專利名稱：一種左氧氟羧酸的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水解左氧氟環(huán)合酯制備左氧氟羧酸的生產(chǎn)方法c
背景技術(shù)：
左氧氟羧酸(Levofloxacin carboxylic acid)是一種重要醫(yī)藥中間體，主要用于 制備第 三代氟喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星(Levofloxacin)，其化學名為(_)-(S)_9， 10-二氟_2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[l，2，3，-de]-[l，4]苯并噁嗪-6-羧酸， CAS號為100986-89-8，結(jié)構(gòu)式如I所示:
OOOH
I 左氧氟羧酸為白色至類白色結(jié)晶性粉末，可通過水解左氧氟環(huán)合酯來制備。目前 左氧氟環(huán)合酯的水解工藝有酸性水解和堿性水解，但生產(chǎn)企業(yè)一般采用在酸性條件下水解 左氧氟環(huán)合酯，制得的左氧氟羧酸色澤好、含量高，且生產(chǎn)過程穩(wěn)定。上述酸性水解工藝的 合成過程如下
COOC2H5
H30+
organic solvent 在酸性條件下水解左氧氟環(huán)合酯得到左氧氟羧酸的方法有多種，且均有相應(yīng)的專 利報道。 CN1371904A、 EP1236718B1及其同族專利(US6590101B2、 KR20020069152A、 MXPA02001943A)公開了將左氧氟環(huán)合酯投入醋酸_硫酸_水體系中，在加熱條件下進行水 解制得左氧氟羧酸。 ES2055656、 EP0206283、 US5521310、 CN1357547A等專利公開了將左氧氟環(huán)合酯投 入醋酸_鹽酸_水體系中，在加熱條件下進行水解制得左氧氟羧酸。 工業(yè)化生產(chǎn)左氧氟羧酸時，發(fā)現(xiàn)上述兩種水解方法均存在一定的缺陷采用醋酸_硫酸_水混合體系水解左氧氟環(huán)合酯時，不僅對設(shè)備的腐蝕性較大，而且因濃硫酸的 強氧化性和脫水性給生產(chǎn)過程的安全性帶來隱患；在醋酸_鹽酸_水混合體系中水解左氧 氟環(huán)合酯時，因濃鹽酸中氯化氫的強揮發(fā)性，作業(yè)場所不僅氯化氫氣體的剌激性重、環(huán)保性 差，而且水解液混合體系中鹽酸濃度難于恒定，會引發(fā)生產(chǎn)工藝的不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種水解左氧 氟環(huán)合酯制備左氧氟羧酸的改進工藝，以避免腐蝕設(shè)備，提高生產(chǎn)時的安全和環(huán)保。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案一種左氧氟羧酸的制備工藝，其特征在于由磷 酸、C廠Q有機一元酸和水組成水解混合液，將左氧氟環(huán)合酯投入所述的水解混合液中，在 85-125t:下進行水解反應(yīng)，然后依次經(jīng)降溫、析晶、過濾、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。 上述的制備工藝，所述的c廠c;有機一元酸為乙酸、丙酸、丁酸和異丁酸中的一種
或者多種，優(yōu)選為丙酸或乙酸。 上述的制備工藝，在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量為3-10 % ，優(yōu)選為 5-7% ;有機酸的重量百分含量為50-82%，優(yōu)選為60-70% ;水的重量百分含量為15-45%， 優(yōu)選為25-33%。 上述的制備工藝，左氧氟環(huán)合酯與水解混合液的重量比為1 : 3-10，優(yōu)選為
i : 5-6。 上述的制備工藝，左氧氟環(huán)合酯于水解混合液中的水解溫度為85-125t:，優(yōu)選為 95-115°C ;水解時間為3-15小時，優(yōu)選為6-8小時。 本發(fā)明經(jīng)產(chǎn)業(yè)化實際應(yīng)用，具有以下有益效果不僅使左氧氟環(huán)合酯可水解完全 (HPLC歸一法左氧氟環(huán)合酯殘留量< 0. 5% )，制得的左氧氟羧酸色澤好(白色晶體)，含 量高(> 99. 5% )，而且解決了現(xiàn)有二種水解左氧氟環(huán)合酯工藝所存在的技術(shù)缺陷及相關(guān) 問題。 下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步闡述。
具體實施例方式 實施例i異丁酸磷酸水(iio : 9 : 45， w/w/w) 分別稱取110克異丁酸、9克磷酸和45克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制 混合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制 水解液溫為100-105t:，保溫水解8小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)
合酯殘留量< o. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌
1小時、靜止2小時，抽濾，用100ml X 3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得26. 1克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0928摩爾)，摩爾收率為95. 7%。
實施例2丙酸:磷酸:水(iio : 8 : 40， w/w/w) 分別稱取110克丙酸、8克磷酸和40克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制混 合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制水 解液溫為100-105t:，保溫水解6小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)合酯殘留量< o. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌l
小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得26. 4克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0939摩爾)，摩爾收率為96.8%。
實施例3乙酸磷酸水(iio : 8 : 40， w/w/w) 分別稱取110克乙酸、8克磷酸和40克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制混 合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制水 解液溫為100-105t:，保溫水解6小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)合
酯殘留量< o. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌l
小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得25. 9克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0921摩爾)，摩爾收率為94. 9% 。
