專利名稱：鹽酸氟哌噻噸異構(gòu)體的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗精神病藥鹽酸氟哌噻噸及其順反異構(gòu)體的分離制備方法。
背景技術(shù)：
氟哌噻噸是一種神經(jīng)阻滯劑，大劑量時可以阻斷多巴胺受體，起到抗精神分裂癥 的作用；小劑量具有抗焦慮和抗抑郁作用。氟哌噻噸化學(xué)結(jié)構(gòu)存在兩種幾何構(gòu)型z型(順 式)，E型(反式)；目前臨床上其主要有二種用途，一是Z型氟哌噻噸癸酸酯用于抗精神分 裂癥；另外就是鹽酸氟哌噻噸與美利曲辛制成的復(fù)方制劑(商品名黛力新)用于神經(jīng)衰 弱、抑郁或焦慮性神經(jīng)癥或多種焦慮抑郁狀態(tài)。歐洲藥典收載的鹽酸氟哌噻噸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)定了其Z型異構(gòu)體的含量應(yīng)為42. 0% 52. 0%。但在實際工業(yè)化生產(chǎn)中，要保證鹽酸氟 哌噻噸達到藥學(xué)上可接受的純度，且Z-型異構(gòu)體的含量在42. 0 % 52. 0 %范圍內(nèi)，是一件 非常困難的事情?，F(xiàn)有的制備技術(shù)是分別分離純化Z型和E型鹽酸氟哌噻噸達到藥學(xué)上可 接受的純度后，將兩種異構(gòu)體以一定比例混合制得鹽酸氟哌噻噸的藥用產(chǎn)品。對于Z型和E型氟哌噻噸的分離方法，文獻報道的方法主要有如下幾種1961年申請的GB95538中一般性地描述了兩種氟哌噻噸異構(gòu)體的分離可通過二 鹽酸化物的分級結(jié)晶來進行，但是，這種分離方法操作復(fù)雜，收率極低，不具有實際的工業(yè) 用途。US3681346中描述了通過用乙醚對氟哌噻噸堿基進行分級結(jié)晶來分離氟哌噻噸的 Z型和E型異構(gòu)體。但是，已經(jīng)知道通過氟哌噻噸堿的結(jié)晶來分離這兩種異構(gòu)體不會得到很 好的結(jié)果，尤其是在原料混合物中有大量雜質(zhì)存在的情況下。W02005/037820描述了一種分離氟哌噻噸的Z型和E型異構(gòu)體的方法，即將得到的 混合物與對氯苯甲酰氯的反應(yīng)生成酯，利用其在溶劑中的溶解度不同可以將Z型和E型異 構(gòu)體分離開來。該法雖然可以在產(chǎn)率和純度方面得到較佳的結(jié)果，但對氯苯甲酰氯毒性較 大，且異構(gòu)體分離步驟太多。近50年來，相關(guān)研發(fā)者一直在尋求具有步驟少、操作簡便、產(chǎn) 率較高，制備的產(chǎn)品純度較好等優(yōu)點的氟哌噻噸異構(gòu)體可工業(yè)化實施的分離方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要研發(fā)一種改進的分離鹽酸氟哌噻噸異構(gòu)體的方法，更具體地涉及一種制 備符合藥用要求的鹽酸氟哌噻噸的方法。此方法具有步驟少、操作簡便、產(chǎn)率較高，制備的 產(chǎn)品純度較好等優(yōu)點，而且不必使用對氯苯甲酰氯等毒性較大的物質(zhì)。本發(fā)明提供的技術(shù)解決方案如下。一種分離氟哌噻噸鹽酸鹽異構(gòu)體的方法，包括以下步驟(a)氟哌噻噸堿基在有機溶劑中；(b)加入氯化氫，氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為1 1 1 1.4，先析出E 型為主要成分的氟哌噻噸二鹽酸鹽，將其分離，E型為主要成分的氟哌噻噸二鹽酸鹽分離后 的剩余溶液備用；
