式I化合物 通式I其中每一個環(huán)原子可以為碳，或者任意一個、兩個或三個環(huán)原子可以為氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且獨立地表示在每一環(huán)A、B和C上的一個或多個任選的非氫取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且獨立地表示有機基團；以及(iii)光氣或其反應性等價物，參考附圖和以下詳細說明，本發(fā)明的這些和其它方面是顯而易見的。
附圖的簡要說明圖1A和1B顯示了喜樹堿1和喜樹堿的各種類似物和衍生物的化學結(jié)構，該類似物和衍生物尤其為依立替康2、托泊替康3、SN-38 4、依喜替康5、勒托替康6和CKD-602 7。
發(fā)明的詳細說明I.定義本發(fā)明所用的下列術語具有以下含義“烷基”指的是具有1至14個碳原子的烴結(jié)構，其中該碳原子以線性、支鏈或環(huán)狀形式排列，包括它們的組合形式。低級烷基指包含1到6個碳原子的烷基，低級烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基，仲丁基和叔丁基等等?！碍h(huán)烷基”是烷基的子集，包括3到14個碳原子的環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金剛烷基等等。當一個具有特定數(shù)目的碳原子的烷基殘基被命名時，所有與它有相同碳數(shù)的幾何異構體均包括其中；因此，例如“丁基”指包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；丙基包括正丙基和異丙基。
“烯基”指具有至少一個不飽和部位，即至少一個雙鍵的烷基。
“炔基”指具有至少一個在相鄰碳原子間的三鍵的烷基。
“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”均指通式為-O-烷基的部分。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等等。低級的烷氧基指含有一到六個碳的基團。類似的術語“芳氧基”指通式為-O-芳基的部分。
“烷二基(alkanediyl)”指的是從相同或不同碳原子中減少兩個氫原子的二價烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-等等。
“?；敝竿ㄊ綖?C(＝O)-烷基的部分。只要與母體的連接點保持在羰基上，?；鶜埢械囊粋€或多個碳可被氮原子、氧原子或硫原子所取代。實例包括乙?；?、苯甲?；⒈；惗□；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等等。低級?；负坏搅鶄€碳的基團。
“芳基”指的是諸如苯基或萘基的芳香族碳環(huán)部分。
“雜烷基”為含有碳原子和至少一個雜原子的單價的、飽和或不飽和的、直鏈或支鏈。在多種實施方案中，該雜烷基基團可含有一個雜原子，或1-2個雜原子或1-3個雜原子或1-4個雜原子。雜烷基鏈可在該鏈中含有1至14個(即1-14)原子(碳原子和雜原子)，并且在多種實施方案中包含1-1 2、或1-6或1-4個原子。獨立地，在多種實施方案中，該雜烷基基團具有零個支鏈(即為直鏈)、一個支鏈、兩個支鏈、或多于兩個的支鏈。獨立地，在一個實施方案中，該雜烷基基團是飽和的。在另一實施方案中，該雜烷基基團是不飽和的。在多種實施方案中，該不飽和的雜烷基可含有一個雙鍵、兩個雙鍵、多于兩個的雙鍵、和/或一個三鍵、兩個三鍵或多于兩個的三鍵。
“雜芳基”指包含1-3個選自O、N或S的雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)；包含0-3個選自O、N或S的雜原子的雙環(huán)的9-或10-元雜芳環(huán)系；或者包含0-3個選自O、N或S的雜原子的三環(huán)的13-或14-元雜芳環(huán)系。示例性的芳香族雜環(huán)包括例如，咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
