本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種改進(jìn)的德拉沙星的精制方法。

背景技術(shù)：

德拉沙星(Delafloxacin)，是由日本涌永制藥公司研制的一種全新結(jié)構(gòu)的氟喹諾酮類化合物，化學(xué)名為1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，結(jié)構(gòu)式如下：

德拉沙星是新一代廣譜氟喹諾酮類抗生素，本品具有優(yōu)秀的廣譜抗菌活性和殺菌活性，其作用靶點(diǎn)為細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，與其他喹諾酮類抗菌劑相比，對革蘭氏陽性菌更有效，特別是對其他喹諾酮類抗菌劑耐藥的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌，臨床表明其可應(yīng)用于治療社區(qū)獲得性肺炎及皮膚軟組織感染，以及治療呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染。德拉沙星的合成主要有以下兩種：

日本涌永制藥公司，美國雅培制藥公開了德拉沙星的制備方法。日本涌永制藥公司在中國專利CN1201459A中以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸為起始物料，起始物料價(jià)格昂貴不易購買，且采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀的高溫環(huán)合，反應(yīng)溫度過高容易產(chǎn)生雜質(zhì)導(dǎo)致收率低下，且環(huán)合后的水解需要高溫回流，使產(chǎn)物雜質(zhì)增多，純度降低。美國雅培制藥在有機(jī)化學(xué)雜志(Org Process Res&Dev2006，10(4)，751)中以2,4,5-三氟苯甲酸為起始物料，反應(yīng)步驟長且氯化亞砜的回流反應(yīng)對反應(yīng)釜要求苛刻，氯代時(shí)多個(gè)位點(diǎn)氯代會引入雜質(zhì)且無提純方法，使產(chǎn)品的收率、純度低。

上述公司未提及德拉沙星的精制方法，但現(xiàn)有方法制得的德拉沙星主要包含兩個(gè)大于0.1％的雜質(zhì)，保留時(shí)間分布于11min處和20min處，使產(chǎn)品不能滿足單個(gè)雜質(zhì)均應(yīng)小于0.1％要求。

中國專利申請CN201310124425.9公開了一種德拉沙星的精制方法，精制用到的溶劑為二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等高沸點(diǎn)的二類溶劑，容易在產(chǎn)品中殘留。

德拉沙星的制備中tR＝11min的氧化雜質(zhì)及tR＝20min的氯化雜質(zhì)存在不易除去的情況。嘗試多種溶劑對德拉沙星粗品進(jìn)行精制，未得到良好效果，獨(dú)創(chuàng)性采用先成鹽再解離的方式，具有較好的除雜效果且收率較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)、不斷摸索，提供一種工藝流程簡短、操作簡便、對環(huán)境污染少、收率高、成本低、更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的德拉沙星精制方法。

本方法具體通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

步驟1，成鹽反應(yīng)，將德拉沙星、有機(jī)胺在溶劑水中于一定溫度進(jìn)行成鹽反應(yīng)，后經(jīng)降溫析晶、過濾得到德拉沙星胺鹽；步驟2，德拉沙星胺鹽在水與醇的混合溶劑中溶解，滴加稀酸使胺解離并經(jīng)析晶、過濾、干燥得到德拉沙星。

步驟1中，成鹽反應(yīng)，

反應(yīng)溫度為20～80℃，優(yōu)選40～50℃；

反應(yīng)時(shí)間0.5～5h，優(yōu)選1～2h；

有機(jī)胺為甲胺、乙胺、三乙胺、丙胺、環(huán)丙胺、乙醇胺、異丙醇胺，優(yōu)選三乙胺；

反應(yīng)溶劑為純化水、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種的混合溶劑，優(yōu)選純化水；

析晶的溫度為-10～30℃，優(yōu)選0～10℃；

析晶的時(shí)間為5～20h，優(yōu)選12～13h。

步驟2，解離反應(yīng)中，

反應(yīng)溶劑為純化水、甲醇、乙醇、異丙醇的一種或幾種的混合溶劑，優(yōu)選純化水與異丙醇的混合溶劑，進(jìn)一步優(yōu)選純化水與異丙醇體積比2:7；

