專利名稱：：紅霉素衍生物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及一種紅霉素衍生物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
背景技術：
：惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發(fā)現(xiàn)治療腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。紅霉素(erythromycin)是人類發(fā)現(xiàn)的第一個具有臨床實用價值的大環(huán)內酯類抗生素，主要用于治療由革蘭陽性菌引起的多種感染；克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、泰禾U霉素(telithromycin)等紅霉素衍生物具有良好等抗菌活性，為臨床常用的抗感染藥物。紅霉素衍生物除具有抗菌活性之外，還呈現(xiàn)出其它的生物活性，包括促進消化道運動活性、抗炎活性、拮抗黃體生成素釋放激素活性等。紅霉素等藥物對惡性腫瘤具有一定的輔助治療作用。相關報道參見AgouridasC.，etal.M^/.C7^肌，1998,41(10):1651-1659;FaghihR.，etal./MedCTzem.,1998,41(17):3402-3408;MereuA.，etal.MW.C/2e附.丄欲.，2006，16:22;:5801-5804;RandolphJ.T"etal./MedC7^肌，2004,47(5》1085-10997;HamadaK.，etal.C7^,&m^，2000，46(1):49-61。紅霉殺衍生物與腫瘤治療的關系已引起人們的注意，但紅霉素衍生物直接抑制腫瘤細胞增殖的活性未見文獻報道。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于設計、合成具有良好腫瘤細胞增殖抑制活性的紅霉素衍生物；所制備的化合物在體內外抗腫瘤活性測試中顯現(xiàn)良好的結果。本發(fā)明涉及的式(I)化合物或其旋光異構體、對應體、非對應體、外消旋體或外消旋混合物，或其可藥用的鹽、水合物(結晶水數(shù)目為0~16中的任意實數(shù))、酯或前藥o上面結構式(I)中，a和e可選自0和1,b、c、d可選自0、1、2和3,但a、b、c、d、e不可同時為0。R^單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團。A人III式(II)中，f選自0和1,Rs選自氫，任選取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(C廣Cs)烷基，任選取代的-NRa(C2-Q)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-Cs)炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、畫NHCOORc如-NHCONRJld;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRJ^;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。式(III)中，&選自氫，任選取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-Q)鏈烯基，任選取代的-CRaRb((VC8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(CrC7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(CrC8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、畫OCORc、-ORc、-SRc、誦SORc、-S02Rc、一NRcRd、國CONRcRd、陽OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其—，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。當R,單獨代表羥基、或式(11)、式(III)的基團時，R2代表氫；或者，R2和R!—起代表羰基。R3選自氫，任選取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，以及任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基。其中的取代基選自卣素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、誦NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。R4代表氫或羥基保護基。X!代表CH-OH、OO或式(IV)的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>式(IV)中，h、i、m可選自0和1，g、j、k、l可選自0、1、2和3;Y代表亞甲基、氧或NH;Z獨立地代表氫或者-N(CO)sRnR,2或-0(CO)tRn或式(V)。其中s和t選自0或1，Rh、Ri2、Rn各自獨立選自氫，任選取代的-CRaRb(C廣Q)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(CrC8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRa;其豐，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基;式(V)中，n和r選自0或l，o、p、q可選自0、1、2和3。R7單獨代表羥基、或式(11)、式(III)的基團。式(II)中，f選自0和1,Rs選自氫，任選取代的-CRaRb(d-Cs)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(Cs-C7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(d-Cs)烷基，任選取代的-NRa(C"C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、畫ORc、陽SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRa、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。式(III)中，R6選自氫，任選取代的-CRaRb(CrQ)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(Cs-C7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(CrCs)烷基，任選取代的-NRa(C2-Cs)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SCbRc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和Hoz-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COO&和CONRcRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。當R7單獨代表羥基、或式(11)、式(III)的基團時，Rs代表氫；或者，Rs和R7—起代表羰基。R9選自氫，任選取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任選取代的-CRaRt(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，以及任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基。