“雜環(huán)”指5-至7-元單環(huán)，或者7-至10-元雙環(huán)的雜環(huán)，雜環(huán)為飽和的、不飽和的或者芳香的并包含1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子，其中氮和硫雜原子可任意地被氧化并且氮雜原子可任意地被季銨化，包括任意上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。雜環(huán)可以通過任意雜原子或碳原子連接。雜環(huán)包括以上定義的雜芳基。因此，除了上述雜芳基以外，雜環(huán)還包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、hydantoinyl、戊內(nèi)酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等等。
本發(fā)明所用的術語“取代的”意思是至少一個氫原子被取代基取代的任意上述基團(例如，烷基、烷氧基、酰基、芳基、雜芳基和雜環(huán))。在氧取代基(“＝O”)的情況下，兩個氫原子被取代。取代基包括鹵素、羥基、氧、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRcC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-NRaSO2Rb或通式-Y-Z-Ra的基團，其中Y是烷二基、取代的烷二基或直接是鍵，Z是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或直接是鍵，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并且獨立地為氫、氨基、烷基、取代的烷基(包括鹵代烷基)、芳基、取代的芳基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)，或者其中Ra和Rb與和它們相連的氮原子共同形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
“甲?；敝傅氖?C(＝O)H部分。
“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘。
II.發(fā)明綜述如上所述，本發(fā)明提供了合成方法和通過或采用該合成方法產(chǎn)生的化合物。所述化合物用作在依立替康的衍生物和類似物制備中的合成中間體，其中該合成中間體也可具有所期望的生物活性。
在一方面，本發(fā)明提供了向起始原料引入側(cè)鏈的方法，所述方法包括將如下化合物在一起反應(i)通式I化合物 通式I其中每一個環(huán)原子可以為碳(如所示的)，或者任意一個、兩個或三個環(huán)原子可以為氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同額，且獨立地表示分別在每一環(huán)A、B和C上的一個或多個任選的非氫取代基，
(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且獨立地表示有機基團，和(iii)光氣或其反應性等價物，以提供通式III化合物 通式III以下將描述三種反應物中的每一種反應物，即，(i)通式I化合物 通式I，(ii)通式R1R2NH的胺，和(iii)光氣或其反應性等價物。
通式I化合物在上文提供的通式I化合物的結(jié)構中，每一個環(huán)原子顯示為碳。但是，該描述只是為了示例性說明目的，還旨在包括如下化合物除了碳環(huán)以外，該化合物可具有任意一個、兩個或三個用氮代替的環(huán)原子(有一個例外)。這個例外是C10位的環(huán)原子必須是碳。
因此，一方面，將一個環(huán)碳原子用氮代替，通式I的代表性化合物具有如下結(jié)構 和 在另一方面，將兩個環(huán)碳原子用氮代替，通式I的代表性化合物可具有如下結(jié)構 在另一方面，可將三個環(huán)碳原子用氮代替。在這點上，除了在C10位的碳原子，任意三個碳原子均可被氮代替。
在通式I中，只有在C10位的環(huán)原子被特別地顯示為用非氫取代基取代。但是，如上文進一步指出的那樣，在此將通式I限定為包括以下化合物其中可用一個或多個任選的非氫取代基取代任意一個或多個A、B和C環(huán)。由指明的Ra、Rb和Rc顯示了通式I化合物的此特征，其中Ra表示在A環(huán)上的一個或多個任選的非氫取代基，以及Rb和Rc分別對于B環(huán)和C環(huán)具有類似的定義。此外，在此將通式I限定為包括如下化合物其中可任選地將兩個Ra取代基、兩個Rb取代基和/或兩個Rc取代基與和它們相連的環(huán)原子連接，以形成碳環(huán)或雜環(huán)。在多種實施方案中，Ra、Rb和Rc總共包含不超過30個碳原子及不超過5個氧原子。
