本發(fā)明涉及一種以鹽酸青藤堿有機溶劑提取工藝制成的鹽酸青藤堿為原料藥制成的外用制劑，具體涉及一種以鹽酸青藤堿有機溶劑提取工藝制成的鹽酸青藤堿為原料藥制成的軟膏劑。
背景技術(shù)：
青藤堿最早是由Ishiwari等從防己科植物青風藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.的根莖中分離出來的，具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理作用。
青風藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine),華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿(Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿(sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。
目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析晶。也有文獻報道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50℃進行逆流萃取，苯提取液以1％鹽酸進行反逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶在熱水中進行重結(jié)晶，得純品。
這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為一級有毒溶劑，在制藥行業(yè)已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達到環(huán)保要求，而氯仿為二級有毒溶劑，因而在中藥提取中應(yīng)盡量避免使用苯及氯仿溶劑。
透皮給藥系統(tǒng)(Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過皮膚，進入血液循環(huán)并達到有效血藥濃度，最終實現(xiàn)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。其優(yōu)勢在于避免了口服給藥可能發(fā)生的首過效應(yīng)和消化道內(nèi)pH、食物、轉(zhuǎn)運時間等因素影響，提高生物利用度；保持穩(wěn)定和持久的血藥濃度，克服因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)，提高了安全性；可持續(xù)控制給藥速度，靈活給藥，減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性等。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸青藤堿軟膏劑及其制備方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
本發(fā)明鹽酸青藤堿軟膏劑由如下原料制成：
本發(fā)明中鹽酸青藤堿軟膏劑制備方法可以為：
稱取原料，置于60℃～80℃的水浴中加熱溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得。
本發(fā)明鹽酸青藤堿由如下方法制成：
A、提?。呵囡L藤粗粉100～1000重量份，用60～1000體積份的0.1～1moL/L HCL潤濕0.5～8小時，裝滲漉筒，再加入0.1～1moL/L HCL使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6～48小時后，按2～5ml/min的速度開始滲漉，6～24小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B、萃?。簩⑸鲜鰸B漉液加入石灰乳調(diào)PH至10.5～12.0，濾過，濾液加鹽酸調(diào)PH至7.0～9.5，用氯仿萃取2～5次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加3％～6％重量倍的無水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C、結(jié)晶：濃縮液滴入6moL/L HCL調(diào)PH至2～4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60℃～70℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D、精制：取鹽酸青藤堿粗品5～10重量份，用30～120體積份的10～95％乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流10-30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。
本發(fā)明鹽酸青藤堿優(yōu)選由如下方法制成：
A步驟：青風藤粗粉500重量份，用500體積份的0.1-0.3mol/L HCL潤濕1.5-2.5小時，裝滲漉筒，再加入0.3-0.6mol/L HCL時液面蓋住藥粉2-4cm，浸漬18-28小時后，滲漉，12-16小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B步驟：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至10-12，濾過，濾液加鹽酸調(diào)PH至8，用氯仿萃取2-4次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加2-5％重量倍的無水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C步驟：濃縮液滴入HCL調(diào)PH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D步驟：取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用40-70體積份的60-90％乙醇加熱回流至完全溶解，加入3-5％重量倍的活性炭，保溫回流15-25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用80-95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿；
本發(fā)明中鹽酸青藤堿的制備優(yōu)選如下方法：