其中的取代基選自卣素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、國CO肌Rd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONReRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRJRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。R,o代表氫或羥基保護基。X3獨立地代表氫或者-N(CO)uRwR,5或-0(CO)vRi6。其中u和v選自0或1，R，4、R15、R,6各自獨立選自氫，任選取代的-CRaR^(C廣Q)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(CVC7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(CrCs)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、誦OCORc、國ORc、國SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONReRd;&和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。X2獨立地代表氫或者-N(CO)沐R"R!8或-0(CO)XR19。其中w和x選自0或1，R17、R18、R,9各自獨立選自氫，任選取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-Cs)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-Q)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(Q-C7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(d-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-Cs)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C"炔基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、畫ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRdRc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。當X,代表CH-OH或OO時，c選自0和1。其中，c為1時，其余基團定義如上；c為0時，則a、b同為1,d、e同為0,R^為式(II)且R2為氫或R!和R2—起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定義如前所述。其前提條件是當Xi為羰基，R4為式(II)(f為0，Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為O,a、b同為l,則X2不同時為-NHCOCH2NHCOOBn。當Xi為羰基，R4為式(II)(f為0,Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為O,a、b同為l,則X2不同時為-NHCOOPh。當Xi為羰基，R4為式(II)(f為0,Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為O,a、b同為l，則X2不同時為-NHBu-t。當X,為羰基，R!為式(II)(f為0，Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為氫。當X!為羰基，R!為式(II)(f為0，Rs為氫)，R2、R4同為氫，R3為甲基，c、d、e同為O,a、b同為1，則X2不同時為氫。當X!為羰基，R!為式(II)(f為0，Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為l，則X2不同時為甲基。當X,為羰基，R!為式(II)(f為0，Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為l，則X2不同時為-CH2CH2N(COCH)2。此外，當Xi為式(IV)且c、k同時為0時，則a、b同為1，d、e同為0,R4為式(II)且R2為氫或R!和R2—起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定義如前所述。其前提條件是當X,為式(IV)(g、h、i、j、m同為0，k、l同為1,Y為亞甲基，Z為氫)，&為式(II)(f為0,Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，a、e同為0,b、c、d同為l,則X2不同時去-NHCH2CH2NH2。當X,為式(IV)(g、h、i、j、m同為0,k、1同為1，Y為亞甲基，Z為氫)，R!為式(II)(f為0,Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，a、e同為0,b、c、d同為l,則X2不同時i-N(CH2CH2)2NH。當Xi為式(IV)[(g、h、i、j、m同為0，k、l為1,Y為亞甲基，Z為式(V)(n、p、q、r同為0,o為1,R8、R9、R!o同為氫，Xg為氫)],Ri為式(II)(f為0,Rs為氫)，R2、R3、R4同為氫，a、c、d、e同為0,b為1,則X2不同時為氫。當R!為式(II)(f為0,Rs為氫)，X!為式(IV)(g、h、i、j、k、1、m同為O,Y為亞甲基，Z為2-氯代苯甲基)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為O,a、b同為l,則X2不同時為-COCH3。當R!為式(II)(f為0,Rs為氫)，&為式(IV)(g、h、i、j、k、1、m同為0,Y為亞甲基，Z為l-異丙氧基環(huán)己基)，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為l，則X2不同時為-COCH3。當Ri為式(II)(f為0,Rs為氫)，Xi為式(IV)(g、h、i、j、k、1、m同為O,Y為亞甲基，Z為2-氯代苯甲基)，R2、R3同為氫，R4為乙?；?c、d、e同為O,a、b同為l,則X2不同時為-COCH3。發(fā)明詳述就上面的描述而言，某些定義解釋如下。除另有說明外，在本文公開內容中使用的標準命名法下，首先描述指定側鏈的末端部分，隨后是連接于連接位點的相鄰官能團。除另有說明外，術語"烷基"、"鏈烯基"和"炔基"無論是單獨使用，還是作為取代基的一部分，均包括具有1-8個碳原子或這一范圍內任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈。術語"烷基"是指直鏈或支鏈烴。"鏈烯基"是指含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。"炔基"是指含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。"烷氧基"表示由前述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。"環(huán)烷基"含有3-8個環(huán)碳原子，優(yōu)選含5-7個環(huán)碳原子。"環(huán)烯基"含有5-8個環(huán)碳原子和至少一個碳-碳雙鍵。這些烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和烷氧基可獨立地被一個或多個基團取代，這些基團包括但不限于鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、氧代、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-COORa、-NRaRb、-CONRJV-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;無+Ra和Rb獨立地選自H，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜芳烷基和雜環(huán)基烷基。"