代表性的Ra、Rb和Rc基團包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、甲?；望u素。
例如，在本發(fā)明一方面，不存在任選的Ra取代基，即除了C10位的羥基外A環(huán)不具有任何取代。在另一方面，作為B環(huán)上僅有的任選取代基，Rb表示在C7位的烷基基團。在另一方面，Rc表示在C環(huán)上的相連接的兩個任選取代基，特別地，Rc表示已知的SN-38的D環(huán)和E環(huán)，即，通式I化合物用如下所示的D環(huán)和E環(huán)取代 因此，本發(fā)明的一方面，在本發(fā)明所述方法中使用的起始原料具有如下所示的通式II
其中R3為氫或烷基基團，以及如上所示，每一個環(huán)原子為碳或氮。在一方面，R3為乙基。在另一方面，R3為氫。在另一方面，R3為C1-C6烷基基團。通式II的化合物特別類似于SN-38，因此其是典型的起始原料。但是本發(fā)明所述方法可更普遍地適用于通式I化合物。
通式R1R2NH的胺在本發(fā)明所述方法中的第二反應物為通式R1R2NH的胺。至于R1和R2，這些表示有機基團，其中在本發(fā)明的多種實施方案中，R1和R2總共包含小于20個非氫原子，或小于15個非氫原子。
代表性的R1和R2基團包括烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、取代的?；?、芳基、取代的芳基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)。
所述R1和R2基團可相互分開，例如，如下結(jié)構所示 和 或者所述R1和R2基團可相互連接，例如，如下結(jié)構所示 和
當所述R1和R2基團相互連接時，由此形成的雜環(huán)可任意地被取代，例如，如下結(jié)構所示 和 結(jié)構為 的胺是本發(fā)明的通式R1R2NH的典型化合物，因為該胺再現(xiàn)了依立替康中存在的側(cè)鏈。
光氣或其反應性等價物除了通式I化合物和通式R1R2NH的胺之外，在本發(fā)明所述方法中使用的第三反應物為光氣或其反應性等價物。光氣的反應性等價物的例子包括光氣二聚物(也稱為氯甲酸三氯甲酯或雙光氣)、光氣三聚物(也稱為三光氣或雙(三氯甲基)碳酸酯))、羰基二咪唑、和二碳酸二叔丁基酯(DIBOC)與4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)的混合。光氣及其反應性等價物可以是固體(例如，光氣三水合物)、液體或氣體形式。
在本發(fā)明所述方法中，將通式I化合物、通式R1R2NH的化合物和光氣或其反應性等價物反應。將這三種反應物在單一反應容器中結(jié)合。加入順序并不重要。在一方面，將所述光氣化合物加入該容器中，隨后加入R1R2NH化合物，接著加入通式I化合物。但是，也可采用其它結(jié)合順序。
溶劑也通常存在于所述反應容器中。示例性的溶劑包括鹵化溶劑(例如，二氯甲烷和氯仿)、醚溶劑(例如，二乙醚和四氫呋喃)和甘醇二甲醚類。
除了溶劑之外，也通常存在堿。堿被認為通過活化通式I化合物中的C10位羥基起作用，以便該羥基更具有反應性，并轉(zhuǎn)化為所需要的側(cè)鏈部分。在一方面，所述堿為含氮的化合物，例如，吡啶、DABCO、叔胺等等。也可加入催化量的縮合劑，例如，DMAP或DCC等等。
反應溫度通常在-25℃至+25℃，但是也可使用其它溫度。溫度主要影響反應速率，并可將溫度調(diào)整為達到便于操作員操作的反應速率。
在將所述反應物混合后，使其結(jié)合足夠長的時間，以形成C10側(cè)鏈。當反應溫度保持在-10℃至0℃時，該時間通常為大約30分鐘至5小時。該反應也可在諸如氮或氬的惰性氣氛中進行。通常攪拌或以其他方式攪動所述反應容器中的物質(zhì)。
在本發(fā)明的一方面，通式I化合物和通式R1R2NH的胺分別為具有如下結(jié)構的SN-38 和具有如下結(jié)構的哌啶子基哌啶 在前述實施方案中，當通式I化合物為SN-38，且通式R1R2NH的胺為哌啶子基派啶時，形成通式III化合物，即具有以下結(jié)構III-A的依立替康 將通過混合通式I化合物、通式RIR2NH的化合物和光氣或其反應性等價物得到的產(chǎn)物混合物實施純化方案，以獲得相對純形式的通式III化合物。例如，可將該產(chǎn)物混合物過濾，并將上清液除去溶劑(例如，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))。然后可將殘余物通過柱色譜法、沉淀或結(jié)晶進一步純化。例如，可將該殘余物溶于諸如二氯甲烷的溶劑中，并將其應用于硅膠柱。采用二氯甲烷和甲醇的梯度或混合物的洗脫得到純化的通式III化合物。
