專利名稱：2,2’-二苯并噻唑基砜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體地說是合成藥物的重要中間體2， 2' -二苯并噻唑基砜 的制備方法。
背景技術(shù)：
2， 2' -二苯并噻唑基砜是合成藥物的重要中間體，如作為治療結(jié)核病藥物的中間 體；并且自身也能作為治療藥物，如作為斑疹傷寒的化學(xué)治療藥物。其合成方法是將2， 2' -二苯并噻唑基硫進(jìn)行氧化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物，合成路線如下
氧化劑為鉻酸或雙氧水。所用原料2， 2' -二苯并噻唑基硫的制備方法主要有兩種 A、以2-氯苯并噻唑為原料在吡啶催化下與2-巰基苯并噻唑反應(yīng)制備；B、以2-氯苯并 噻唑為原料與硫反應(yīng)制備。A.B.
不論在原料2， 2' -二苯并噻唑基硫的制備過程中還是在氧化反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)物時， 都存在收率低(A， B兩種方法制備原料2， 2' -二苯并噻唑基硫的收率都低于60%; 兩種氧化反應(yīng)的收率都低于50%)，污染重等問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種制備2， 2' -二苯并噻唑基砜的新方法，以提高產(chǎn)品的含量和收率，降低污染。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案2， 2' -二苯并噻唑基砜的制備方法，以S-
3甲酰基-2-氨基苯硫酚為原料，在惰性溶劑存在下與鹵代磺酰類化合物反應(yīng)，得到目標(biāo) 產(chǎn)物2， 2' -二苯并噻唑基砜。其合成路線如下
S-甲酰基-2-氨基苯硫酚是由2-氨基-苯并噻唑水解制備2-氨基苯硫酚時意外發(fā)現(xiàn)的 一種化合物(嚴(yán)間浪，沈潤溥等，2-氨基-苯并噻唑水解制備2-氨基苯硫酚的研究，浙 江化工，2008， 39 (3)， 7-9)，以前未見文獻(xiàn)報道；其制備方法如下
堿水解
O II
陽CH
.N NH2 。
S-甲?；?2-氨基苯硫酚與鹵代磺酰類化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到的目標(biāo)產(chǎn)物都是2， 2' 二苯并噻唑基砜而不是預(yù)計中的一半為苯并噻唑基而另一半為烴基的化合物。
<formula>formula see original document page 4</formula>，其中R為烴基，包括烷基或芳基等。
上述的制備方法，所述的鹵代磺酰類化合物包括氯代磺酰類化合物如磺酰氯(二
氯化砜)、甲磺酰氯、苯磺酰氯、對甲基苯磺酰氯等常用的化合物；也包括溴代磺酰類 化合物如磺酰溴(二溴化砜)、苯磺酰溴、對甲基苯磺酰溴等常用的化合物。
上述的制備方法，所述的原料鹵代磺酰類化合物與S-甲?；?2-氨基苯硫酚的摩爾 比l: 1.7 — 2.5為較好，以摩爾比l: 2.0 — 2.3為最好。上述的制備方法，所述的反應(yīng)在縛酸劑的存在下進(jìn)行，所述的縛酸劑包括三乙胺、 吡啶等有機(jī)胺；縛酸劑的用量為鹵代磺酰類化合物的1.1一2.5倍，當(dāng)用二氯化砜為原 料時(含兩個氯)，縛酸劑的用量為其2倍以上；當(dāng)用其它含一個鹵素的磺酰類化合物 時，縛酸劑的用量為其1一1.5倍較好。
上述的制備方法，所述的反應(yīng)溫度為-5'C到4(TC較好，15 — 3(TC最好，溫度過低 時設(shè)備上實現(xiàn)有難度，溫度過高時易發(fā)生副反應(yīng)而使收率降低；可采用冷水浴等控溫 方法。
上述的制備方法，所述的反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行，溶劑應(yīng)該為惰性的有機(jī)溶劑， 一般可用四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯等，其中以四氫呋喃效果較好；溶劑用量為 S-甲酰基-2-氨基苯硫酚的3 — 10倍，以能較好溶解均相反應(yīng)為好。
上述的制備方法，所述的加料方式如下首先將原料S-甲?；?2-氨基苯硫酚用溶 劑溶解，然后加入縛酸劑，水浴保溫下滴加另一原料鹵代磺酰類化合物和剩余溶劑的 混合液；滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)3—4小時，待薄層色譜跟蹤反應(yīng)完畢后先蒸出溶劑，然 后加入水和氯仿分層，有機(jī)相回收溶劑后用甲醇重結(jié)晶，過濾，得到產(chǎn)物2， 2' -二苯 并噻唑基砜。
本發(fā)明具有以下有益效果反應(yīng)原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚易制備，成本低，反 應(yīng)體系溫和，副反應(yīng)少，產(chǎn)品的含量和收率高，反應(yīng)產(chǎn)生的污染物少。 下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實施例方式
實施例中使用的分析儀器與設(shè)備核磁共振儀BrukerAVANCEDMX II I 400M (TMS內(nèi)標(biāo))；質(zhì)譜儀Thermo-Finnigan LCQ-Advantage ;紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR;元素分析儀GnbHVarioEL型；紫外光譜儀LabTech UV2000型，薄層 層析硅膠板(GF254);熔點儀RY-1型顯微熔點儀。
實施例l: S-甲?；?2-氨基苯硫酚和二氯化砜反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基砜 在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30.6g (0.2mol) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml四氫呋喃，攪拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25raol);在滴加 漏斗中放13. 5克二氯化砜(0. lmol)和20ml四氫呋喃的混合溶液，攪拌于20 25°C 滴加，冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌3小時，薄層分析反應(yīng)