芳烷基"、"雜芳烷基"和"雜環(huán)基烷基"分別是指被芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代的烷基。"芳基鏈烯基"、"雜芳基鏈烯基"和"雜環(huán)基鏈烯基"分別是指被芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代的鏈烯基。"芳基炔基"、"雜芳基炔基"和"雜環(huán)基炔基"分別是指被芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代的炔基。本文所用術語"酰基"，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指通過去除羥基而由有機酸形成的具有2-6個碳原子(支鏈或直鏈)的有機基團。本文所用術語"Ac"無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指乙酰基。術語"卣代"或"卣素"是指氟、氯、溴和碘。(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基是指其中氫原子通過獨立置換被鹵素取代的烷基。"芳基"或"Ar"，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指碳芳環(huán)基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳環(huán)芳基中的1-3個氫原子通過獨立置換而被以下基團取代鹵素、OH、CN、巰基、硝基、胺基、d-CV烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CrCV烷氧基、d-Q-烷硫基、C,-CV烷基-胺基、二(C廣CV烷基)胺基、(單-、二-、三-和全-)卣代的烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、d-C8-烷基-CO-0-、C,-CV烷基-CO-NH-、或胺甲?；?carboxamide)。代表性的芳基包括例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、二氟苯基、節(jié)基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰胺基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基胺基甲?；交?。不管是單獨使用還是作為取代基的一部分，"雜芳基"是指具有5-10個環(huán)原子的完全不飽和環(huán)狀基團，其中一個環(huán)原子選自S、O和N，0-3個環(huán)原子是另外獨立選自S、O和N的雜原子，剩余的環(huán)原子是碳原子。所述基團可通過任何環(huán)原子與分子的剩余部分連接。典型的雜芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、瘞唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、吹喃基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異瘞唑基、N-氧化吡P定基、1,1-二氧化噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧化喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并吹喃基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡^^基、吹喃并喻嚏基(如吹喃并[2,3-cl吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-bptl^定基)、咪唑并吡^^基(如咪唑并[4,5-b吡啶基或咪唑并[4，5-c]吡啶基)、萘嚏基、2，3-二氮雜萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、瘞吩并吹喃基、嚷吩并吡嗖基和噻吩并噻吩基。雜芳基可以通過鹵素、OH、CN、巰基、硝基、胺基、C廣Cr烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CrQ-烷氧基、CrCr烷硫基、CrC8-烷基-胺基、二(C廣CV烷基)胺基、(單-、二-、三-和全-)鹵代烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C廣Cr烷基-CO-O-、C廣CV烷基-CO-NH或氨甲?；?carboxamide)獨立地置換其上的1-3個氫原子而被取代。雜芳基可被單氧代基團取代，得到例如4-氧代-lH-喹啉。術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"和"雜環(huán)基"是指任選取代的的完全飽和、部分飽和或非芳香性的環(huán)狀基團，例如3-至7-元單環(huán)，7-至11-元二環(huán)或10-至15-元三環(huán)環(huán)系，該環(huán)系在含至少一個碳原子的環(huán)中含有至少一個雜原子。含雜原子的雜環(huán)基中的每個環(huán)具有1、2或3個獨立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中的氮和硫原子可任選被氧化。氮原子可任選季銨化。雜環(huán)基可以通過雜原子或碳原子發(fā)生連接。典型的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基、氧雜環(huán)丁基、卩比唑啉基、咪哇啉基、咪唑垸基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異瘞唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基砜、硫代嗎啉基亞砜、1，3-二氧戊環(huán)基、二噁烷基、硫雜丁環(huán)基、2-氧雜卓基、氮雜卓基等。典型的二環(huán)雜環(huán)基包括奎寧環(huán)基、四氫異喹啉基、二氫異P引噪基、二氫喹啉唑基(如3，4-二氫-4-氧代-喹啉哇基)、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噻喃基、二氫苯并嚷喃基、二氫苯并噻喃基砜、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吲哚啉基、色酮基、香豆素基、異苯并二氫吡喃基、異吲哚啉基、胡椒基、四氫喹啉基等。雜環(huán)基可以通過用OH、CN、巰基、硝基、胺基、d-Q-烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、d-Q-烷氧基、d-Cr烷硫基、Q-CV烷基-胺基、二(CKV烷基)-胺基、(單-、二-、三-和全-)卣代烷基、甲?；?、羧基、烷氧基羰基、C廣Cr烷基-CO-O-、C廣CV烷基-CO-NH-或氨甲?；?carboxamide)獨立置換上的1-3個氫原子而被取代。取代芳基、取代雜芳丞和取代雜環(huán)也可被另一個取代芳基、另一個取代雜芳基或另一個取代雜環(huán)取代，形成例如4-吡唑-l-基-苯基或4-吡啶-2-碳i子的標示數(shù)目(例如Cm)獨立地是指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)目或是指其中烷基作為其詞頭、詞尾出現(xiàn)的更大取代基中的烷基部分的碳原子數(shù)。除非另有說明外，在分子特定位置上的取代基或變量的定義與它在分子中氣他位置上的定義是相互獨立的。