(c)向剩余溶液中，再加入氯化氫，得到Z型為主要成分的氟哌噻噸二鹽酸鹽。該制備方法優(yōu)選步驟(a)的有機溶劑選自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫 呋喃、乙醇、乙醚中一種或者它們的混合物；步驟(b)氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為 1 1. 2 1 1. 3。步驟(C)氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為1 1 1 1. 1。上述制備方法中步驟(b)和步驟(C)的氯化氫選自氯化氫氣體或鹽酸，氯化氫氣 體可事先干燥；氯化氫可直接加入，或者將干燥的氯化氫氣體溶于選自乙醇、乙醚和乙酸乙 酯中一種或它們的混合物的有機溶劑中再加入。上述步驟(b)和步驟(c)中所述E型或Z 型為主要成份均是指E型或Z型含量至少為80%。本發(fā)明包括一種制備E型氟哌噻噸鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟(a)氟哌噻噸堿基溶于選自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、乙醚 中一種或者它們的混合物的有機溶劑中；(b)向含氟哌噻噸堿基的有機溶液中，加入氯化氫，氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾 比為1 1 1 1.4，析出E型氟哌噻噸二鹽酸鹽。制備E型氟哌噻噸鹽酸鹽的優(yōu)選方法是步驟(b)氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾 比為1 1.2 1 1.3。HCL選自干燥氯化氫或鹽酸；干燥氯化氫可直接加入，或者將干 燥氯化氫溶于選自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一種或它們的混合物的有機溶劑中再加入。本發(fā)明涉及一種分離制備氟哌噻噸鹽酸鹽順反異構(gòu)體，從而是制備符合藥用要求 的鹽酸氟哌噻噸的方法，所述方法包括氟哌噻噸堿基在有機溶劑中，與氯化氫分次成鹽，先 后分離得到E型氟哌噻噸二鹽酸鹽和Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽；以一定比例將上述兩異構(gòu)體 混合均勻，精制制得符合藥用要求的鹽酸氟哌噻噸。在沒有特別說明的情況下，本文中所用術(shù)語“鹽酸氟哌噻噸”指Z型和E型氟哌噻 噸二鹽酸鹽的混合物，且符合歐洲藥典的藥用標(biāo)準(zhǔn)；“E型氟哌噻噸二鹽酸鹽”和“Z型氟哌 噻噸二鹽酸鹽”是指純異構(gòu)體或者雖然是兩種異構(gòu)體的混合物，但在該混合物中E型或Z型 異構(gòu)體是主要成份，本文中所指E型或Z型為主要成份均是指E型或Z型含量至少為80 % ； “氟哌噻噸堿基”指未成鹽的氟哌噻噸的Z和E異構(gòu)體的混合物。步驟(a)中的氟哌噻噸堿基是以2-三氟甲基-9-噻噸酮為起始原料，參考文獻 W02005/037820的方法制得，機制的氟哌噻噸堿基含有大量其他雜質(zhì)，需進一步純化。在實 施例中以相應(yīng)實驗進行了說明。本發(fā)明所述方法可制備符合藥用要求的鹽酸氟哌噻噸的方法，具體如下(d)以一定比例將前述步驟中制得E型和Z型鹽酸氟哌噻噸混合，經(jīng)異丙醇_水的 混合液精制后，得符合藥用要求的鹽酸氟哌噻噸。步驟(d)中E型和Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽的混合比例為1 1 1 1. 1.發(fā)明人在實驗中觀察到氟哌噻噸堿基與_定量的氯化氫在有機劑溶劑中反應(yīng)生 產(chǎn)鹽酸鹽時，一部份成鹽物首先析出來，分離后測定主要為E型氟哌噻噸二鹽酸鹽，純度可 達99% (HPLC)以上，剩余溶液蒸除溶劑后為油狀物，此油狀物不溶水但易溶于丙酮、二氯 甲烷、乙酸乙酯等有機溶劑(已知鹽酸氟哌噻噸的兩種異構(gòu)體在水中極易溶解)，將此油狀 物溶于丙酮，加入含干燥氯化氫的有機溶液后，析出固體，經(jīng)測定主要為Z型氟哌噻噸二鹽 酸鹽(其中90%為Z型鹽酸氟哌噻噸，10%為E型鹽酸氟哌噻噸)。由此發(fā)現(xiàn)氟哌噻噸堿 基與一定量的氯化氫在有機劑溶劑中反應(yīng)生成鹽酸鹽時，其Z-型異構(gòu)體與E-型異構(gòu)體在成鹽反應(yīng)的速度上存在差別，E-型異構(gòu)體首先與氯化氫反應(yīng)生成二鹽酸鹽析出，分出E型 氟哌噻噸二鹽酸鹽后的溶液，進一步加入氯化氫得到以Z型為主的氟哌噻噸二鹽酸鹽。