完畢(展開劑乙酸乙酯石油醚=1: 1)，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，向殘留物中加150ml氯仿和50ml水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品32.3g，用甲 醇重結(jié)晶后得無色針狀晶體28.4克(收率85.5%)，熔點187 — 188'C;結(jié)構(gòu)確認(rèn) 'HNMR(CDCl3)5 (ppm): 7.35(t, J=7.2HZ, 2H， N-對位)；7.47(t， J=7.2HZ, 2H, S-對位)； 7.77(d, J=7.6HZ, 2H, N畫鄰位);7.94 (d, J=8.4HZ， 2H, S-鄰位)。
13CNMR(CDC13)5 (ppm): 121.32; 122.74; 125.32; 126.60; 136.22; 154.56; 167.79;
IR(v/cm"): 758.0 cm—1 (苯環(huán)),1600-1450 cm"(苯環(huán))，1004 (C-N)。
質(zhì)譜332 (100%), 299， 274， 268， 256， 242， 224， 166， 139， 122， 108， 69
元素分析C(理論值50.583;實測值50.896); H(理論值2.426;實測值2.331);
N (理論值:8.427;實測值8.077)。
實施例2: S-甲?；?2-氨基苯硫酚和甲磺酰氯反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30.6g (0.2mol) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml四氫呋喃，攪拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加 漏斗中放11. 5克甲磺酰氯(0. 1 mol)和20ml四氫呋喃的混合溶液，攪拌于20 25°C 滴加，冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌4小時，薄層分析反應(yīng)
完畢(展開劑乙酸乙酯石油醚=1: 1)，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，向殘留物中加150ml
氯仿和50ml水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品31.5g，用甲 醇重結(jié)晶后得無色針狀晶體27.6克(收率83. 1%)，熔點187 — 188。C;核磁、紅外 譜圖都與實施例l相同。
實施例3: S-甲?；?2-氨基苯硫酚和苯磺酰氯反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30.6g (0.2mol) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml二甲基甲酰胺，攪拌溶解后再加入20克吡啶(0. 25mol);在滴加 漏斗中放17. 7克苯磺酰氯(0. lmol)和20ml四氫呋喃的混合溶液，攪拌于20 25°C 滴加，冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌4小時，薄層分析反應(yīng) 完畢(展開劑乙酸乙酯石油醚=1: 1)，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，向殘留物中加150ml
氯仿和50ml水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品29.5g，用甲 醇重結(jié)晶后得無色針狀晶體25.6克(收率77. 1%)，熔點187 —188°C;核磁、紅外 譜圖與實施例l相同。實施例4: S-甲?；?2-氨基苯硫酚和對甲苯磺酰氯反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基
砜
在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0. 2mol) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml四氫呋喃，攪拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加 漏斗中放19. 1克對甲苯磺酰氯(0. 1 mol)和20ml四氫呋喃的混合溶液，攪拌于20 25'C滴加，冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌4小時，薄層分析 反應(yīng)完畢(展開劑乙酸乙酯石油醚=1: 1)，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，向殘留物中 加150ml氯仿和50ml水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品32. lg， 用甲醇重結(jié)晶后得無色針狀晶體28.7克(收率86.4%)，熔點187 — 188'C;核磁、 紅外譜圖都與實施例l相同。
實施例5: S-甲?；?2-氨基苯硫酚和二溴化砜反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0.2mol) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml四氫呋喃，攪拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加 漏斗中放22. 4克二溴化砜(0. 1 mol)和20ml四氫呋喃的混合溶液，攪拌于20 25°C 滴加，冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌4小時，薄層分析反應(yīng)
完畢(展開劑乙酸乙酯石油醚=1: 1)，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，向殘留物中加150ml
氯仿和50ml水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品28.5g,用甲 醇重結(jié)晶后得無色針狀晶體24.7克(收率74.4%)，熔點187 — 188。C;核磁、紅外 譜圖都與實施例l相同。
實施例6: S-甲酰基-2-氨基苯硫酚和苯磺酰溴反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基砜
