專利名稱：一種非有機(jī)溶劑制備鹽酸青藤堿的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿的制備方法，具體涉及一種非有機(jī)溶劑提取青風(fēng)藤中有效成分鹽酸青藤堿的方法。
背景技術(shù)：
青風(fēng)藤是傳統(tǒng)常用中藥，為防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現(xiàn)收載于《中華人民共和國藥典》2010年版，具有祛風(fēng)、通經(jīng)絡(luò)、利小便之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine),乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。青藤堿(Sinomenine)是青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體，是青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風(fēng)藤中分離得到。20世紀(jì)60年代我國學(xué)者朱任宏從國產(chǎn)青風(fēng)藤中也發(fā)現(xiàn)青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風(fēng)痛寧片、 正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液，用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療強(qiáng)直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業(yè)苯，回流提取，最后酸化、靜置、析晶。青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50°C進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以I %鹽酸進(jìn)行反相逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶。在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學(xué)》， 1992)，現(xiàn)行的方法均使用毒性很大的苯或氯仿作為提取溶劑，苯為一級有毒溶劑，制癌率很高，在制藥行業(yè)已被禁用，而且在溶劑的回收處理方面需通過很繁鎖的工藝才能達(dá)到環(huán)保要求，而氯仿為二級有毒試劑，因而在中藥提取中應(yīng)盡量避免使用苯及氯仿溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種非有機(jī)溶劑的鹽酸青藤堿的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種非有機(jī)溶劑的鹽酸青藤堿的制備方法，該方法包括如下步驟A、提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的O. I lmol/L HCl 潤濕O. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入O. I lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸潰6 48 小時后，按2 5ml/min的速度開始滲漉，6 24小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；B、上柱洗脫將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比 I 8-12，上樣速度為2-5倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8-15%氨溶液浸泡樹脂或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液浸泡樹脂12小時，再用pH8-ll的氨水-乙醇溶液洗脫或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至pH = 6-8,除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、精制取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿的制備方法中的參數(shù)優(yōu)選如下B步驟中，強(qiáng)陽離子交換樹脂優(yōu)選001*2. 5、001*4，大孔吸附樹脂優(yōu)選152型；樹脂徑高比優(yōu)選I : 10 ;上樣速度優(yōu)選3倍柱體積/小時；浸泡樹脂優(yōu)選10%氨溶液或5%鹽酸溶液；以PH8-11的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液，洗脫液用鹽酸中和至pH = 6 8 ;5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液；C步驟，優(yōu)選加入4%重量倍的活性炭；加熱回流時優(yōu)選40 %，55 %，60 %，75 %， 80%乙醇。上述鹽酸青藤堿的制備方法中的重量份與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系。本發(fā)明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統(tǒng)的毒性較大的苯提取及氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡便，克服了有機(jī)溶劑用量大、毒性大對操作人員健康及環(huán)境造成的危害和污染，減少了有機(jī)溶劑的處理過程，更有利于環(huán)境保護(hù)，減少了工廠的環(huán)保設(shè)施的投入，有利于環(huán)境友好生產(chǎn)。本方法提取分離的鹽酸青藤堿，作為醫(yī)藥制劑的原料，純度更高，無溶劑殘留，減少了對人體的潛在危害。下述實驗例和實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例一青風(fēng)藤非有機(jī)溶劑的提取工藝研究I、實驗方法I. I材料與儀器青風(fēng)藤藥材粗粉、大孔吸附樹脂、鹽酸青藤堿對照品、鹽酸、氨水、氫氧化鈉、乙醇、 氯化鈉等。玻璃柱(直徑3cm，高30 40cm)、HPLC高效液相檢測儀、旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀。I. 2方法與結(jié)果I. 2. I判定方法(I)生物堿指示劑選擇按中國藥典2010年版一部方法配制碘化鉍鉀稀溶液、堿性鐵氰化鉀、硅鎢酸試液三種生物堿指示劑，分別取I 2滴滴于檢查液中，進(jìn)行沉淀、顯色反應(yīng)，經(jīng)前期實驗對比， 表明硅鎢酸試液指示最為直觀、靈敏。本次實驗設(shè)計采用硅鎢酸試液作為終點判斷的指示劑。(2)薄層色譜固定相硅膠薄層板；展開劑甲醇水氨水=8 I I ;顯色劑稀碘化鉍鉀溶液。(3)高效液相色譜法用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-O. 78%磷酸二氫鈉溶液(12 88) 為流動相；檢測波長為265nm。柱溫30°C，流速I. Oml/min。I. 2. 2.樹脂的選型
