本發(fā)明涉及5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式、制備其的方法、包括其的醫(yī)藥組合物及使用其的治療方法。

背景技術：

多晶型表示物質(zhì)存在一種以上結晶形式?；瘜W物質(zhì)的此種以一種以上結晶形式結晶的能力可對藥物的儲放壽命、溶解性、制劑性質(zhì)及加工性質(zhì)產(chǎn)生深遠影響。另外，藥物分子的多晶型可影響藥物的作用。不同多晶型在體內(nèi)可具有不同吸收速率，從而產(chǎn)生低于或高于所需的生物活性。在極端情形下，不想要的多晶型甚至可顯示毒性。在制造期間，未知結晶形式的出現(xiàn)可產(chǎn)生顯著影響。

因此，在向市場引進新藥物時，了解及控制多晶型具有顯著優(yōu)勢。首要的是，預測藥品的任何可能的多晶型可用于減小藥物在制造或儲存期間被其他多晶形式污染的可能性。在某些情形下，未能發(fā)現(xiàn)污染可產(chǎn)生危及生命的后果。在制造期間使非所需多晶型結晶可能意味著數(shù)周或甚至數(shù)月的生產(chǎn)停工時間，同時科學家尋找并矯正產(chǎn)生新結晶形式的原因或進行另一輪測試以獲得新結晶形式的批準。

其次，了解藥物的哪些結晶形式在某些情形下是可能的，使得研究者可將化合物的所需性質(zhì)(例如溶解性、制劑性質(zhì)、加工性質(zhì)及儲放壽命)最大化。在新藥物研發(fā)中及早地了解該等因素可能意味著藥物活性更強、更穩(wěn)定或制造更便宜。

呈游離堿形式的下式化合物5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺

是間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，其為受體酪氨酸激酶的胰島素受體超家族中的一員?；衔颕最初在WO 2008/073687A1中作為實施例7，化合物66來闡述。

然而，WO 2008/073687A1未提供關于5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其相應鹽的結晶形式的信息。已發(fā)現(xiàn)5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式，其可用于治療對抑制間變性淋巴瘤激酶活性、黏著斑激酶(FAK)、ζ鏈相關蛋白質(zhì)激酶70(ZAP-70)類胰島素生長因子(IGF-1R)或其組合有反應的疾病。該等結晶形式展現(xiàn)新物理性質(zhì)，其可用以獲得新藥理學性質(zhì)，且可用于5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的藥品研發(fā)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式。

本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其包括：(a)治療有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式；及(b)至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑。

本發(fā)明亦提供制備5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式的方法，其包括以下步驟：使溶劑中的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽與至少2當量的氫氧化鈉水溶液反應。

本發(fā)明亦提供制備5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式的方法，其包括以下步驟：加熱溶劑中的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的兩種結晶形式的混合物。

本發(fā)明亦提供治療由間變性淋巴瘤激酶介導的病癥的方法，其包括向需要此治療的患者給予有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式。

本發(fā)明亦提供5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式的用途，其用于制備治療間變性淋巴瘤激酶介導的病癥的藥劑。

本發(fā)明亦提供治療選自下組病癥的方法：良性或惡性腫瘤；選自下組的癌癥：間變性大細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、炎性肌纖維母細胞腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、肉瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳癌(包含散發(fā)性乳癌及考登病(Cowden disease)患者)、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌瘤(colon carcinoma)、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃部癌癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓樣白血病、腦癌、腦癌瘤；口腔及咽癌、喉癌、小腸癌及黑色素瘤；該方法包括向需要此治療的患者給予有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式。

附圖簡要說明

圖1繪示5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A的X射線粉末衍射圖。

圖2繪示5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A的差示掃描量熱曲線。

圖3繪示5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A的熱重曲線圖。

圖4繪示5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B的X射線粉末衍射圖。

圖5繪示5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B的差示掃描量熱曲線。

圖6繪示5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B的熱重曲線圖。

發(fā)明詳述

獲得呈不同結晶形式的化合物5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。這些“結晶形式”(或“結晶修飾物”或“多晶形式”或“多晶型”，該等術語在本文中可互換使用)在熱力學穩(wěn)定性、物理參數(shù)、X射線結構及制備方法方面各不相同。另外，“無定形”指無序的固體狀態(tài)。應注意，特定結晶形式的不同樣品可共有相同的X射線粉末衍射(XRPD)主峰，但在粉末圖中的次峰可變化。另外，術語“約”對于XRPD最大值(以度表示)而言通常意指與所給值相差0.3°內(nèi)、更佳0.2°內(nèi)且最佳0.1°內(nèi)?；蛘撸谟墒炝暣隧椉夹g者考慮時，術語“約”意指(在此處及全部上下文中)在平均值的誤差的公認標準內(nèi)。如本文所用術語“基本純”意指存在或分離出多于80％的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其鹽的一種結晶形式，較佳存在至少85％、更佳至少90％且最佳至少95％的一種本文所述的結晶形式。

