專利名稱：一種6,8-二氯辛酸的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備(R)-硫辛酸的重要中間體(+)-6，8_ 二氯辛酸的制備方法，具體 涉及拆分(士)-6，8-二氯辛酸得到其單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(+)-6，8-二氯辛酸的方法。
背景技術(shù)：
(+) -6,8- 二氯辛酸的結(jié)構(gòu)式如下 (+) _6，8-二氯辛酸是合成(R)-硫辛酸的重要中間體。(R)-硫辛酸是一種多用途 的天然產(chǎn)物，屬維生素類，作為輔酶參與糖代謝，具有較強(qiáng)的抗氧化性。它與(R)-二氫硫辛 酸一起被譽(yù)為“萬能抗氧劑”，可應(yīng)用于糖尿病及糖尿病慢性并發(fā)癥。它還可作為添加劑用 于保健品和美容品。其結(jié)構(gòu)式如下 D. S. Acker等提出了以麻黃堿為拆分劑，拆分(士)_6，8_ 二氯辛酸的方法(J.Am. Chem. Soc.，1957，79，6483.)。此方法雖然通過拆分得到了用于合成(R)-硫辛酸的(+)_6， 8_ 二氯辛酸，但是這種方法在實(shí)際應(yīng)用中存在如下缺陷①(+)-6,8-二氯辛酸或(_)-6,8-二氯辛酸與麻黃堿形成的鹽需要經(jīng)過六次重結(jié) 晶才能得到純品，操作繁瑣，收率很低；②麻黃堿價(jià)格相對(duì)而言比較昂貴，不適合于作拆分劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有拆分(士)-6，8_ 二氯辛酸的方法收率不高，拆分劑難得等缺陷和不 足，提出了本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的方法，用于拆分的試劑被進(jìn)行篩選，所述篩選為廣泛篩選，首先由于 拆分的對(duì)象是酸，因此選用常見易得的堿性拆分劑作為篩選目標(biāo)，如辛可尼定，奎寧，脫氫 揪胺，L-氨基丙醇，辛可寧，苯乙胺等堿性拆分劑；其次分別將各種拆分劑與(士)-6，8-二 氯辛酸在溶劑中混合，期間變換溶劑，選用的溶劑為乙酸乙酯，環(huán)己烷，丙酮，甲苯，或者多 種上述溶劑的混合物；最后觀察現(xiàn)象，如果出現(xiàn)澄清或者油狀物質(zhì)，即表明此拆分劑不能拆 分(士)_6，8-二氯辛酸，如果出現(xiàn)結(jié)晶則表明此拆分劑能拆分(士)-6，8-二氯辛酸。通過上述對(duì)多種包括辛可尼定，奎寧，脫氫揪胺，L-氨基丙醇，辛可寧等拆分劑的 篩選，本發(fā)明最后選擇采用脫氫揪胺作為拆分劑，用于拆分(士)_6，8-二氯辛酸。將脫氫揪胺作為拆分劑與外消旋的(士)-6，8_ 二氯辛酸反應(yīng)，可形成一對(duì)非對(duì)映 異構(gòu)體鹽，根據(jù)所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度不同即可對(duì)所述外消旋的(士)-6，8_ 二氯辛酸進(jìn)行光學(xué)拆分。按照本發(fā)明的篩選結(jié)果，脫氫揪胺相對(duì)于其它拆分劑具有更加優(yōu)異的拆分效率， 一般情況下，脫氫揪胺和(士)-6，8_ 二氯辛酸形成的鹽，S卩(+)_6，8-二氯辛酸 脫氫揪胺 只需要經(jīng)過3次重結(jié)晶，即可游離得到具有較高光學(xué)純度的(+)-6，8_ 二氯辛酸。具體地，本發(fā)明提供的(士)-6，8_ 二氯辛酸的拆分方法包括如下步驟首先將拆分劑脫氫揪胺與(士)-6，8_ 二氯辛酸在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢旌?，形成一?duì)非 對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶液。然后根據(jù)所形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽溶解度的差異，通過分級(jí)結(jié)晶的方法分離不同 的非對(duì)映異構(gòu)體鹽。(+)-6，8_二氯辛酸和脫氫揪胺生成的鹽溶解度小，優(yōu)先從溶液中析出。 而(-)-6,8- 二氯辛酸與脫氫揪胺生成的鹽溶解度較大，留在溶液中。收集析出的由(+) -6,8- 二氯辛酸和脫氫揪胺生成的鹽，經(jīng)堿化再酸化游離后，即 可得到(+)-6，8_ 二氯辛酸。如非特別注明，本發(fā)明所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分級(jí)結(jié)晶是指一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體 鹽的溶液中溶解度小的非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶析出，經(jīng)多次重結(jié)晶精制后，所得的各部分母液 再經(jīng)類似處理又分別得到第二批、第三批結(jié)晶。上述拆分過程中，拆分劑脫氫揪胺與被拆分的(士)-6，8_ 二氯辛酸的投料摩爾比 為0.5 1至1 1，優(yōu)選為0.5 1-0.8 1。這樣的投料摩爾比可以在拆分效果基本相 同的前提下節(jié)省拆分劑的用量。拆分時(shí)所用的溶劑選自C1-C4直鏈或支鏈的酯，環(huán)己烷，環(huán)戊烷，丙酮，丁酮或上述 溶劑的混合物，優(yōu)選的溶劑為乙酸乙酯。所述溶劑的選擇可以兼顧價(jià)格便宜，且極性適中等 問題，如果溶劑的極性太大則溶解度大，易使獲得的溶液出現(xiàn)澄清，極性太小則溶解度小， 易使獲得的溶液中出現(xiàn)油狀物。