專利名稱：2,4,5-三甲氧基-α-鹵代苯乙酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及化工中間體的制備方法，更具體的說是 一種2，4，5-三甲氧基-α -鹵代苯乙酮的合成方法。
背景技術(shù)：
疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情 緒甚或心血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開或處理傷 害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。分為軀體痛，內(nèi)臟痛，神經(jīng)性疼痛。鎮(zhèn)痛藥通過激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定的部位的阿片受體，而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并同 時(shí)緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。因其鎮(zhèn)痛作用與激動(dòng)阿片受體有關(guān)，且易產(chǎn)生藥物 依賴性或成癮性，易導(dǎo)致藥物濫用及停藥戒斷癥狀，故稱阿片類鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥、成 癮性鎮(zhèn)痛藥。阿片受體激動(dòng)藥嗎啡(morphine) (1)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對(duì)多種疼痛有效(對(duì)鈍痛的作用 >銳痛)，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。( 鎮(zhèn)咳直接 抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。(3)抑制呼吸治療量嗎啡可 降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量 降低(4)縮瞳興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳孔縮小，針尖樣瞳孔為其中毒特征。其他興奮延腦CTZ致惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素、促腎上腺皮 質(zhì)激素釋放激素等。平滑肌(1)胃腸道平滑肌嗎啡減少胃腸蠕動(dòng)，提高胃腸張力，易引起 便秘。( 膽道平滑肌治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，可致膽絞痛。阿托品 可部分緩解。( 其他平滑肌嗎啡降低子宮張力可延長產(chǎn)婦分娩時(shí)程；提高輸尿管平滑肌 及膀胱括約肌張力，可引起尿潴留；大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘。心血管系統(tǒng)(1)能擴(kuò)張血管，降低外周阻力，可發(fā)生直立性低血壓。(2)抑制呼吸 使體內(nèi)C02蓄積，間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高。( 對(duì)心肌缺血性損傷具有保護(hù)作用。2，4，5_三甲氧基-α -鹵代苯乙酮是合成鎮(zhèn)痛藥物例如噴他佐辛、曲馬朵 (tramadol)、羅通定(rotundine)的重要中間體。關(guān)于2，4，5-三甲氧基-α -鹵代苯乙酮， 文獻(xiàn)介紹的Clemmensen法，需回流16-20小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間長，操作繁瑣，所得產(chǎn)品收率較低。 再有就是催化氫化法，用Pd-C作催化劑，醋酸為溶劑，加壓反應(yīng)，但反應(yīng)不穩(wěn)定，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種簡便的，易于工業(yè)化生 產(chǎn)的2，4，5-三甲氧基-α -鹵代苯乙酮，本發(fā)明旨在解決2，4，5-三甲氧基-α -鹵代苯乙 酮合成轉(zhuǎn)化率較低而且純度較低的問題，提供一種得到收率較高、純度較高的白色針狀晶 體2，4，5-三甲氧基-α -鹵代苯乙酮的合成方法，從而為市場提供質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的重要醫(yī)藥中 間體和有機(jī)化工廠品中間體。為實(shí)現(xiàn)上述目的問發(fā)明提供如下的技術(shù)方法
一種2，4，5_三甲氧基-α-鹵代苯乙酮的合成方法。特征在于，采用1，2，4_三甲 氧基苯與氯乙腈在路易斯酸作催化劑作用下合成2，4，5-三甲氧基-α -鹵代苯乙酮。本發(fā)明所述的制備方法，其中1，2，4_三甲氧基苯與氯乙腈的重量份數(shù)比為 1 0. 1-1 0. 5。本發(fā)明所述的制備方法其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，無水乙醇、四氫呋喃或甲醇或
二氯甲烷。本發(fā)明所述的制備方法，其中的路易斯酸為五氟化銻，SbF5。五氟化銻是化學(xué)式為SbF5的無機(jī)化合物。它是無色黏稠液體，是很強(qiáng)的路易斯 酸，而且是超強(qiáng)酸氟銻酸(目前所知最強(qiáng)的酸)的組分。這個(gè)化合物的一些有趣的特征為 它的路易士酸性，它幾乎與目前已知的所有化合物產(chǎn)生反應(yīng)。本發(fā)明一個(gè)典型的實(shí)施例中，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌。于60°C，反應(yīng)4小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾， 得白色結(jié)晶收率85%。本發(fā)明另一個(gè)典型的實(shí)施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌。于80°C，反應(yīng)5小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾， 得白色結(jié)晶收率85%。本發(fā)明再一個(gè)典型的實(shí)施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌。于80°C，反應(yīng)4小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾， 得白色結(jié)晶收率93%。本發(fā)明再一個(gè)典型的實(shí)施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌。于90°C，反應(yīng)8小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾， 得白色結(jié)晶收率87%。本發(fā)明另一個(gè)典型的實(shí)施例，將1，2，4_三甲氧基苯、無水乙醇、氯乙腈、SbF5加入 到反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌。于100°c，反應(yīng)8小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過 濾，得白色結(jié)晶收率85%。本發(fā)明公開的2，4，5_三甲氧基-α -鹵代苯乙酮的合成方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比所 具有的積極效果在于其催化劑來源便宜、生產(chǎn)成本低、工藝簡單操作方便，收率高，易于大 規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用來幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應(yīng)被解釋為以任何方式對(duì)所列 出的權(quán)利要求中發(fā)明的限制。其中甲氧基苯甲?；峥梢詤⒖紝?shí)施例的方法制備或在市 面上購買。實(shí)施例1將1，2，4_三甲氧基苯380g、無水乙醇1000ml、氯乙腈2g^F52g加入到反應(yīng)瓶中， 開動(dòng)攪拌。于60°C，反應(yīng)4小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾，得白色結(jié)晶 收率85%。實(shí)施例2將1，2，4-三甲氧基苯190g、乙酸乙酯2000ml、氯乙腈2g，SdF5L 5g加入到反應(yīng)瓶中，劇烈攪拌，開動(dòng)攪拌。于60°C，反應(yīng)4小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過 濾，得白色結(jié)晶收率95%。收率89%，含量彡97. 5% (HPLC)。實(shí)施例3將1，2，4_三甲氧基苯200g、醋酸2000ml、氯乙腈lg，^F52g加入到反應(yīng)瓶中，劇 烈攪拌，開動(dòng)攪拌。于100°c，反應(yīng)4小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾，得 白色結(jié)晶收率85%。含量彡98% (HPLC)。實(shí)施例4將1，2，4_三甲氧基苯20g、二氯甲烷150ml、氯乙腈0. lg，S3F52g加入到反應(yīng)瓶中， 開動(dòng)攪拌。于80°C，反應(yīng)5小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾，得白色結(jié)晶， 收率87%，含量彡98% (HPLC)。實(shí)施例5將1，2，4_三甲氧基苯10g、甲醇50ml、氯乙腈0. 15g，SbF52g加入到反應(yīng)瓶中，劇 烈攪拌。于60°C，反應(yīng)4小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾，得白色結(jié)晶收 率 85%。實(shí)施例6本發(fā)明另一個(gè)典型的實(shí)施例，將1，2，4_三甲氧基苯10g、四氫呋喃100ml、氯乙腈 lg，SbF52g加入到反應(yīng)瓶中，開動(dòng)攪拌。于80°C，反應(yīng)6小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中， 析出結(jié)晶，過濾，得白色結(jié)晶收率85%。含量彡97% (HPLC) 0實(shí)施例7將1，2，4-三甲氧基苯40g、二氯甲烷150ml、氯乙腈3g，SbF52g加入到反應(yīng)瓶中，開 動(dòng)攪拌。于100°c，反應(yīng)7小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶，過濾，得白色結(jié)晶， 收率88%，含量彡95% (HPLC)。實(shí)施例8將1，2，4-三甲氧基苯200g、乙酸乙酯2500ml、氯乙腈20g，SdF5L 5. 5g加入到反應(yīng) 瓶中，劇烈攪拌，開動(dòng)攪拌。于70°C，反應(yīng)10小時(shí)，蒸除溶劑。剩余物加入水中，析出結(jié)晶， 過濾，得白色結(jié)晶收率95%。收率89%，含量彡96. 2% (HPLC)。
權(quán)利要求
1.一種2，4，5_三甲氧基-α-鹵代苯乙酮的合成方法。特征在于，在有機(jī)溶劑下，采 用1，2，4-三甲氧基苯與氯乙腈在路易斯酸作催化劑作用下合成2，4，5-三甲氧基-α -鹵 代苯乙酮。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中1，2，4_三甲氧基苯與氯乙腈的重量份數(shù)比為 1 0. 1-1 0. 5。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，無水乙醇、四氫呋喃或甲醇或二氯甲烷。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的路易斯酸為五氟化銻SbF5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工產(chǎn)品的中間體2，4，5-三甲氧基-α-鹵代苯乙酮的合成方法。采用1，2，4-三甲氧基苯與氯乙腈在路易斯酸作催化劑作用下合成2，4，5-三甲氧基-α-鹵代苯乙酮的合成方法。本發(fā)明的制備方法，溶劑便宜、生產(chǎn)成本低、工藝簡單操作方便、收率高，產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn)，易于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，應(yīng)用前景廣闊。
文檔編號(hào)C07C45/00GK102060685SQ20091022842
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請(qǐng)人:天津天成制藥有限公司