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)在生成E型氟哌噻噸二鹽酸鹽時，氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾 比須控制在1 1 1 1.4，優(yōu)選1 1.2 1 1.3，如氯化氫過量會導(dǎo)致部分Z型氟 哌噻噸二鹽酸鹽析出，如氯化氫量不足則E型氟哌噻噸二鹽酸鹽的收率不高，且進一步生 產(chǎn)的Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽純度不好。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)在濾除生成的E型氟哌噻噸二鹽酸鹽后，向余液中再加氯化氫以便 生成Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽時，如果氯化氫的量加多了，酸度不符合要求且產(chǎn)物顏色不好。發(fā)明人對本發(fā)明方法與GB95538專利中通過二鹽酸化物的分級結(jié)晶分離兩種氟 哌噻噸異構(gòu)體的方法進行了對比實驗。在其它條件相同的情況下，按照GB95538方法，反復(fù) 進行7-8次分級結(jié)晶操作后，才可得到純度較高E型氟哌噻噸二鹽酸鹽(94.9% Ε,5% Ζ, HPLC法)和Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽(84. 7% Z,15% E HPLC法)，收率極低，分別為6%和 2%，且此法操作復(fù)雜。本發(fā)明技術(shù)方案分離鹽酸氟哌噻異構(gòu)體(具體見實施例2、3)步驟 少、操作簡便、產(chǎn)率較高，制備的產(chǎn)品純度好，適合作為制備符合藥用要求氟哌噻噸鹽酸鹽 的工業(yè)化方法。本發(fā)明中與氟哌噻噸堿基成鹽的氯化氫也可選自鹽酸，但由于氟哌噻噸二鹽酸鹽 在水中溶解度較大，使用鹽酸成鹽收率比使用干燥氯化氫要低。通過本發(fā)明分離制備Z型氟哌噻噸的方法也可用于氟哌噻噸癸酸酯異構(gòu)體的分 離制備。 通過下述實施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
具體實施例方式本發(fā)明全部原料及試劑均為市售。氟哌噻噸堿基是以2-三氟甲基-9-噻噸酮為 起始原料，參考文獻W02005/037820的方法制得。實施例1氟哌噻噸堿基的制備1) 2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻噸醇的制備在氮氣保護下，30克(1.25mol)鎂屑加入四口燒瓶，加入約IOOml的四氫呋喃 覆蓋，另將38.4克(0.5mol)的烯丙基氯溶于IOOml的四氫呋喃中，于攪拌下，向鎂屑的 四氫呋喃的混懸液中加入10%烯丙基氯的四氫呋喃溶液，待反應(yīng)引發(fā)，表現(xiàn)為溫度突然升 高，反應(yīng)液變渾濁，使溫度保持在45到50°C之間，滴加余下的烯丙基氯溶液，滴加完成后 于45-50°C保溫30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻到25°C，滴加70克(0. 25mol)的2-三氟甲 基-9-噻噸酮在500ml的四氫呋喃溶液，在此過程中將溫度保持在30°C以下。加料結(jié)束后， 繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物傾入40克氯化銨在400ml水的溶液中，分離兩相，用 200ml甲苯萃取水相。合并有機相，并進行洗滌，第一次用20克氯化銨在150ml水中進行洗 滌，然后再用10克氯化鈉在150毫升水中進行洗滌，通過在真空下蒸發(fā)溶劑使有機相濃縮 至不再有液體滴出，得到82克2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻噸醇。2) 2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸的制備將82克(0. 254mol)2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻噸醇溶于82ml的甲苯中，將溶 液加熱至40°C，將1. 