在一實施方式中，分離出5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式，稱為結晶形式A。游離堿的形式A在84％相對濕度(RH)下是相對非吸濕的且在93％RH下展現(xiàn)水分吸收略微增加。其在pH 1下具有良好溶解性，在水中具有中等溶解性且在有機溶劑中具有良好溶解性(分別是在pH 1下11mg/mL，在水中0.21mg/mL，且在甲醇中40mg/mL)。其在pH 1(0.1N HCl)溶液中經(jīng)72小時轉化為鹽酸鹽(非化學計量的)。水中的1％懸浮液的pH是6.86。

5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A的XRPD展現(xiàn)在下組衍射角處具有最大值的衍射峰：7.2°、8.1°、10.8°、12.0°、12.4°、13.4°、14.4°、14.8°、15.7°、16.9°、17.7°、18.5°、19.0°、19.5°、20.0°、20.3°、21.1°、21.6°、22.4°、22.6°、23.0°、24.1°、24.5°、25.5°、26.0°、26.2°、27.0°、27.3°、28.3°、29.0°、29.1°、30.6°、31.3°、32.8°、33.5°、34.2°及36.4°(2θ度)，如圖1中的XRPD圖所概述。

5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A展現(xiàn)下組熱參數(shù)：熔點，Tm(起始)174℃，如藉由差示掃描量熱法在10℃/min的掃描速率下所測定(圖2)；分解點，T>250℃，且在200℃下干燥失重為0.1％，如藉由熱重分析所測定且概述于圖3中。

5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A的傅立葉變換紅外(Fourier Transform Infrared,FT-IR)光譜在下組波數(shù)處展現(xiàn)主帶(以波數(shù)為單位，cm^-1)：3440.4、3318.9、2973.7、2931.3、2921.7、1596.8、1562.1、1498.4、1442.5、1409.7、1382.7、1311.4、1284.4、1270.9、1251.6、1224.6、1139.7、1126.2、1139.7、1126.2、1105.0、1081.9、1049.1、1020.2、1012.5、952.7、937.3、894.8、877.5、860.1、848.5、817.7、798.4、781.0、763.7、756.0、732.8、686.6、665.3、644.1、586.3及543.8。

在另一實施方式中，分離出5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式，稱為結晶形式B。

5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B的XRPD展現(xiàn)在下組衍射角處具有最大值的衍射峰：5.1°、5.5°、5.6°、9.5°、9.6°、10.1°、11.0°、11.8°、12.1°、12.6°、13.7°、14.5°、14.9°、15.2°、16.1°、16.6°、16.7°、17.0°、17.1°、17.5°、17.7°、18.0°、18.8°、19.0°、19.3°、19.5°、20.5°、20.9°、21.5°、21.9°、22.1°、22.4°、22.8°、23.2°、23.7°、23.9°、24.3°、24.5°、24.8°、25.1°、25.4°、25.9°、26.4°、26.8°、27.8°、28.1°、28.6°、29.1°、29.6°、29.8°、30.6°、31.6°、32.7°、33.5°、34.2°、35.4°、35.6°及36.8°(2θ度)，如圖4中的XRPD圖所概述。

5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B展現(xiàn)下組熱參數(shù)：熔點，Tm(起始)162℃，如藉由差示掃描量熱法在10℃/min的掃描速率下所測定(圖5)；分解點，T>250℃，且在200℃下干燥失重為0.05％，如藉由熱重分析所測定且概述于圖6中。

5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B的傅立葉變換紅外(FT-IR)光譜在下組波數(shù)處展現(xiàn)主帶(波數(shù)，cm^-1)：3418.7、3309.5、3202.3、2976.2、2936.3、2806.9、2731.8、1683.9、1652.8、1598.4、1568.9、1507.0、1483.5、1447.1、1411.0、1314.9、1288.1、1261.1、1220.8、1195.7、1170.8、1140.1、1124.6、1083.2、1053.3、1010.1、947.1、874.5、776.0、758.7、734.5、706.5、678.5、652.1、586.3、544.7、519.1、472.6及456.8。