溶解溫度為10～50℃，優(yōu)選20～30℃；

用到的酸為不同摩爾濃度的鹽酸或醋酸，優(yōu)選3％的醋酸；

析晶的溫度為-10～30℃，優(yōu)選0～10℃；

析晶的時(shí)間為2～10h，優(yōu)選4～5h。

本發(fā)明與以往文獻(xiàn)相比具有如下顯著優(yōu)勢：

整個(gè)精制工藝操作簡單，勞動(dòng)強(qiáng)度降低，重復(fù)性好，精制收率可達(dá)到90％，適合工業(yè)化生產(chǎn)；

精制所用溶劑為水和醇，溶劑本身毒性小，對環(huán)境污染少，不存在放大后會在產(chǎn)品中殘留的問題；

精制后產(chǎn)品純度高，tR＝11min的氧化雜質(zhì)及tR＝20min的氯化雜質(zhì)都小于0.03％，主物質(zhì)含量大于99.94％；

突破在一定的單一溶劑或混合溶劑中高溫溶解、低溫析晶的常規(guī)精制方法，獨(dú)創(chuàng)先成鹽后解離來除雜質(zhì)，精制方法新穎。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)通過以下實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，作為起始原料的德拉沙星可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來制備，比如專利CN96198104.0。

實(shí)施例1德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，甲胺(1.7g，0.055mol)、于45℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫0～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g異丙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫0～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫0～10℃攪拌析晶4h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品19.9g，收率為90.45％，最大單雜0.03％，主物質(zhì)99.94％。

實(shí)施例2德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，三乙胺(5.6g，0.055mol)、于50℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫5～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g異丙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫5～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品20.3g，收率為92.27％，最大單雜0.03％，主物質(zhì)99.95％。

實(shí)施例3德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，三乙胺(5.6g，0.055mol)、于50℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫5～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫5～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品20.0g，收率為90.91％，最大單雜0.02％，主物質(zhì)99.98％。

實(shí)施例4德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，乙醇胺(3.4g，0.056mol)、于45℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫0～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫0～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫0～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品19.9g，收率為90.45％，最大單雜0.03％，主物質(zhì)99.98％。

實(shí)施例5德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，異丙醇胺(4.2g，0.056mol)、于45℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫5～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫5～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品20.0g，收率為90.91％，最大單雜0.026％，主物質(zhì)99.98％

實(shí)施例6德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，葡甲胺(10.7g，0.055mol)、于50℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫5～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫5～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品20.2g，收率為91.82％，最大單雜0.0285％，主物質(zhì)99.95％。

實(shí)施例7德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入純化水66g，葡甲胺(10.7g，0.055mol)、于80℃保溫反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫37℃攪拌析晶3h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫35℃攪拌析晶2h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品20.2g，收率為91.82％，最大單雜0.03％，主物質(zhì)99.94％。

實(shí)施例8德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙二醇66g，二甲胺(10.7g，0.055mol)、于50℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫5～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫5～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品19.5g，收率為88.72％，最大單雜0.051％，主物質(zhì)99.90％。

實(shí)施例9德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙酸乙酯66g，己胺(10.7g，0.055mol)、于50℃保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫5～10℃攪拌析晶12h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫5～10℃滴加3％醋酸溶液，滴完控溫5～10℃攪拌析晶5h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品19.3g，收率為87.73％，最大單雜0.057％，主物質(zhì)99.85％。

實(shí)施例10德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙二醇66g，二甲胺(10.7g，0.055mol)、于80℃保溫反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫30℃攪拌析晶20h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫10℃滴加3％磷酸溶液，滴完控溫30℃攪拌析晶2h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品19.1g，收率為86.82％，最大單雜0.055％，主物質(zhì)99.89％。

實(shí)施例11德拉沙星精制

稱取德拉沙星(22.0g，0.05mol)置于250ml三口瓶中，加入乙酸乙酯66g，己胺(10.7g，0.055mol)、于90℃保溫反應(yīng)0.4h，反應(yīng)完畢，撤水浴鍋，控溫37℃攪拌析晶3h，抽濾，得濾餅；將濾餅置1L三口瓶中，加入300g水、150g乙二醇，室溫?cái)嚢柚凉腆w溶解，全溶后控溫60℃滴加3％磷酸溶液，滴完控溫35℃攪拌析晶11h，抽濾，收集濾餅60～70℃真空干燥7h，得精制品19.0g，收率為86.36％，最大單雜0.059％，主物質(zhì)99.83％。