19克(0. 015mol)的乙酰氯溶于36. 3克(0. 356mol)的醋酐中滴加至上述溶液中，使溫度控制在40°C左右，滴加完畢，加熱使溫度升至50-55°C之間反應(yīng)1小時， 點板確定反應(yīng)終點，將反應(yīng)液減壓至不再有液體滴出得約77克2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯 基)噻噸3)氟哌噻噸堿基的制備取72. 4 克(0. 23911101)2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸和 155. 56 克(1. 19mol) 的N-(2-羥乙基)哌嗪加入1升四口燒瓶，攪拌升溫至100°C反應(yīng)，點板確定反應(yīng)終點。反 應(yīng)完畢，真空油泵減壓濃縮過量的N- (2-羥乙基)哌嗪，溫度控制在100-135°C，油泵真空 度在0. 2-1毫米汞柱。蒸餾完畢，向所得油狀物中加入400毫升的甲苯和100毫升的水， 70°C攪拌15分鐘，分液，再用100毫升的水洗滌有機相，同時溫度控制在60-70°C，分液，合 并有機相，將其減壓濃縮得油狀物61. 2克；向上述油狀物中加入300ml的二氯甲烷溶解，后 加10%的HCl溶液，使PH= 2-3，攪拌10分鐘，分液，水相以150ml的二氯甲烷萃取，棄去 二氯甲烷萃取液；上述水相加氨水調(diào)PH = 9-10，攪拌10分鐘后加300ml 二氯甲烷萃取，分 液，水相以150ml的二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮 得油狀物.照上述后處理方法(從向上述油狀物中加入300ml的二氯甲烷溶解開始)，再行 處理一次，得油狀物為氟哌噻噸堿基備用。(所得氟哌噻噸堿基與文獻報道的理化數(shù)據(jù)一 致)實施例2E型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備取上述油狀物氟哌噻噸堿基150g(0. 346mol)，室溫下，向所得油狀物中加入 1500ml的丙酮攪拌使溶解，滴加含干燥氯化氫的乙酸乙酯溶液(乙酸乙酯溶液中氯化氫含 量按重量百分比濃度計為20%，如無特別說明均為重量百分比濃度，下同)82g(0. 45mol), 逐漸有固體析出，2小時后抽濾得類白色固體，濾液備用。將所得固體以200ml的異丙醇 泡洗1小時，抽濾得類白色固體，60°C真空干燥，得E型氟哌噻噸二鹽酸鹽77克，E型含量 99. 7% (HPLC)。實施例3Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備攪拌下向?qū)嵤├?所得備用濾液(即濾除E型氟哌噻噸二鹽酸鹽后的濾液)中 滴加含干燥氯化氫的乙酸乙酯液76g(0. 415mol)(氯化氫的含量按重量百分比濃度計為 20% )，室溫下逐漸析出固體，攪拌過夜，抽濾，按常規(guī)方法濾餅加入200ml的異丙醇加熱回 流2小時后于常溫攪拌過夜，抽濾濾餅以少量異丙醇洗滌，于60°C真空干燥，得類白色固體 57克，Z型含量90. 6% (HPLC)，E型含量9. 2% (HPLC)。HPLC按歐洲藥典收載的氟哌噻噸 二鹽酸鹽異構(gòu)體的測定方法測定。實施例4E型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備取上述油狀物約150g(0. 346mol)，向所得油狀物中加入1500ml的丙酮攪拌使溶 解，滴加含干燥氯化氫的乙酸乙酯溶液(氯化氫含量為20% )70g(0. 346mol)，逐漸有固體 析出，2小時后抽濾得類白色固體，濾液備用。將所得固體以200ml的異丙醇泡洗1小時，抽 濾得類白色固體，60°C真空干燥，得E型氟哌噻噸二鹽酸鹽70克，E含量99. 7% (HPLC)。實施例5Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備攪拌下向?qū)嵤├?所得備用濾液中滴加含氯化氫的乙酸乙酯液76g(0. 