(I)樹脂型號D-101型，非極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家天津海光化工；LSD001型，極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家西安藍(lán)曉科技有限公司；D-312型，大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；DM21型，大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；HPD722型，弱極性大孔吸附樹脂，生產(chǎn)廠家滄州寶恩吸附材料科技有限公司。152型，陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；732型，鈉型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家滄州寶恩吸附材料科技有限公司。001X2. 5型，H型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；001X4型，H型陽離子交換樹脂，生產(chǎn)廠家山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司；⑵方法選取上述不同廠家、不同型號的大孔樹脂或離子交換樹脂IOg 20g，預(yù)處理后上 30mm*300mm玻璃交換柱，取IOOOg藥材的滲漉液(將pH調(diào)至3)，分成7等份，按一定的速度流過樹脂，一般上樣速度為2 3BV/h，特殊的按樹脂參考速度，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀停止上樣，用水洗至洗脫液基本無顏色為止。對比不同樹脂的上樣量及吸附能力，選定好最佳廠家的樹脂型號，選取2 3種樹脂作為本產(chǎn)品的吸附材料。表I不同型號樹脂上柱的吸附情況
權(quán)利要求
1.一種非有機(jī)溶劑制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法包括如下步驟A、提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的O.I lmol/L HCl潤濕O. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入O. I lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸潰6 48小時后，按2 5ml/min的速度開始滲漉，6 24小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；B、上柱洗脫將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，徑高比I: 8-12， 上樣速度為2-5倍柱體積/小時，至流出液用硅鎢酸試液檢查有沉淀，而薄層色譜檢測無生物堿斑點時停止上樣，用純化水洗脫至洗脫液無顏色時停止，用8-15%氨溶液浸泡樹脂或152型樹脂用3-10%鹽酸溶液浸泡樹脂12小時，再用pH8-ll的氨水-乙醇溶液洗脫或 152型樹脂用3-10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為2-5BV/h，洗脫液用硅鎢酸試液檢查有沉淀時接收，接收洗脫液用硅鎢酸試液檢查無沉淀時停止，合并洗脫液，用鹽酸或氨水中和至PH =6-8，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、精制取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入3-6%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過， 濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用75-95 %的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
2.如權(quán)利要求I所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法B步驟中，強(qiáng)陽離子交換樹脂為001*2. 5或001*4型樹脂；大孔吸附樹脂為152型。
3.如權(quán)利要求I或2所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法B步驟中，樹脂徑高比為I : 10 ;上樣速度為3倍柱體積/小時。
4.如權(quán)利要求I或2所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法B步驟中，浸泡樹脂用10%氨溶液或5%鹽酸溶液；以pH8-ll的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液；5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液。
5.如權(quán)利要求I或2所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法B步驟中，浸泡樹脂用10%氨溶液或5%鹽酸溶液；以pH8-ll的氨水-乙醇溶液作為陽離子交換樹脂的洗脫溶液；5% HCl溶液作為152型大孔吸附樹脂的洗脫溶液。
6.如權(quán)利要求I或2所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法C步驟中，加入 4%重量倍的活性炭；加熱回流時乙醇濃度為40%，55%，60%，75%或80%。
7.如權(quán)利要求3所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法C步驟中，加入4% 重量倍的活性炭；加熱回流時乙醇濃度為40%，55%，60%，75%或80%。
8.如權(quán)利要求3所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法C步驟中，加入4% 重量倍的活性炭；加熱回流時乙醇濃度為40%，55%，60%，75%或80%。
9.如權(quán)利要求3所述的制備鹽酸青藤堿的方法，其特征在于該方法C步驟中，加入4% 重量倍的活性炭；加熱回流時乙醇濃度為40%，55%，60%，75%或80%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸青藤堿的制備方法。該方法包括A、提取青風(fēng)藤粗粉用HCl潤濕，裝滲漉筒，再加入HCl浸漬滲漉，得滲漉液；B、將滲漉液上已處理好的陽離子交換樹脂或152型樹脂，用氨水-乙醇溶液或3-10％鹽酸洗脫，除鹽，濃縮干燥，得鹽酸青藤堿粗品。C、取鹽酸青藤堿粗品，用乙醇或純化水加熱回流，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用乙醇清洗濾餅，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明方法采用通過陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂吸附取代傳統(tǒng)的毒性較大的苯提取及氯仿提取(萃取)工藝，提取收率高，操作更簡便，克服了有機(jī)溶劑用量大、毒性大對操作人員健康及環(huán)境造成的危害和污染，減少了有機(jī)溶劑的處理過程，更有利于環(huán)境保護(hù)，減少了工廠的環(huán)保設(shè)施的投入，有利于環(huán)境友好生產(chǎn)。本方法提取分離的鹽酸青藤堿，作為醫(yī)藥制劑的原料，純度更高，無溶劑殘留，減少了對人體的潛在危害。
文檔編號C07D221/28GK102603632SQ201210081909
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月26日
發(fā)明者仇萍, 吳飛馳, 彭祖仁, 文迎藝, 滕健, 王小偉, 董紹象, 許李 申請人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司, 長沙原道醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司