本申請是中國專利申請?zhí)枮?01410664394.0，發(fā)明名稱為“一種質(zhì)子泵抑制劑的晶型、制備中間體及其合成方法和醫(yī)藥用途”，申請日為2014年11月19日的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種質(zhì)子泵抑制劑即2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽晶型、制備中間體及其制備方法，以及含有治療有效量的該晶型的藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)：

消化性潰瘍指胃腸黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過粘膜肌層的組織損傷，可發(fā)生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指腸最為常見，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍，其病因、臨床癥狀及治療方法基本相似，明確診斷主要靠胃鏡檢查。胃潰瘍是消化性潰瘍中最常見的一種，主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過粘膜肌層的組織損傷。

胃潰瘍是我國人群中常見病、多發(fā)病之一。作為消化性潰瘍中的常見類型，胃潰瘍的地理分布大致有北方向南方升高趨勢，且好發(fā)于氣候變化較大的冬春兩季。此外，男性發(fā)病率明顯高于女性，可能與吸煙、生活及飲食不規(guī)律、工作及外界壓力以及精神心理因素密切相關(guān)。近年來，胃潰瘍的發(fā)病率開始呈下降趨勢，然而其仍屬消化系統(tǒng)疾病中最常見的疾病之一。其發(fā)生主要與胃十二指腸黏膜的損害因素和黏膜自身防御修復(fù)因素之間失平衡有關(guān)。幽門螺桿菌(h.pylori)感染、非甾體抗炎藥(nsaid，如阿司匹林)、胃酸分泌異常是引起潰瘍的常見病因。典型的潰瘍疼痛具有長期性、周期性和節(jié)律性的特點(diǎn)。其中，胃潰瘍多好發(fā)于在胃角和胃竇小彎，多見于老年男性患者，其發(fā)病與季節(jié)變化有一定關(guān)系。

胃腔內(nèi)，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物質(zhì)。胃酸為強(qiáng)酸性物質(zhì)，具有較強(qiáng)的侵蝕性；胃蛋白酶具有水解蛋白質(zhì)的作用，可破壞胃壁上的蛋白質(zhì)，然而，在這些侵蝕因素的存在下，胃腸道仍能抵抗而維持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因?yàn)槲?、十二指腸黏膜還具有一系列防御和修復(fù)機(jī)制。我們將胃酸及胃蛋白酶的有害侵蝕性稱之為損傷機(jī)制，而將胃腸道自身具有的防御和修復(fù)機(jī)制稱之為保護(hù)機(jī)制。目前認(rèn)為，正常人的胃十二指腸黏膜的保護(hù)機(jī)制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蝕。但是，當(dāng)某些因素?fù)p害了保護(hù)機(jī)制中的某個環(huán)節(jié)就可能發(fā)生胃酸及蛋白酶侵蝕自身黏膜而導(dǎo)致潰瘍的形成。當(dāng)過度胃酸分泌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過黏膜的防御和修復(fù)作用也可能導(dǎo)致潰瘍發(fā)生。近年的研究已經(jīng)表明，幽門螺桿菌和非甾體抗炎藥是損害胃腸保護(hù)機(jī)制導(dǎo)致潰瘍發(fā)病的最常見病因，胃酸在潰瘍形成中起關(guān)鍵作用。此外，藥物，應(yīng)激，激素也可導(dǎo)致潰瘍的產(chǎn)生，各種心理因素及不良的飲食生活習(xí)慣可誘發(fā)潰瘍的出現(xiàn)。

目前臨床上主要有h2受體拮抗劑(h2-ra)及質(zhì)子泵抑制劑(ppi)。h2-ra可抑制基礎(chǔ)及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；ppi作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶h+-k+atp酶，使其不可逆失活，抑酸作用更強(qiáng)且作用持久。ppi促進(jìn)潰瘍愈合的速度較快、愈合率較高，適用于各種難治性潰瘍或nsaid潰瘍患者不能停用nsaid時的治療，還可與抗生素的協(xié)同作用可用于根除幽門螺桿菌治療，因此是胃潰瘍的首選用藥。常用的ppi有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。

2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽是一種含有吡咯環(huán)的質(zhì)子泵抑制劑，具有藥效顯著，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，在治療胃潰瘍藥物中具有巨大的潛力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種式(1)所示的2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽的晶型，是一種含有吡咯環(huán)的質(zhì)子泵抑制劑。

所述晶型的xrd圖譜具有2θ角(±0.2°)為7.858，9.456，13.202，14.836，15.099，15.749，15.050，19.948的特征峰，優(yōu)選的，還含有2θ角(±0.2°)為19.901，20.922，22.423，24.867的特征峰，特別優(yōu)選的，所述晶型的xrd圖譜如圖2所示。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種式(1)所示的半富馬酸鹽的制備方法，通過將化合物(2)2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺與富馬酸在有機(jī)溶劑里成鹽析晶得到。