拆分操作溫度范圍為0°C -60°C，優(yōu)選為40°C。冷卻結(jié)晶溫度范圍為40°C緩慢降 到-5°C。該溫度可以適應(yīng)脫氫揪胺的熔點(diǎn)(44°C-45°C)。此外，如果溫度太高則會(huì)使拆分 劑熔解，不利于拆分，溫度太低則不利于脫氫揪胺和(士)_6，8-二氯辛酸充分溶解混合。析出的由脫氫揪胺與(+)-6，8_ 二氯辛酸生成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，可先加入一種 或多種選自NaOH、KOH、Ca(OH)2, Ba(OH)2的堿，使脫氫揪胺游離，游離的脫氫揪胺用一種或 多種選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機(jī)溶劑從溶液中萃取回收。留在堿溶液中的物質(zhì) 加入一種或多種選自鹽酸、硫酸、磷酸的無機(jī)酸，使(+)_6，8-二氯辛酸游離，用一種或多種 選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機(jī)溶劑提取，干燥，濃縮，即可得到高光學(xué)純度的(+)_6， 8_ 二氯辛酸。如非特別注明，本發(fā)明中所描述的一種或多種是指單獨(dú)的一種物質(zhì)或者任意多種 物質(zhì)的混合物。例如，一種或多種選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機(jī)溶劑，意為任一種所 述的有機(jī)溶劑，或者兩種或兩種以上所述有機(jī)溶劑的混合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于拆分劑便宜易得且能回收，有利于降低成本，減少環(huán)境污染； 重結(jié)晶次數(shù)少，可明顯提高拆分收率，且能減少溶劑消耗。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明的工藝，下面結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施例作進(jìn)一步說明，但其不限制本發(fā)明。實(shí)施例1 在5個(gè)相同的50ml單口燒瓶中，分別加入5g(23. 5mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和 20ml乙酸乙酯，充分搖勻后，再分別加入18. Smmol的拆分試劑辛可尼定，奎寧，脫氫揪胺， L-氨基丙醇，辛可寧，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至0°C，觀察現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，只有 加入拆分劑脫氫揪胺的燒瓶中析出晶體，加有其他拆分試劑的燒瓶中或者澄清無現(xiàn)象，或 者析出油狀物。實(shí)施例2 在50ml單口燒瓶中，加入2g(9. 4mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和8ml乙酸乙酯，充分 搖勻后，再加入1.9g(6. 6mmol)脫氫揪胺，與40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至0°C， 有晶體生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結(jié)晶3次，真空干燥，得到白色固體1. Ig, 為(+)_6，8-二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽。測(cè)旋光，[a]20D:-11.2° (C = l,ethanol)0實(shí)施例3 在IOOml單口燒瓶中，加入8. 8g(41. 3mmol) (士)_6，8-二氯辛酸和36ml乙酸乙 酯，搖勻后，再加入9.4g(33. lmmol)脫氫揪胺，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻 至0°C，有結(jié)晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結(jié)晶3次，真空干燥，得到白色固 體5.2g，為(+)-6，8_ 二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽，[a]2°D:-12° (C = l,ethanol)0將 上述白色固體先用NaOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6，8_ 二氯辛酸2. 2g。測(cè)旋光，[a]2°D: +30. 0° (c = 2，甲苯)實(shí)施例4 在250ml單口燒瓶中，加入20g(93. 9mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和80ml乙酸乙酯， 搖勻后，再加入26.8g(93.9mmol)脫氫揪胺，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至 0°C，有結(jié)晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結(jié)晶3次，真空干燥，得到白色固體 12g，為(+)_6，8-二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽，[a]20D:-11.5° (C = 1，ethanol) 0將 上述白色固體先用KOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用乙酸乙酯提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6，8-二氯辛酸4. Sg。