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β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法

文檔序號:3576368閱讀:162來源:國知局
專利名稱:β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域,涉及化合物中間體β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備 方法。
背景技術(shù)
疼痛分為疼痛、鎮(zhèn)痛其中的疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛 苦感覺,常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī) 制,提醒機(jī)體避開或處理傷害,也是臨床許多疾病的常見癥狀。分為軀體痛,內(nèi)臟痛,神經(jīng)性 疼痛。其中的鎮(zhèn)痛是通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定的部位的阿片受體,而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,并 同時緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。因其鎮(zhèn)痛作用與激動阿片受體有關(guān),且易產(chǎn)生藥 物依賴性或成癮性,易導(dǎo)致藥物濫用及停藥戒斷癥狀,故稱阿片類鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥、 成癮性鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛機(jī)制痛覺向中樞傳導(dǎo)過程中,痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放Glu和 SP,作用于相應(yīng)受體而完成痛覺沖動向中樞的傳遞引起疼痛。內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng) 元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體,通過G-蛋白偶聯(lián)機(jī)制,抑制腺苷酸 環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流,使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化,最終減 弱或阻滯痛覺信號的傳遞,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。β-三環(huán)胺鹽酸鹽是合成鎮(zhèn)痛藥物化合物的一個重要中間體,有關(guān)的文獻(xiàn)報道, β-三環(huán)胺鹽酸鹽是采用Raney-Ni(W R Grace No. 28)為催化劑,加乙醇和濃氨水,溫度控 制在50°C,壓力保持在45psi (磅/平方英寸),反應(yīng)結(jié)束后,濾除催化劑,濾液濃縮,減壓 蒸餾得油狀產(chǎn)品140-143°C/0.2mm。氣質(zhì)分析顯示有兩個異構(gòu)體(α β = 5 95),轉(zhuǎn) 化成鹽酸鹽,經(jīng)水重結(jié)晶得產(chǎn)品,收率47.5%。從反應(yīng)機(jī)理分析,由酮肟還原成胺(1)先脫 水生成亞胺再氫化生成胺;( 先加氫生成羥胺再氫化生成胺。而所得產(chǎn)品經(jīng)薄層分析為 兩個斑點(diǎn)(原料斑除外,展開劑為正己烷乙酸乙酯=1 2,碘顯色),經(jīng)試驗(yàn)證實(shí),上斑 點(diǎn)為三環(huán)酮肟還原成三環(huán)胺的中間產(chǎn)物,下斑點(diǎn)為三環(huán)胺。再用Pd/C進(jìn)一步還原得到三環(huán) 胺,收率可達(dá)60%。但催化劑不能套用,兩次還原成本太高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)中間體β -三環(huán)胺鹽酸鹽還原反應(yīng)不完全,需要高真空蒸 餾,無法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)與不足,提供一種經(jīng)濟(jì)、簡便適合于工業(yè)化生產(chǎn)的
三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法。鑒于上述目的本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法,其特征在于,在乙醇和濃氨水中,將化合物II與 5-10%鈀-碳催化劑混合,通入氫氣,還原制成I。
權(quán)利要求
1. β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法,其特征在于,在乙醇和濃氨水中,將化合物II與 5-10%鈀-碳催化劑混合,通入氫氣,還原制成I ;
2.權(quán)利要求1所述的制備方法,其中乙醇為無水乙醇或80-95%乙醇。
3.化合物II:5-10%鈀-碳的重量份數(shù)比為1 0.01-0.05。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法,其中其中氫化反應(yīng)的溫度為40 50°C,壓力為25atm, 反應(yīng)時間為15-24小時。
5.權(quán)利要求1所述的制備方法,其中的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法,其中的5-10%鈀-碳催化劑套用2-3次。
全文摘要
本發(fā)明公開了β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法,它是在乙醇和濃氨水中,將化合物II與5-10%鈀-碳催化劑混合,通入氫氣,還原制成β-三環(huán)胺鹽酸鹽(化合物)。本發(fā)明選用了5-10%作為催化劑將三環(huán)酮肟還原為三環(huán)胺,使收率達(dá)70%以上,β-三環(huán)胺的含量≥95%。(HPLC),解決了還原反應(yīng)進(jìn)行不完全,收率低的缺點(diǎn),降低了β-三環(huán)胺鹽酸鹽生產(chǎn)的工業(yè)成本,簡化了操作,將更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/02GK102060720SQ20091022843
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司
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