在例示性實施方式中，本發(fā)明提供制備5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式的方法。亦可采用由溶劑或包括良好溶劑(其中化合物易溶)及不良溶劑(其中該化合物較難溶)的混合溶劑制備的結晶形式，前提是可使用所選擇溶劑混合物從該混合物來結晶。良好溶劑的實例包括甲醇、乙醇及異丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、四氫呋喃及丙酮。不良溶劑的實例是(例如)水。

在一實施方式中，5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A是由使丙酮水溶液中的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺二鹽酸鹽與至少2當量的氫氧化鈉水溶液反應來制備。根據(jù)本發(fā)明適合采用的丙酮:水的比率介于1:1至5:1及1:1至1:5(體積:體積，v/v)范圍內(nèi)，包括1:1及3:1。反應溫度介于20℃至70℃范圍內(nèi)，包含55℃。

在一實施方式中，5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A含有少于1重量％的總雜質(zhì)。在另一實施方式中，多晶形式A含有少于0.5重量％的總雜質(zhì)。在又一實施方式中，多晶形式A含有少于0.1重量％的總雜質(zhì)。

在另一實施方式中，5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B是藉由使5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺與鹽酸水溶液反應且隨后添加氫氧化鈉來制備。反應溫度介于20℃至70℃范圍內(nèi)。

在另一實施方式中，藉由向5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的形式B在丙酮水溶液中的懸浮液或溶液中添加少量的結晶形式A(1重量％或更少，稱為接種)，將5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B轉化為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A。接種可有效采用的溫度介于20℃至40℃范圍內(nèi)。

如本文所用術語“晶種(seed)”可用作名詞以闡述一或多個式I結晶化合物的晶體。術語“接種(seed)”亦可用作動詞以闡述將該一或多個式I結晶化合物的晶體引入環(huán)境(包含但不限于，例如溶液、混合物、懸浮液或分散液)中，由此形成更多式I結晶化合物的晶體的操作。

在另一實施方式中，藉由加熱丙酮水溶液中含有5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B的懸浮液或溶液來將5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式B轉化為5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的結晶形式A。可有效地采用的混合溶劑包含(例如)丙酮/水及乙醇/水。在較佳實施方式中，可有效地采用的丙酮：水的比率介于1:1至5:1(體積:體積，v/v)范圍內(nèi)，包含1:1及3:1。反應溫度介于30℃至70℃范圍內(nèi)，包含50℃。

在例示性實施方式中，提供醫(yī)藥組合物，其包括：(a)治療有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式；及(b)至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑。在較佳實施方式中，醫(yī)藥組合物包括：(a)治療有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式A；及(b)至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑。

至少一種醫(yī)藥上可接受的載劑是呈稀釋劑、媒劑或賦形劑形式，且可由熟習此項技術者容易地選擇，且將取決于所需給藥模式。適宜的給藥模式的說明性實例包含經(jīng)口、經(jīng)鼻、胃腸外、局部、經(jīng)皮及經(jīng)直腸。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可采用熟習此項技術者可認為適宜的任何醫(yī)藥形式。適宜醫(yī)藥形式包含固體、半固體、液體或凍干制劑，例如錠劑、粉劑、膠囊、栓劑、懸浮液、脂質(zhì)體及氣溶膠。

在例示性實施方式中，提供5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式的用途，其用于制備治療間變性淋巴瘤激酶介導的病癥的藥劑。在較佳實施方式中，該藥劑包括：(a)治療有效量的5-氯-N2-(2-異丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的基本純的結晶形式A。該藥劑可用于治療對抑制間變性淋巴瘤激酶活性、黏著斑激酶(FAK)、ζ鏈相關蛋白質(zhì)激酶70(ZAP-70)類胰島素生長因子(IGF-1R)及其組合有反應的疾病。該等疾病選自良性或惡性腫瘤；選自下組的癌癥：間變性大細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、肉瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳癌(包含散發(fā)性乳癌及考登病(Cowden disease)患者)、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌瘤、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃部癌癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓樣白血病、腦癌、腦癌瘤、口腔及咽癌、喉癌、小腸癌及黑色素瘤?！爸委熡行Я俊敝副景l(fā)明結晶形式在給予有此需要的個體時足以藉由抑制蛋白質(zhì)激酶活性減輕疾病病狀而達成治療的用量。本發(fā)明所指定化合物的治療有效量將視以下因素而變化，例如：疾病病狀及其嚴重性、有此需要的個體的屬性等，該用量可由熟習此項技術者以常規(guī)方式來決定。所給予結晶形式中優(yōu)選超過80％，更佳至少85％，尤佳至少90％且最佳至少95％是本發(fā)明其中一種形式。如上所述，例示性給藥模式包括經(jīng)口、經(jīng)鼻、胃腸外、局部、透皮及經(jīng)直腸。結晶形式的給藥法可藉由給予本發(fā)明的醫(yī)藥組合物或經(jīng)由任何其他有效方式來完成。