應當理解本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式可以由本領域技術人員選擇，以提供化學上穩(wěn)定的并通過本領域已知技術以及本文所述方法易于合成的化合物。術語"羥基保護基"是指用于此目的的本領域已知基團。常用的羥基保護基描述于例如T.H.Greene和P.GM.Wuts,《有機合成中的保護基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第二版,JohnWiley&Sons,NewYork(1991),其內容在此引入作為參考。說明性的羥基保護基包括但不限于四氫吡喃基、節(jié)基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、苯璜?；?、三苯甲基、三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；?；头减；缫阴；?、新戊酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基和4-硝基苯甲?；?；以及烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基。當本發(fā)明化合物具有至少一個立體中心時，它們可相應地作為對應體存在。本發(fā)明化合物具有兩個或更多個立體中心的，它們還可以以非對映體形式存在。此外，化合物的一些晶體形式可作為多晶形式存在，而且這些多晶型也包括在本發(fā)明范圍內。另外，一些化合物可以與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也同樣包括在本發(fā)明的范圍內。某些本發(fā)明化合物可能具有反式和順式異構體。此外，當按照本發(fā)明化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構體的混合物時，這些異構體可用常規(guī)技術例如制備色譜分離。這些化合物可以制成單一的立體異構體形式或外消旋形式如一些可能的立體異構體的混合物。非外消旋形式可以通過合成或拆分方式獲得。例如，這些化合物可以用標準技術如通過成鹽形成非對映體對而拆分成不同組分的對映體。這些化合物也可以通過共價鍵連接于手性助劑上，繼而色譜分離和/或結晶分離，隨后出去手性助劑的方式拆分。另一方面，這些化合物還可以用手性色譜拆分。短語"可藥用鹽"是指一種或多種游離堿的鹽，這些鹽具有需要的游離堿的藥理活性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性質。這些鹽可衍生于有機或無機酸。無機酸的實例是鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機酸的實例是乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。另外，適宜的鹽還有無機或有機堿的鹽，這些堿如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌P定、嗎啉、乙胺、三乙胺等。在本發(fā)明范圍內還包括含不同數(shù)量水的所述化合物的水合物形式，如一水合物、半水合物和倍半水合物。本發(fā)明在其范圍內還包括本發(fā)明化合物的前藥。這種前藥通常是所述化合物的功能性衍生物，它們在體內易轉化為所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術語"給藥"將包括用具體公開的化合物或用未具公開但在給予患者后能在體內轉化為特定化合物的化合物治療所述各種疾病。用于選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法描述于例如《前藥設計》(DesignofProdrugs)中(H.Bundgaard,Elsevier,1985)。本發(fā)明優(yōu)選的部分化合物結構如下化合物1化合物2化合物3化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>化合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物15化合物16化合物17化合物18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化合物19化合物20化合物21化合物22化合物23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>化合物25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>、化合物26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>化合物36化合物37化合物38化合物39化合物40OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化合物45化合物46化合物47化合物48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>化合物53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>化合物56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>化合物57化合物58化合物59化合物60<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>具體實施方式通過下述實例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內容并不限于所舉實例。其中，沒有釆取任何嘗試來優(yōu)化這些反應獲得的收率，但對本領域技術人員來講，通過改變反應時間、溫度、溶劑和/或試劑的方式來提高收率是顯而易見的。本發(fā)明所用試劑均為巿售，核磁共振譜由AVANCE-400、BrukerARX-300傅立葉變換核磁共振波譜儀測定，質譜由BmkeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型質譜儀測定。實施例l:化合物l的制備步驟A將克拉霉素(12.00g,16.05mmo1),三乙胺(5.60mL,40.13mmo1)及鹽酸羥胺(5.65g,80.98mmo1)溶入150mL甲醇中，攪拌回流反應24h。反應結束后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇:氨水=10:0.5:0.01-10:1:0.05)得9(￡)-克拉霉素肟7.71g，收率63%。步驟B將步驟A所得產(chǎn)品(3.00g，3.93mmo1),醋酸鈉(2.70g，19.7mmo1)溶于150mL甲醇和30mL水中。隨后加入碘(1.19g,4.72mmo1),50。C條件下攪拌反應6h,并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反應結束后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體2.29g，收率78%。歩驟C將步驟B所得產(chǎn)品(1.00g，1.34mmo1)溶于10mL無水乙醚和2mLDMF中，然后向溶液中加入NaH(95%)(0.06g，2.50mmo1)。當溶液中不再有氣體產(chǎn)生時，向其中加入反式1，4-二溴丁烯(0.15g，0.68mmo1)，室溫下攪拌80分鐘，然后將反應液倒入水中，用氯仿萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.01-10:1:0.05)得標題化合物0.69g,收率65%;MS790.2[M/2+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例2:化合物2的制備步驟A將紅霉素(12.00g,16.36mmo1),三乙胺(5.71mL，40.90mmo1)及鹽酸羥胺(5.70g,81.98mmo1)溶入12mL甲醇中，攪拌回流反應24h。然后將反應液冷卻至0。C，此時有固體析出，過濾并用冷的甲醇將濾餅洗滌兩次。