測(cè)旋光，[a]2°D: +31. 2° (c = 2，甲苯)實(shí)施例5 在250ml單口燒瓶中，加入20g(93. 9mmol) (士)-6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯 和環(huán)己烷(體積比1 1)混合溶劑，搖勻后，再加入26.8g(93.9mmol)脫氫揪胺，于40°C 水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至0°C，有結(jié)晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯 中重結(jié)晶3次，真空干燥，得到白色固體12g，為(+) -6,8- 二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽， [a]20D:-11.5° (C = Lethanol)。將上述白色固體先用KOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽 酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸，然后用乙酸乙酯提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6， 8- 二氯辛酸 4. 25g。測(cè)旋光，[a J20D +31. 2° (c = 2，甲苯)實(shí)施例6 在IOOml單口燒瓶中，加入IOg (46. 9mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和40ml乙酸丁酯， 搖勻后，再加入6.7g(23.5mmol)脫氫揪胺，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至
50°c，有結(jié)晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結(jié)晶3次，真空干燥，得到白色固體 4.82g，為(+)_6，8-二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽，[a I20D=-Il0 (C = 1，ethanol) 0將 上述白色固體先用NaOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6，8_二氯辛酸2.058。測(cè)旋光，[a]2°D: +30. 0° (c = 2，甲苯)實(shí)施例7 在IOOml單口燒瓶中，加入8. 8g(41. 3mmol) (士)_6，8_ 二氯辛酸和36ml丙酮和 環(huán)己烷(體積比1 1)混合溶劑，搖勻后，再加入9.4g(33. lmmol)脫氫揪胺，于40°C水 浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至0°C，有結(jié)晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中 重結(jié)晶3次，真空干燥，得到白色固體4. 72g，為(+) -6,8- 二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽， [a J20D :-12° (C = Lethanol)。將上述白色固體先用NaOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽 酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸，然后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6， 8- 二氯辛酸 2. 0g。測(cè)旋光，[a J20D +29. 5° (c = 2，甲苯)比較例1 在250ml 單 口燒瓶中，將 12. 06g(0. 073mol)麻黃素加入到溶有 15. 57g(0. 073mol) (士)-6，8_ 二氯辛酸的IOOml的乙酸乙酯中，充分溶解后，慢慢冷卻至_18°C，析出結(jié)晶。 將收集的晶體在乙酸乙酯中重結(jié)晶6次，真空干燥后得到5. Sg固體，為(+)-6，8_ 二氯辛 酸·(-)_麻黃素，測(cè)旋光，[a]24D:_ll.r (C = 1，ethanol)。將固體用5%的冰鹽酸酸化 后，用乙醚提取4次，合并有機(jī)層后用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到油 狀物 3. Igo 測(cè)旋光，[a J24D +30. 5° (c = 2，甲苯)