415mol)， 逐漸析出固體，攪拌過夜，抽濾，濾餅加入200ml的異丙醇加熱回流2小時后于常溫攪拌過 夜，抽濾濾餅以少量異丙醇洗滌，于60°C真空干燥，得類白色固體57克，Z型含量90. 6%(HPLC)，E 型含量 9. 2% (HPLC)。實施例6E型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備取上述油狀物約150g(0. 346mol)，向所得油狀物中加入1500ml的丙酮攪拌使溶 解，滴加HCL/乙酸乙酯溶液(氯化氫含量為20% ) 76g (0. 415mol)，逐漸有固體析出，2小時 后抽濾得類白色固體，濾液備用。將所得固體以200ml的異丙醇泡洗1小時，抽濾得類白色 固體，60°C真空干燥，得E型氟哌噻噸二鹽酸鹽73克，E含量99. 7% (HPLC)。實施例7Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備攪拌下向?qū)嵤├?所得備用濾液中滴加含氯化氫的乙酸乙酯溶液76g(氯化氫為 0. 415mol)，逐漸析出固體，攪拌過夜，抽濾，濾餅加入200ml的異丙醇加熱回流2小時后于 常溫攪拌過夜，抽濾濾餅以少量異丙醇洗滌，于60°C真空干燥，得類白色固體57克，Z型含 量 90. 6% (HPLC)，E 型含量 9. 2% (HPLC)。實施例8E型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備取上述油狀物約150g(0. 346mol)，向所得油狀物中加入1200ml的二氯甲烷攪拌 使溶解，滴加含干燥氯化氫的乙醇溶液(氯化氫含量為35% )46. 9g(0. 45mol)，逐漸有固體 析出，2小時后抽濾得類白色固體，濾液備用。將所得固體以200ml的異丙醇泡洗1小時，抽 濾得類白色固體，60°C真空干燥，得E型氟哌噻噸二鹽酸鹽71克，E含量99. 7% (HPLC)。實施例9Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備攪拌下向?qū)嵤├?所得備用濾液中滴加含氯化氫的乙酸乙酯液76g(0. 415mol)， 逐漸析出固體，攪拌過夜，抽濾，濾餅加入200ml的異丙醇加熱回流2小時后于常溫攪拌過 夜，抽濾濾餅以少量異丙醇洗滌，于60°C真空干燥，得類白色固體54克，Z型含量91. 2% (HPLC)，E 型含量 8. 2% (HPLC)。實施例IOE型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備取上述油狀物約150g(0. 346mol)，向所得油狀物中加入750ml的四氫呋喃攪拌使 溶解，滴加干燥氯化氫的乙醚溶液(氯化氫含量為18% )91g(0. 45mol)，逐漸有固體析出， 2小時后抽濾得類白色固體，濾液備用。將所得固體以200ml的異丙醇泡洗1小時，抽濾得 類白色固體，60°C真空干燥，得E型氟哌噻噸二鹽酸鹽71克，E型含量99. 7% (HPLC)。實施例IlZ型氟哌噻噸二鹽酸鹽的制備攪拌下向?qū)嵤├?所得備用濾液中滴加含氯化氫的乙醚溶液(氯化氫含量為 18% )72g(0. 35mol)，逐漸析出固體，攪拌過夜，抽濾，濾餅加入200ml的異丙醇加熱回流2 小時后于常溫攪拌過夜，抽濾濾餅以少量異丙醇洗滌，于60°C真空干燥，得類白色固體55 克，Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽含量90. 2% (HPLC)，E型含量9. 4% (HPLC)。實施例12符合藥典規(guī)定的氟哌噻噸鹽酸鹽的制備取55克的Z氟哌噻噸二鹽酸鹽(90.6%Z，9. 2%E)和44克的E氟哌噻噸二鹽酸 鹽(99. 7% E型，0. 3% Z型)混合，向其中加入IlOOml的異丙醇和36. 7ml的水，加熱回流 使溶解，后加入3克的活性炭回流20分鐘，熱抽濾，濾液緩慢攪拌，自然冷卻，逐漸析出類白 色固體，放置一晚。使用布氏漏斗抽濾，濾餅用IOOml的異丙醇泡洗30分鐘后再抽濾，濾 餅以少量異丙醇洗滌，60°C真空干燥一晚，得到83克的鹽酸氟哌噻噸(45. 3% Z，54. 6% Ε, HPLC 法)。實施例13氟哌噻噸鹽酸鹽的制備