A步驟：青風藤粗粉500重量份，用500體積份的0.1mol/L HCL潤濕兩小時，裝滲漉筒，再加入0.5mol/L HCL時液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，15小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B步驟：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11.6，濾過，濾液加鹽酸調(diào)PH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加3％重量倍的無水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C步驟：濃縮液滴入6moL/L HCL調(diào)PH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D步驟：取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的75％乙醇加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。
本發(fā)明中鹽酸青藤堿軟膏劑原料可以優(yōu)選如下：
本發(fā)明所述重量份與體積份的關(guān)系為g/ml。
鹽酸青藤堿脂溶性較差，不易透皮吸收，在空氣中或水溶液中容易氧化和降解，極大影響制劑的穩(wěn)定性。篩選合適的輔料是本發(fā)明的重點。
下述實驗案例用于進一步說明本發(fā)明但不限于本發(fā)明：
實驗例1：體外透皮擴散試驗測定軟膏劑的透皮滲透量
透皮吸收儀：TK-12D型Franz透皮擴散試驗儀；Franz擴散池：6.5ml,滲透面積3.14cm2，將預(yù)先處理好的小鼠皮固定于Franz擴散池的供給池與接收池之間，角質(zhì)層面朝上向給藥，將含有不同比例聚乙二醇400、聚乙二醇4000的青藤堿軟膏，進行體外透皮擴散試驗。樣品1(聚乙二醇400 30g，聚乙二醇4000 66g)，樣品2(聚乙二醇400 46g，聚乙二醇4000 50g)，樣品3(聚乙二醇400 56g，聚乙二醇4000 40g)，樣品4(聚乙二醇400 66g，聚乙二醇4000 30g)。供給池中加入1g樣品，涂抹均勻。接收液為pH7.4的磷酸鹽緩沖液，使真皮一側(cè)與接收液之間完全接觸，排除氣泡，溫度37±1℃，磁力攪拌的速度為600rpm，密封取樣口，防止接受液蒸發(fā)。于第6小時取樣1.0mL，檢測青藤堿含量。
青藤堿的6h累計滲透量分別為8.03ug/cm2、8.54ug/cm2、10.82ug/cm2、10.68ug/cm2。結(jié)果表明，當基質(zhì)中聚乙二醇400 56g，聚乙二醇4000 40g時，外觀形狀最佳，青藤堿經(jīng)皮滲透量最大。
實驗例2：不同促進劑對青藤堿的6h累計滲透量的影響：
透皮促進劑還包括氮酮、檸檬烯、萜品油烯、香芹酮、丙二醇等，并可在處方中采用兩種或以上的透皮促進劑混合的方式增加制劑的經(jīng)皮滲透性。根據(jù)以上方法測定不同促進劑對青藤堿的6h累計滲透量的影響：
青藤堿的6h累計滲透量分別為8.83ug/cm2、13.68ug/cm2、14.08ug/cm2、13.95ug/cm2、10.11ug/cm2、14.82ug/cm2。結(jié)果表明，采用薄荷腦作為透皮促進劑時對青藤堿經(jīng)皮滲透促進作用最大。
實驗例3：采用實施例1制備的軟膏劑治療關(guān)節(jié)炎
雄性Wistar大鼠，體重180±20g，向右后足跖皮內(nèi)注射Freund’s完全佐劑0.1ml,注射佐劑一側(cè)足跖從第1天起持續(xù)腫脹4天，然后開始消腫。于第8天起再次持續(xù)腫脹，于第12天起發(fā)生繼發(fā)性反應(yīng)，注射佐劑對側(cè)(左后肢)足跖腫脹，尾部、耳部及前肢關(guān)節(jié)液不同程度地腫脹。注射佐劑后第17日，選擇繼發(fā)性病變明顯的大鼠20只，隨機分為2組，每組10只，先將大鼠左、右后肢踝關(guān)節(jié)上0.5cm處劃線，線下涂藥，第一組涂空白軟膏基質(zhì)，為空白對照組，第二組涂鹽酸青藤堿軟膏，連續(xù)給藥10天，同時,每天用游標卡尺測量左、右后足跖厚度,計算腫脹度即(治療期間后足跖厚度-注射佐劑前后足跖厚度)/注射佐劑前后足跖厚度×100％。結(jié)果表明在21天后，對照組的右后足跖平均腫脹度為78.4％，給藥組的左后足跖平均腫脹度為40.3％，鹽酸青藤堿軟膏劑對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠右后足跖腫脹都有非常明顯的抑制作用。
實施例1：
稱取原料，置于60℃～80℃的水浴中加熱溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得。
實施2
稱取原料，置于60℃～80℃的水浴中加熱溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得。
實施例3
稱取原料，置于60℃～80℃的水浴中加熱溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得。
實施例4
稱取原料，置于60℃～80℃的水浴中加熱溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得。
實施例1-4鹽酸青藤堿均由如下方法制成：
A步驟：青風藤粗粉500g，用500ml的0.1mol/L HCL潤濕兩小時，裝滲漉筒，再加入0.5mol/L HCL時液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，15小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；
B步驟：將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11.6，濾過，濾液加鹽酸調(diào)PH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水沖洗至中性，加3％重量倍的無水NaSO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；
C步驟：濃縮液滴入6moL/L HCL調(diào)PH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65℃烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗晶；
D步驟：取鹽酸青藤堿粗品7g，用60ml的75％乙醇加熱回流至完全溶解，加入4％重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95％的乙醇溶液清洗濾餅至濾餅無色，得鹽酸青藤堿。