拆分試劑重結(jié)晶次 數(shù)產(chǎn)物收 率實(shí)施例3脫氫樅胺3次50%比較例1麻黃素6次40%結(jié)論實(shí)施例的方法與比較例方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)重結(jié)晶次數(shù)少，溶劑用量 相應(yīng)減少，拆分試劑便宜易得，收率較高。比較例2 在IOOml單口燒瓶中，加入20g(93. 9mmol) (士)_6，8-二氯辛酸和80ml乙酸乙酯， 搖勻后，再加入26.8g(93.9mmol)脫氫揪胺，于40°C水浴中攪拌至澄清。然后慢慢冷卻至 0°C，有結(jié)晶生成。抽濾，將收集的晶體在乙酸乙酯中重結(jié)晶4次，真空干燥，得到白色固體 10.5g，為(+)-6，8_ 二氯辛酸與脫氫揪胺形成的鹽，[a]2°D:-11.0° (C = 1，ethanol)。將 上述白色固體先用KOH堿化，分離的堿溶液再用稀鹽酸酸化，游離出(+)-6，8_ 二氯辛酸， 然后用二氯甲烷提取，干燥，濃縮，得到油狀物(+)-6，8_ 二氯辛酸4. 4g。測(cè)旋光，[a]2°D: +29. 5° (c = 2，甲苯)
權(quán)利要求
一種6，8-二氯辛酸的拆分方法，其特征在于，使用脫氫樅胺作為拆分劑，將其與外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽，根據(jù)所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度不同而進(jìn)行光學(xué)拆分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括下列步驟(a)將拆分劑脫氫揪胺與(士)_6，8-二氯辛酸在溶劑中混合，形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體 鹽的溶液；(b)將所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶液進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，使溶解度較小的(+)-6，8_二氯辛酸 和脫氫揪胺生成的鹽從溶液中析出；(c)收集析出的由(+)_6，8-二氯辛酸和脫氫揪胺生成的鹽，經(jīng)堿化再酸化游離后，得 到(+)-6，8_ 二氯辛酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述拆分劑脫氫揪胺與被拆分的(士)-6， 8_ 二氯辛酸的投料摩爾比為0.5 1至1 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述拆分劑脫氫揪胺與被拆分的(士)-6， 8_ 二氯辛酸的投料摩爾比為0.5 1-0.8 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所述溶劑選擇一種或多種下列 成分=C1-C4直鏈或支鏈的酯，環(huán)己烷，環(huán)戊烷，丙酮，丁酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所述溶劑為乙酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)的操作溫度為0°C-60°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(a)的操作溫度為40°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(b)中所述分級(jí)結(jié)晶包括下列步驟 (bl)將所述溶液的溫度緩慢降低至_5°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(c)中，所述的堿化所采用的堿選自一種或多種下列物質(zhì)NaOH、KOH、Ca (OH)2, Ba (OH) 2 ； 所述酸化采用的酸選自一種或多種下列物質(zhì)鹽酸、硫酸、磷酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(c)所述的堿化之后，還包括下列步驟(cl)用一種或多種選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機(jī)溶劑從溶液中萃取回收脫氫 揪胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(c)所述的酸化之后，還包括下列步驟(c2)用一種或多種選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯的有機(jī)溶劑從溶液中萃取游離的 (+) _6，8- 二氯辛酸，并對(duì)其進(jìn)行干燥，濃縮。
全文摘要
本發(fā)明提供一種(±)-6，8-二氯辛酸的光學(xué)拆分方法。本發(fā)明的方法采用結(jié)構(gòu)如下式所示的脫氫樅胺作為拆分試劑，將其與外消旋的(±)-6，8-二氯辛酸反應(yīng)，形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體鹽，根據(jù)所述非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度不同而進(jìn)行光學(xué)拆分得到(+)-6，8-二氯辛酸。相對(duì)于已有的拆分方法，本發(fā)明提供的拆分劑廉價(jià)易得，且無需通過多次重結(jié)晶對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行純化。
文檔編號(hào)C07C51/42GK101880224SQ20091005087
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者李明, 黃成軍 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院