實施例4丙酸磷酸水(ioo : 8 : 45， w/w/w) 分別稱取100克丙酸、8克磷酸和45克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制混 合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制水 解液溫為95-10(TC，保溫水解6小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)合 酯殘留量< 0. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌1 小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得26. 6克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0946摩爾)，摩爾收率為97. 5% 。
實施例5 丁酸磷酸水(iio : 9 : 45， w/w/w) 分別稱取110克丁酸、9克磷酸和45克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制混 合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制水 解液溫為100-105t:，保溫水解7小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)合
酯殘留量< o. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌l
小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得26. 3克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0935摩爾)，摩爾收率為96. 4% 。
實施例6乙酸磷酸水(ioo : 8 : 45， w/w/w) 分別稱取100克乙酸、8克磷酸和45克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制混 合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制水 解液溫為95-10(TC，保溫水解6小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)合 酯殘留量< 0. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌1 小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得26. 1克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0928摩爾)，摩爾收率為95.7%。
實施例7異丁酸磷酸水(105 : 9 : 40， w/w/w) 分別稱取105克異丁酸、9克磷酸和40克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制 混合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制
5水解液溫為110-115t:，保溫水解7. 5小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟 環(huán)合酯殘留量< 0. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪 拌1小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾 餅于100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得25. 8克左氧 氟羧酸干燥品(0. 0917摩爾)，摩爾收率為94. 5% 。
實施例8 丁酸磷酸水(105 : 9 : 40， w/w/w) 分別稱取105克丁酸、9克磷酸和40克水置于250毫升三頸燒瓶中，攪拌，控制混 合液溫不超過30°C ，然后再往燒瓶中投入30克左氧氟環(huán)合酯(0. 0970摩爾)，加熱，控制水 解液溫為110-115t:，保溫水解7小時至左氧氟環(huán)合酯完全水解(HPLC歸一法左氧氟環(huán)合
酯殘留量< o. 5% )。降溫，至35t:時用冷凍鹽水替代冷卻水繼續(xù)降溫，于-51:保溫攪拌l
小時、靜止2小時，抽濾，用100mlX3飲用水漂洗左氧氟羧酸濾餅三次，將抽干后的濾餅于 100-105。C真空干燥3-4小時，至左氧氟羧酸的干燥失重< 0. 5%為止，得26. 2克左氧氟羧 酸干燥品(0. 0932摩爾)，摩爾收率為96. 1 % 。 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制。凡 是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本 發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種左氧氟羧酸的制備工藝，其特征在于由磷酸、C2-C4有機一元酸和水組成水解混合液，將左氧氟環(huán)合酯投入所述的水解混合液中，在85-125℃下進行水解反應(yīng)，然后依次經(jīng)降溫、析晶、過濾、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于所述的C2-C4有機一元酸為乙酸、丙酸、丁酸和異丁酸中的一種或者多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于所述的C2-C4有機一元酸為丙酸或乙酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備工藝，其特征在于在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量為3-10%，有機酸的重量百分含量為50-82%，水的重量百分含量為15-45%。
5. 根據(jù) 權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于在所述的水解混合液中，磷酸的重量百分含量為5-7%，有機酸的重量百分含量為60-70%，水的重量百分含量為25-33%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備工藝，其特征在于左氧氟環(huán)合酯與水解混合液的重量比為i : 3-10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備工藝，其特征在于左氧氟環(huán)合酯與水解混合液的重量比為i : 5-6。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于左氧氟環(huán)合酯于水解混合液中的水解溫度為85-125"，水解時間為3-15小時。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備工藝，其特征在于左氧氟環(huán)合酯于水解混合液中的水解溫度為95-115。C，水解時間為6-8小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水解左氧氟環(huán)合酯制備左氧氟羧酸的方法?，F(xiàn)有方法對設(shè)備的腐蝕性較大，生產(chǎn)過程的安全性較差，作業(yè)場所的環(huán)保性差。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種左氧氟羧酸的制備工藝，由磷酸、C2-C4有機一元酸和水組成水解混合液，將左氧氟環(huán)合酯投入所述的水解混合液中，在85-125℃下進行水解反應(yīng)，然后依次經(jīng)降溫、析晶、過濾、漂洗和干燥，制得左氧氟羧酸。本發(fā)明不僅使左氧氟環(huán)合酯可水解完全，制得的左氧氟羧酸色澤好，含量高，而且解決了現(xiàn)有二種水解左氧氟環(huán)合酯工藝所存在的技術(shù)缺陷及相關(guān)問題。
文檔編號C07D498/00GK101717404SQ20091031105
公開日2010年6月2日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者孫海林, 張永塘, 錢沛良 申請人:上虞京新藥業(yè)有限公司