將固體溶于10mL甲醇中，向溶液中加入4mL氨水，攪拌30分鐘后再加入4mL蒸餾水。隨后有晶體析出，再加入10mL蒸餾水，抽濾，干燥得白色固體9(E)-紅霉素肟6.36g,收率52%。步驟B將步驟A所得產(chǎn)品(1.50g，2.01mmo1),醋酸鈉(0.97g，10.03mmo1)溶于50mL甲醇和5mL水中。隨后加入碘(0.60g，2.41mmo1)，50。C條件下攪拌反應6h,并且用NaOH控制溶液pH值8.09.0。反應結束后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0卜10:1:0.05)得白色固體1.18g，收率80%。步驟C將步驟B所得產(chǎn)品(l.OOg，1.36mmol)溶于15mL無水DMF,隨后加入氯乙烷(O.lOmL,1.50mmo1)，N，N-二異丙基乙胺(0.36mL，2.04mmo1),室溫攪拌72小時，反應結東后將溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥，溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水-10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體0.65g，收率63%。步驟D以步驟C所得產(chǎn)品為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為56%;MS1577.8[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例3:化合物3的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備標題化合物，收率為64%;MS1627.8[M+Na]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例4:化合物4的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備標題化合物，收率為48%;MS1661.9[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例5:化合物5的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同的方法制備標題化合物，收率為59%;MS865.8[M/2+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例6:化合物6的制備歩驟A將實施例2中步驟A所得產(chǎn)品U.O0g，1.34mmol)溶于50mL甲醇和7mL水中，逐滴加入36%鹽酸以控制pH值4.05.0，室溫下攪拌24h。反應結東后，用飽和Na2C03調pH值8.09.0，隨后用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇:氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固體0.65g，收率為61%。步驟B將步驟A所得產(chǎn)品為原料，以實施例l相同的方法制備標題化合物，收率為62%;MS1233.8[M+H]+。實施例7.化合物7的制備除了使用相應的原料外，以'實施51相同的方法制備標題化合物，收率為59%;MS1261.7[M+H]+。實施例8:化合物8的制備步驟A將克拉霉素(5.00g，6.69mmo1)，醋酸鈉(2.75g，33.46mmo1)溶于lOOmL甲醇和20mL水中。隨后加入砩(2.03g，8.03mmo1)，50°C條件下攪拌反應6h，并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反應結東后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水-10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體4.12g，收率84%。歩驟B將步驟A所得產(chǎn)品(1.06g，1.44mmo1)溶于25mL干燥二氯甲烷中，依次加入A^，7V-二異丙基乙胺(0.33mL，1.88mmol)，反式1，4-二溴丁烯(0.31g，1.44mmo1)和哌嚏(0.15mL,1.44mmo1)。室溫攪拌60小時后，將反應液倒入飽和食鹽水中，用乙酸乙酯萃取，水洗并加入無水硫酸鈉干燥，將溶劑濃縮蒸干。所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水-10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題0.71g，收率57%;MS871.6[M+H]+。實施例9:化合物9的制備除了使用相應的原料外，以'實施例8相同的方法制備標題化合物，收率為62%;MS900.5[M+H]+。實施例10:化合物10的制備除了使用相應的原料外，以實施例8相同的方法制備標題化合物，收率為56%;MS991.8[M+H]+。實施例ll:化合物ll的制備步驟A將紅霉素(5.00g，6.81mmo1),醋酸鈉(2.80g，3楊mmo1)溶于畫mL甲醇和20mL水中。隨后加入碘(2.07g，8.18mmo1)，50°C條件下攪拌反應6h,并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反應結束后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體3.84g，收率79%。步驟B將步驟A所得產(chǎn)品(0.20g，0.28mmo1)溶于lOmL干燥二氯甲烷中，加入/V,W-二異丙基乙胺(0.98mL，5.60mmo1),再逐滴加入氯乙酰氯(0.02mL,0.28mmo1),室溫攪拌12小時后，再加入3-43(74.52mg，0.28mmo1)，室溫攪拌24小時。反應結束后將反應液倒入飽和食鹽水中，用二氯甲烷萃取,水洗并加入無水硫酸鈉干燥，將溶劑蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.16g，收率54%;MS1027.0[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例12:化合物12的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為64%;MS847.8[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例13:化合物13的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS861.4[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例14:化合物14的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為60%;MS1013.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例15:化合物15的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為43%;MS860.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例16:化合物16的制備將實施例2中步驟A所得產(chǎn)品(0.20g，0.27mmo1)溶于6mL乙醚和2mLDMF中，加入NaH(95%)(20.21mg，0.80mmo1),待無氣泡產(chǎn)生時加入反式1，4-二溴-2-丁烯(60.99mg,0.27mmo1)，室溫攪拌5小時，向反應液中加入甲基哌嗪(0.03mL,0.27mmo1)，室溫攪拌48小時。反應結束后將乙醚蒸除，然后將溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥，將溶液濃縮蒸干。