優(yōu)選的，所述制備方法包括如下步驟：

①將式(2)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺溶于有機(jī)溶劑，加入富馬酸鹽固體或者富馬酸溶液；

②將上述反應(yīng)液攪拌加熱；

③降溫析晶得到式(1)。

優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑。

優(yōu)選的，所述醇類溶劑選自異丙醇或無水乙醇中的一種或兩種，更優(yōu)選的，當(dāng)醇類溶劑為異丙醇/無水乙醇混合溶劑時，其中異丙醇的比例為0.1％～100％。

優(yōu)選的，所述混合溶劑體系為異丙醇/無水乙醇，兩者的體積比為4:1。

優(yōu)選的，所述富馬酸溶液是富馬酸的乙醇溶液。

優(yōu)選的，所述富馬酸的摩爾當(dāng)量為式(2)化合物的0.1～0.8當(dāng)量，更優(yōu)選0.4～0.5當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為0.45～0.47當(dāng)量。

優(yōu)選的，攪拌加熱的溫度為50～82℃，優(yōu)選回流溫度。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種包含所述晶型和一種或多種賦形劑的藥物組合物。

優(yōu)選的，該組合物的存在形式是片劑或膠囊。

本發(fā)明的另一目的還在于提供所述晶型或包含該晶型的藥物組合物在制備治療胃食管反流，消化性潰瘍，胃潰瘍，十二指腸球部潰瘍或食管炎藥物中的用途。

本發(fā)明首次制得該化合物晶型，所得晶型性質(zhì)穩(wěn)定，適合醫(yī)藥應(yīng)用，具有良好的市場前景。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種式(iii)所示制備2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽的中間體

本發(fā)明的另一目的還在于提供制備所述中間體的方法，包括將叔丁基((5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯與3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯在有機(jī)溶劑中縮合制得。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙腈或dmf。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備所述中間體游離堿的方法，包括將所述式(iii)化合物通入鹽酸氣，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)ph至堿性。

優(yōu)選的，所述堿性物質(zhì)選自碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉。

本發(fā)明晶型性質(zhì)穩(wěn)定，非常適合藥物制劑應(yīng)用。

附圖說明

圖1：本發(fā)明2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽的1h-nmr圖譜。

圖2：本發(fā)明2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽晶型的xrd圖譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例一：將2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺10g，溶于異丙醇(80ml)和無水乙醇(20ml)的混合溶劑中，在攪拌的條件下加入富馬酸1.26g，之后加熱至50℃回流30分鐘，在攪拌的條件下自然冷卻至室溫，攪拌2小時，過濾，干燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽,得到目標(biāo)晶型，命名為晶型1，稱重9.8g，質(zhì)量收率98％，其1h-nmr圖譜如圖1所示，xrd圖譜如圖2所示。

實(shí)施例二：將2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺10g，溶于異丙醇(80ml)，加入富馬酸的乙醇溶液(1.26g/20ml)，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌的條件下自然冷卻至室溫，攪拌2小時，過濾，干燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽，得到目標(biāo)晶型，命名為晶型1，稱重9.6g，質(zhì)量收率96％，其1h-nmr圖譜基本與圖1相同，xrd圖譜基本與圖2吻合，符合晶型1特征。

實(shí)施例3：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺?；?苯氧基)-n-甲基乙酰胺半富馬酸鹽中間體以及游離堿的制備

第一步

將叔丁基((5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯(3.0g，10mmol)和3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯(2.64mg，10mmol)，加入乙腈中，加入diea攪拌反應(yīng)2～5小時。反應(yīng)液降溫，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至4～5，加入純化水析晶，得化合物iii，4.9g，產(chǎn)率：92.3％。

第二步

將化合物iii(4.5g)溶解于15ml的乙酸乙酯中，冰浴冷卻反應(yīng)液溫度至10℃，投入鹽酸氣，攪拌反應(yīng)1小時。用于碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至堿性，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系b(正己烷和乙酸乙酯體系)純化所得殘余物，得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1h-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-n-甲基乙酰胺(3.0g，無色油狀物)，產(chǎn)率：82.2％。

實(shí)驗(yàn)例一、晶型的穩(wěn)定性考察：

對本發(fā)明晶型1(實(shí)施例1制得)進(jìn)行3個月加速穩(wěn)定性(放樣條件為40℃±2℃，rh75±5％)試驗(yàn)考察，樣品由江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司提供，三個批次的晶型產(chǎn)品分別命名為vp-130401、vp-130402和vp-130403，與樣品初始x-射線粉末衍射數(shù)據(jù)對比見下表1～2，有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性見表3。

表1.加速穩(wěn)定性x-射線粉末衍射數(shù)據(jù)對比(-2θ)

表2.加速穩(wěn)定性x-射線粉末衍射數(shù)據(jù)對比(-d)

表3.加速穩(wěn)定性質(zhì)量數(shù)據(jù)對比

上述3個月加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，晶型1具有良好的穩(wěn)定。