現(xiàn)將參照下組實施例來展示本發(fā)明的具體實施方式。應理解，公開該等實施例僅是為了說明本發(fā)明，它們不應視為對本發(fā)明范圍的限制。

實施例1

制備5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的形式A

5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺二鹽酸鹽

將化合物2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二鹽酸鹽(33.00g，85.25mmol)及2,5-二氯-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)嘧啶-4-胺(32.53g)添加至配備有機械攪拌、熱電偶、回流冷凝器及N₂入口-出口的500mL 3頸圓底燒瓶中。添加溶劑2-丙醇(255.0g，325mL)，且將混合物加熱至82±2℃下回流且攪拌至少14小時。將混合物經(jīng)1小時冷卻至22±3℃且在22±3℃下攪拌3小時。過濾所得固體且用3×40g(3×51mL)2-丙醇清洗。將固體在50±5℃/10毫巴下干燥16小時，以產(chǎn)生44.63g 5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺二鹽酸鹽。化學純度(如藉由HPLC所測定)：97.3％。校正產(chǎn)率：71.6％。LOD＝11.60％。使用丙酮：水(10:1，v/v)使二鹽酸鹽重結晶。化學純度(如藉由HPLC所測定)：98.8％。

5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的形式A

在環(huán)境溫度下將7.00g 5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺二鹽酸鹽及21.0g丙酮：水(3:1，v/v)添加至干燥且清潔的結晶器中。將混合物在約20分鐘內(nèi)加熱至55±3℃以獲得澄清溶液。過濾熱溶液且將2.6g丙酮及水添加至該混合物中。當維持加熱時，經(jīng)約0.5小時的時間段添加14.69g(約58重量％)NaOH水溶液。將反應混合物在55±3℃下再維持2小時以產(chǎn)生灰白色漿液。將另外10.82g(約58重量％)NaOH水溶液經(jīng)1.5小時的時間段添加至熱溶液中以產(chǎn)生濃稠灰白色漿液。將漿液經(jīng)約45分鐘的時間段冷卻至20±3℃，且經(jīng)約30分鐘添加47.0g去離子(DI)水，且將灰白色漿液在20±3℃下攪拌1小時。過濾漿液且用2×25.0g DI水清洗。在真空烘箱中，在50±3℃及10毫巴下，在N₂吹掃中將濕濾餅干燥約17小時以產(chǎn)生6.06g灰白色或褐色固體、5.30g 5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N-(2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺。產(chǎn)率：87.5％。形式A是藉由其相應XRPD圖、FT-IR及熱參數(shù)來鑒定并證實。

實施例2

制備5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的形式B

在30-40℃下將5.58g 5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N-(2-(異丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺溶解于50mL 1.0N HCl中以獲得澄清溶液。在20-23℃下將200mL 0.3N NaOH經(jīng)20分鐘逐滴添加至此澄清溶液中。獲得混濁混合物，將其在40-42℃及攪拌下加熱2小時，且隨后加熱至50-55℃達2小時。將所得漿液冷卻至室溫且過濾漿液。將濕濾餅用3×20mL水洗滌且在真空中干燥以獲得5.30g灰白色固體。產(chǎn)率：95％。形式B是藉由其相應XRPD圖、FT-IR及熱參數(shù)來鑒定并證實。

實施例3

通過用5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的形式A接種5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的形式B的懸浮液來制備形式A

在室溫及攪拌下將少量5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺的結晶形式A(0.1-1.0重量％)添加至5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的結晶形式B在丙酮水溶液中的懸浮液中。通過結晶形式的相應濁度特征或通過XRPD來分析結晶形式。所獲得的基本純的形式A的量受溶劑、丙酮與水的體積比及所用“晶種”A的量影響，如表1中所概述。

表1.用形式A接種結晶形式B

實施例4

通過在水性溶劑中加熱將5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的形式B轉化為5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺酰基)苯基)-2,4-二胺的形式A

在水性溶劑中于攪拌下加熱5-氯-N-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基苯基)-N-2-(異丙基磺?；?苯基)-2,4-二胺的結晶形式B的懸浮液。藉由結晶形式的相應濁度特征或藉由XRPD來分析結晶形式B至結晶形式A的轉化。所獲得的基本純的形式A的量及其相應轉化時間受溶劑系統(tǒng)及溫度影響，如表2中所概述。

表2.結晶形式B轉化為結晶形式A。