所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固體0.13g，收率為55%;MS901.5[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例17:化合物17的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為60%;MS977.5[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例18:化合物18的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS991.4[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例19:化合物19的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為64%;MS964.3[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例20:化合物20的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為48%;MS962.5[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例21:化合物21的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為50%;MS1006.0[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例22:化合物22的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為51%;MS1036.8[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。賣施例23.化合物23的制備除了使用相應的原料外，以i施侈116相同的方法制備標題化合物，收率為42%;MS1065.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例24:化合物24的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為39%;MS1040.7[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例25:化合物25的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為59%;MS1009.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例26:化合物26的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為44%;MS1047.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例27:化合物27的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為59%;MS1014.6[M+H]+;化合物13C-NMR見表畫l。無施例28:化合物28的制備除了使用相應的原料外，以實施l16相同的方法制備標題化合物，收率為40%;MS1041.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例29:化合物29的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為66%;MS873[M+H]+。實施例30:化合物30的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為61%;MS886[M+H]+。實^例31:化合物31的制備除了使用相應的原料外，以^施lll相同的方法制備標題化合物，收率為55%;MS905[M+H]+;化合物13C-NMR見表國l。實施例32:化合物32的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為64%;MS937[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例33:化合物33的制備除了使用相應的原料外，以實施例8相同的方法制備標題化合物，收率為56%;MS1028[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例34:化合物34的制備除了使用相應的原料外，以實施例8相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS549[M/2+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例35:化合物35的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為60%;MS974[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例36:化合物36的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為62%;MS994[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例37:化合物37的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為39%;MS888[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例38:化合物38的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS875[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例39:化合物39的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為44%;MS895[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例40:化合物40的制備除了使用相應的原料外，以實施例ll相同的方法制備標題化合物，收率為44%;MS875[M+H]+。實施例41:化合物41的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS1050[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例42:化合物42的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1036[M+H]+。實施例43:化合物43的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1070[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例44:化合物44的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為62%;MS1083[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例45:化合物45的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為45%;MS1061[M+H]1";化合物"C-NMR見表-1。