在本發(fā)明所述方法中，其中向通式I化合物引入側(cè)鏈是非常有效的。該一鍋操作可以以大于50％的摩爾收率(基于所使用的通式I化合物的摩爾量)產(chǎn)生通式III的最終產(chǎn)物。在另一方面中，基于該方法中使用的通式I化合物的摩爾量，該摩爾收率大于75％。在另一方面中，基于該方法中使用的通式I化合物的摩爾量，該摩爾收率大于90％。在特定實施方案中，基于該方法中使用的通式I化合物的摩爾量，該摩爾收率為94％。
在產(chǎn)物為堿性的含氮化合物的情況下，本發(fā)明的另一實施方案提供了該產(chǎn)物的純化方法，其中將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽的形式。這種純化方法包括將含有含氮化合物的產(chǎn)物混合物與氯化了的溶劑(例如，二氯甲烷(DCM))或水性溶劑(例如，水)混合，并將該混合冷卻至約0℃。然后在2-3小時內(nèi)攪拌滴加酸(例如，12N HCl)對溶液進行酸化。蒸發(fā)溶劑以剩下固體殘余物，將該固體殘余物溶于醇溶劑中(例如，乙醇或甲醇)，并通過加入醚溶劑(例如，二乙醚)進行沉淀。用該醚溶劑洗滌該沉淀，以得到純的鹽。
通過以下非限制性實施例進一步說明了本發(fā)明。除非另有說明，所有的科技術語均為本領域內(nèi)普通技術人員所理解的含義。
實施例實施例1在氬氣氛中將光氣三水合物溶于諸如DCM的氯化了的溶劑中，并冷卻至-10℃至0℃的低溫。向該溶液中繼續(xù)逐滴加入DCM中的哌啶子基哌啶，接著逐滴加入N，N-二異丙基乙胺(Hnig堿)或TEA。在此溫度下將所述反應混合物攪拌1小時，并緩慢地升溫至約室溫并在該溫度下保持2小時。
在此后，逐滴加入SN-38的吡啶溶液，并使該溶液反應30分鐘至2小時，或直到由TLC顯示起始原料完全消耗為止。
將該反應過濾，并在真空下濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于DCM中，并用水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4或MgSO4干燥并蒸發(fā)。采用硅膠柱色譜純化該物質(zhì)，并用DCM/MeOH的混合物洗脫，或者通過沉淀作用或結(jié)晶化純化該物質(zhì)以獲得純產(chǎn)物，即依立替康(即，式III-A化合物)。所需要的產(chǎn)物的收率為94％。
實施例2將來自實施例1的產(chǎn)物溶于DCM中，并冷卻至0℃。向該溶液中逐滴加入12N HCl并攪拌2-3小時。蒸發(fā)溶劑以得到固體，將該固體溶于甲醇中并通過加入二乙醚使之沉淀。用醚洗滌該沉淀3次，以獲得純產(chǎn)物，即，依立替康(即，式III-A化合物)的鹽形式。所需要的產(chǎn)物的收率是定量的。
或者，將來自實施例1的產(chǎn)物溶于水中，并向該溶液中逐滴加入12N HCl。沉淀并通過過濾得到產(chǎn)物。收率為95％。
本說明書中提及的和/或在申請數(shù)據(jù)表中列出的所有上述美國專利、美國專利申請出版物、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物，在此將其全部內(nèi)容引用作為參考。
從前文中可以理解，雖然為了示例性說明，在此描述了本發(fā)明的具體實施方案，但可以在沒有偏離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進行各種的修改。因此，本發(fā)明范圍僅由所附的權利要求限定。
權利要求
1.向起始原料引入側(cè)鏈的方法，所述方法包括將如下化合物在一起反應(i)通式I化合物 通式I其中每一個環(huán)原子可以是碳，或者任意一個、兩個或三個環(huán)原子可以是氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且獨立地表示在每一環(huán)A、B和C上的一個或多個任選的非氫取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且獨立地表示有機基團；和(iii)光氣或其反應性等價物，以產(chǎn)生含有通式III化合物的溶液 通式III。