取59克的Z氟哌噻噸二鹽酸鹽(90. 6% Z型，9. 2% E型)和44克的E氟哌噻噸二 鹽酸鹽(99. 7% E型，0. 3% Z型)混合，向其中加入IlOOml的異丙醇和36. 7ml的水，加熱 回流使溶解，后加入3克的活性炭回流20分鐘，熱抽濾，濾液緩慢攪拌，自然冷卻，逐漸析出 類白色固體，放置一晚。使用布氏漏斗抽濾，濾餅用IOOml的異丙醇泡洗30分鐘后再抽濾， 濾餅以少量異丙醇洗滌，60°C真空干燥一晚，得到85克鹽酸氟哌噻噸(50. 3% Z型，49. 6% E型)。
權(quán)利要求
1.一種分離氟哌噻噸鹽酸鹽異構(gòu)體的方法，其特征在于包括以下步驟(a)氟哌噻噸堿基在有機溶劑中；(b)加入氯化氫，氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為1 1 1 1.4，先析出E型為 主要成分的氟哌噻噸二鹽酸鹽，將其分離，E型為主要成分的氟哌噻噸二鹽酸鹽分離后的剩 余溶液備用；(c)向剩余溶液中，再加入氯化氫，得到Z型為主要成分的氟哌噻噸二鹽酸鹽。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于步驟(a)的有機溶劑選自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、乙醚中一 種或者它們的混合物；步驟(b)氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為1 1.2 1 1.3。
3.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于步驟(c)氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為1 1 1 1. 1。
4.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于步驟(b)和步驟(c)的氯化氫選自氯化氫氣 體或鹽酸，氯化氫氣體可事先干燥。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于氯化氫直接加入，或者將干燥的氯化氫氣體溶 于選自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一種或它們的混合物的有機溶劑中。
6.一種制備E型氟哌噻噸鹽酸鹽的方法，其特征在于包括以下步驟(a)氟哌噻噸堿基溶于選自丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇、乙醚中一 種或者它們的混合物的有機溶劑中；(b)向含氟哌噻噸堿基的有機溶液中，加入氯化氫，氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為 1 1 1 1.4，析出E型氟哌噻噸二鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求6制備E型氟哌噻噸鹽酸鹽的方法，其特征在于步驟(b)氟哌噻噸堿基與氯化氫的摩爾比為1 1.2 1 1.3。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于氯化氫選自干燥氯化氫氣體或鹽酸；干燥氯化氫直接加入，或者將干燥氯化氫溶于選 自乙醇、乙醚和乙酸乙酯中一種或它們的混合物的有機溶劑中再加入。
全文摘要
一種改進的分離鹽酸氟哌噻噸異構(gòu)體的方法，將氟哌噻噸堿基溶入有機溶劑中，加入氯化氫，氯化氫與氟哌噻噸堿基的摩爾比為1-1.4∶1，先析出E型氟哌噻噸二鹽酸鹽，濾出，向剩余溶液中，再加入氯化氫，后析出Z型氟哌噻噸二鹽酸鹽；此方法具有步驟少、操作簡便、產(chǎn)率較高，制備的產(chǎn)品純度較好等優(yōu)點。
文檔編號C07D335/20GK102002034SQ200910184530
公開日2011年4月6日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者張桂森, 楊相平, 王國海, 陳道鵬, 馬彥琴 申請人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司