實施例46:化合物46的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為70%;MS1078[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例47:化合物47的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為61%;MS498[M/2+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例48:化合物48的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1035[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例49:化合物49的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為36%;MS1067[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例50:化合物50的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為44%;MS1058[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例51.化合物51的制備除了使用相應的原料外，以^施li16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1042[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例52:化合物52的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為44%;MS885[M+H]+。實施例53:化合物53的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS924[M+H]+。實施例54:化合物54的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為65%;MS1072[M+H]+;化合物。C-NMR見表-1。實施例55.化合物55的制備除了使用相應的原料外，以^施l16相同的方法制備標題化合物，收率為38%;MS1056[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例56.化合物56的制備除了使用相應的原料外，以i施l16相同的方法制備標題化合物，收率為41%;MS1012[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例57.化合物57的制備除了使用相應的原料外，以i施l16相同的方法制備標題化合物，收率為59%;MS998[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實^例58.化合物58的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS1052[M+H]+;化合物。C-NMR見表-1。實施例59:化合物59的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1036[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例60:化合物60的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1022[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例61:化合物61的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為71%;MS992[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例62:化合物62的制備步驟A將實施例1中步驟B所得產(chǎn)品(6.00g，8.01mmol)溶于80mL甲醇和40mL水中，加入36%鹽酸控制pH值4.05.0,室溫下攪拌24h。反應結束后，用飽和Na2C03調pH值8.0~9.0，隨后用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體2.65g,收率56%。步驟B將步驟A所得產(chǎn)品(0.50g,0.85mmol)溶于50mL用無水硫酸鎂干燥的二氯甲烷中，隨后加入A^-二異丙基乙胺(0.86mL，4.23mmol)和卩-萘芐(0.75g,4.23mmo1),回流攪拌12h，反應結束后蒸干二氯甲烷并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥，溶液濃縮蒸干。將上述反應得到的粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.01~10:1:0.05)得白色固體0.48g。步驟C將將步驟B所得產(chǎn)品溶于10mL無水乙醚和3mLDMF中，然后向溶液中加入NaH(95。/。)(31.52mg，1.31mmol)，當溶液中不再有氣體產(chǎn)生時，再向其中加入反式1,4-二溴丁烯(0.44g,1.97mmo1),室溫下攪拌60分鐘。然后向反應液中加入iV-甲基哌嗪(28.40mg,0.33mmo1)。繼續(xù)室溫反應12h后，將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色泡沬狀固體0.29g。步驟D將此產(chǎn)物溶于30mL用無水硫酸鎂干燥的二氯甲烷中，加入DMSO4.24mL,DCC(0.75g，3.61mmo1),吡嗖0.42mL，三氟乙酸0.21mL，冰水洛下反應24h,反應結束后蒸干二氯甲烷，隨后用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。將溶液濃縮蒸干，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.19g,收率為41%;MS441[M/2+H]+。實施例63:化合物63的制備除了使用相應的原料外，以實施例62相同的方法制備標題化合物，收率為58%;MS921[M+H]+。實施例64:化合物64的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為60%;MS1012[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例65:化合物65的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為66%;MS953[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。表-1化合物13C-NMR歸屬化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5C-l175.39175.11175.09175.20174.93/174.71C-245.0244.6244.6444.6544.60C-378.6179.8379.7079.8280.24C-438.8538.9638.9239.0038.68C隱580.5983.0183.1683.0484.87C-678.4675,3175.2375.3075.16C-737.4437.7537.7137.7337.73C-832.8532.9132.9132.9232.91C-9169.96171.91171.86171.87171.63/171.21C-1026.3426.5326.5326,5426.43C-ll70.0970.5370.4670.5970.50C-1273.9374.2074.1974.2174.18C-1376.8776.8276.8176.9976.57C-1421.1421.0421.0421.0521.00C-1510.6110.6510.6510.6510.592-Me15.9916.2016.1816.2016.274-Me9.239.099.49.119.526陽Me29.6627.0427.0227.0226.808-Me15.1614.4914.4914.51R50/l楊10德19.9218.6118.5318.6018.4612-Me