2.如權利要求1所述的方法，其中Ra、Rb和Rc總共包含不超過30個碳原子及不超過5個氧原子。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述通式I化合物具有如下結(jié)構 其中R3為烷基基團。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述通式I化合物具有如下結(jié)構 或其部分或完全純化的立體異構體，或其鹽。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述通式R1R2NH的胺為哌啶子基哌啶。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述通式I化合物具有如下結(jié)構 其中R3為烷基基團。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述光氣或其反應性等價物為光氣三水合物。
8.如權利要求1所述的方法，其中將所述光氣或其反應性等價物與所述通式R1R2NH的胺結(jié)合，以提供中間體溶液，并將所述通式I化合物加入到所述中間體溶液中。
9.如權利要求8所述的方法，還包括將吡啶或叔胺與所述通式I化合物一同加入到所述中間體溶液中。
10.如權利要求1所述的方法，還包括如下步驟將含有通式III化合物的溶液過濾，然后除去溶劑以提供殘余物。
11.如權利要求10所述的方法，其中通過柱色譜法、過濾、沉淀或結(jié)晶對所述殘余物進行純化。
12.如權利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩爾量，所述通式III化合物的摩爾收率為至少50％。
13.如權利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩爾量，所述通式III化合物的摩爾收率為至少75％。
14.如權利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩爾量，所述通式III化合物的摩爾收率為至少90％。
15.如權利要求1所述的方法，其中基于所述方法中使用的通式I化合物的摩爾量，所述通式III化合物的摩爾收率為94％。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述通式I化合物為SN-38，所述通式R1R2NH的胺為哌啶子基哌啶，及所述通式III化合物為依立替康，并且所述方法為一鍋操作。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述光氣或其反應性等價物為光氣三水合物，并將所述光氣三水合物與哌啶子基哌啶在溶劑中混合，并一同反應以形成中間體溶液，將所述SN-38和有機堿加入到所述中間體溶液中，以形成含有依立替康的溶液。
18.如權利要求17所述的方法，其中將所述光氣三水合物溶于氯化了的溶劑中，然后冷卻至-40℃至25℃的溫度，隨后將哌啶子基哌啶加入到所述冷卻的溶液中。
19.如權利要求18所述的方法，其中將所述光氣三水合物冷卻至-10℃至0℃的溫度。
20.如權利要求18所述的方法，其中在加入哌啶子基哌啶后，將N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或等價的堿加入到所述冷卻的溶液中。
21.如權利要求20所述的方法，還包括將催化劑和所述SN-38及所述有機堿一同加入到所述中間體溶液中。
22.如權利要求21所述的方法，其中所述有機堿為吡啶等。
23.如權利要求21所述的方法，其中所述催化劑為DMAP、DCC等。
24.含有溶劑及如下化合物的反應產(chǎn)物的組合物(i)通式I化合物 通式I其中每一個環(huán)原子可以是碳，或者任意一個、兩個或三個環(huán)原子可以是氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且獨立地表示在每一環(huán)A、B和C上的一個或多個任選的非氫取代基，(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且獨立地表示有機基團，和(iii)光氣或其反應性等價物。
25.如權利要求24所述的組合物，其中所述通式I化合物為SN-38，以及所述通式R1R2NH的胺為哌啶子基哌啶。
全文摘要
提供了在一鍋操作中制備諸如依立替康的喜樹堿衍生物的方法。
文檔編號A61P35/00GK101022805SQ200580017283
公開日2007年8月22日 申請日期2005年5月27日 優(yōu)先權日2004年5月28日
發(fā)明者拉吉娜·奈社 申請人:查塔姆生物技術有限公司