在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0.2mol) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml二甲基甲酰胺，攪拌溶解后再加入20克吡啶(0.25mol);在滴加 漏斗中放22. 1克苯磺酰溴(0. 1 mol)和20ml 二甲基甲酰胺的混合溶液，攪拌于20 25'C滴加，冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌4小時，薄層分析 反應(yīng)完畢(展開劑乙酸乙酯石油醚=1: 1)，減壓蒸出溶劑二甲基甲酰胺，向殘留
物中加150ml氯仿和50ml水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品 29.8g，用甲醇重結(jié)晶后得無色針狀晶體26. 1克(收率78.6%)，熔點187 —188'C;
7核磁、紅外譜圖與實施例l相同。
實施例7: S-甲?；?2-氨基苯硫酚和對甲苯磺酰溴反應(yīng)制備2， 2' -二苯并噻唑基
砜
在配有溫度計和滴加漏斗的250ml四口瓶中，加入30. 6g (0. 2mo1) S-甲?；?2-氨基苯硫酚，100ml甲苯，攪拌溶解后再加入25.5克三乙胺(0.25mol);在滴加漏斗 中放23. 5克對甲苯磺酰氯(0. 1 mol)和20ml甲苯的混合溶液，攪拌于20 25。C滴加， 冷水浴保溫。約1小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌4小時，薄層分析反應(yīng)完畢(展 開齊U:乙酸乙酯石油醚=1: 1),減壓蒸出溶劑甲苯，向殘留物中加150ml氯仿和50ml 水后攪拌溶解，靜置分層。有機(jī)層水洗后回收干溶劑得粗品32. 3g，用甲醇重結(jié)晶后得 無色針狀晶體28.9克(收率87.0%)，熔點187 — 188。C;核磁、紅外譜圖都與實施 例1相同。
實施例8:原料S-甲?；?2-氨基苯硫酚的制備
在三口瓶中投66克2-氨基-苯并噻唑(0.44mol)、 40克水、30克KOH (0.53moD， 10(TC加熱攪拌，不斷放出氨氣，反應(yīng)液顏色變深。6小時后氨氣不再放出，反應(yīng)液棕 黑，無固體懸浮物，薄層分析原料已轉(zhuǎn)化完全，冷卻到3(TC，加100克水稀釋，有大 量黃色固體析出，過濾，濾餅水洗后于7(TC減壓烘干得63克。用四氫呋喃重結(jié)晶后得 淺黃色小晶粒58克，收率86.2%，結(jié)構(gòu)確認(rèn)
iHNMR(DMSO)S (ppm): 7.25-7,40 (m， 3H,苯環(huán))；7,67(d, 1H, S陽鄰位)；13.76(s, 1H, S-COH)
13CNMR(DMSO)S (ppm): 112.42; 121.70; 124.14; 127.07; 129.32; 141.23; 189.78。
8
權(quán)利要求
1、2，2’-二苯并噻唑基砜的制備方法，以S-甲酰基-2-氨基苯硫酚為原料，在惰性溶劑存在下與鹵代磺酰類化合物反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2，2’-二苯并噻唑基砜。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的鹵代磺酰類化合物為氯代 磺酰類化合物或溴代磺酰類化合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的氯代磺酰類化合物為磺酰 氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)谆交酋Ｂ取?br> 4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的溴代磺酰類化合物為磺酰 溴、苯磺酰溴或?qū)谆交酋ｄ濉?br> 5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于鹵代磺酰類化合物與S-甲?；?2_ 氨基苯硫酚的摩爾比為1: 1. 7 — 2. 5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于鹵代磺酰類化合物與S-甲?；?2-氨基苯硫酚的摩爾比為i: 2.o—2.3，所述的反應(yīng)溫度為-5r到4(rc。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)在縛酸劑的存在下進(jìn) 行，縛酸劑的用量為鹵代磺酰類化合物的1. 1一2. 2倍，所述的反應(yīng)溫度為15'C到3(TC。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1_7任一項所述的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑為四 氫呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯，溶劑用量為S-甲?；?2-氨基苯硫酚的3 — 10倍。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑為四氫呋喃。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1 —7任一項所述的制備方法，其特征在于加料方式如下首先 將原料S-甲?；?2-氨基苯硫酚用溶劑溶解，然后加入縛酸劑，水浴保溫下滴加另一原 料鹵代磺酰類化合物和剩余溶劑的混合液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成藥物的重要中間體2，2’-二苯并噻唑基砜的制備方法。目前原料2，2’-二苯并噻唑基硫利用氧化反應(yīng)制備2，2’-二苯并噻唑基砜時，存在收率低，污染重等問題。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為2，2’-二苯并噻唑基砜的制備方法，以S-甲?；?2-氨基苯硫酚為原料，在惰性溶劑存在下與鹵代磺酰類化合物反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物2，2’-二苯并噻唑基砜。本發(fā)明的反應(yīng)原料S-甲酰基-2-氨基苯硫酚易制備，成本低，反應(yīng)體系溫和，副反應(yīng)少，產(chǎn)品的含量和收率高，反應(yīng)產(chǎn)生的污染物少。
文檔編號C07D277/76GK101654443SQ20091015301
公開日2010年2月24日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者吳宏祥, 吳春雷, 符 張, 沈潤溥, 軍 瞿, 鄧紅霞, 錢躍言, 陶菲菲 申請人:揚州市普林斯化工有限公司;紹興文理學(xué)院;浙江化工科技集團(tuán)有限公司