15.9916.1916.1816.1816.11c-r102.47102.89102.73102.84103.79C-2'71.0370.5370,6370.6070.51C-3'65.5265.4765.4765.5265.57C-4'30.8829.4929.3129.3329.31C管5'68.3568.8768.6568.8368.415'-Me21.3721.4021.4221.3821.47c-r'96.0396.2196.0296.1796.37C-2"34.9435.0234.9735.0234.92/35.14C-3"72.7672.6672.5172.6872.82C-4"77.8677.9777.8977.9677.88C-5"65.8064.8163.6965.5065.503"-Me21.4621.4621.4221.4621.723"-OMe49.4349.4449.3649.4549.335"-Me18.6218.6118.5318,6018.58N-Me40.3636.2236.8036.9336.3373.5613.8173.6753.2822.64/22.32129.2647.42127.2614.0371.8050.88(6-OMe)73.66128.4128.89129,47129.40128.8529.67129.3873.67138.69129.46表-1化合物13C-NMR歸屑化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14C-l175.03175.58175.65175.72175.04/174.92<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表-1化合物"C-NMR歸屬<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>C-9222.08171.83171.81171.83171.73C墨IO37.7227.0126.9826.9926.98C-ll68.9070,4870.4270.4270.59C-1274.8274.1674.1474.1574.11C-1377.2377.0076.8076.8076.72C-1421.0621.0821.0521.0621.00C-1510.6610.6810.6510.6510.592-Me16.1816.1816.1416.1516.124-Me9.589.169.109.119.076-Me26.9526.5126.4926.4926,468-Me18.3214.1114.1414.5014.4610墨Me12.0018.6818.5618.5618.4412-Me16.0314.5414.4914.5014.46c-r104.16/103.88102.90102.74102.73102.68C-2'70.5370.9170.6370.6470.63C-3'65.1565.4965.4565.4565.45C-4'29.3629.3334,9734.9834.92C-5'68.6368,7168.6368.6468.635'-Me21.4721.4621.4021.4121.36c-r96.4796.2495,9696.0295.92C-2"34.9035.0234.9734.9834.92C-3"72.8672.6572.4872.4972.43C-4"77.9077.9777.4277.9077.83C-5"65.6565.4963.6463,6663.643"-Me21.4721.4621.4021.4121.363"-OMe49.5249.4549.3449.3549.315"-Me18.8218.6818.5618.5618.57N-Me36.8540.2336.7736.7836.7351.4545,3945.5552.1253.4152.6052.2552.4452.2957.8054.1854.5154.6757.8760.4658.8359.7357.8659.7963.5760.8373.6159,8060.3370,43170.29129.6160.3373.6473.53169.24130.3973.62127.23127.18127.22128,80128.34128.38128.39128.77128.80138.69129.37129.40130.42138.68138.63表-1化合物13C-NMR歸屬化合物20化合物21化合物22化合物23化合物24C-l175.01175.36174.67175.18175.08C-244.6044.9844.2644.6444.62C-379.7078.5679.78肌5679.79C-438.8538.8538.1338.1538.34C-583.1980.2884.0481.0180,59C陽674.1173.8374,7574.8474.75C-737.5537.3037.0536.9536.90C-832.8232.7232,5832.8132.77C-9171.63169.88171,16172.47172.91C-1026.9126.2426.0025.9026.75C-ll70.4170.6970.1370.3870.36C-1275.0973.8373.7673.5473.50C-1376.7376.7876.2376.8676.86C-1421.0121.0720.6720.7821.00C-1510.5910.4910.2410.2810.232-Me16.1015.9215.9018.0818.484-Me9.078.949.429.158.776-Me26.4626.2426.4626.8726.058-Me14.4615.0414.2814.8713.4310-Me18.4218.4718.3018.7718.7212-Me16.1015.9215.9015.7414.82c-r102.69102.56102.15103.23101.95C-2'70.6069.9870.5271.2670.26C-3'63.6063.4362.2263.2162.21C-4'29.2734.7929.2734.4633.62C-5'68.5768.3467.3868.9269.115'-Me21.3521.2921.0821.3321.06c-r95.9395.7896.0295.8195.53C-2"34.9434.9434.4534.6434.45C-3"72.4372.4372.3372.9772.17C-4"77.8478.1879.4478.1078.33C-5"65.4165.4965,0365.3665.303"-Me21.3521.3922.2721.7522.263"-OMe49.3149.2548,7349.0848.895"-Me18.5718.5318.0518.3418.40N-Me36.7336.6635.9735.9235.8724.1015.8551.1250.6350.8025.6550.7353.4153.44/52.0653.41/52.1926.9]52.0956.1756.7055.4954.1552.4858.9359.28/59.0459.9757.8152.7069.1169.8061.6760.7757.88123.3171.3669.7773.6360.12123,4677.6277.72127.1773.54127.60113.23121.31128,33127.10127.90128.46128.43128.75128.27129.65128.60129.29130.91128.70130.52129.02129.59138,66129.50142.60129.10130.53130.45147.68130.52131.30138.68170.03138.88160.64169.66136.94表-1化合物13C-NMR歸屬化合物25化合物26化合物27化合物28化合物31C-l175.3973.77175.23175.26175.35C-244.3744.6644.7144.8644.98C-379.4379.4679.6578.4478.63C-438.7838.1538.8138.6639.24C-583.1180.6183.22肌2481.07C-674.7274.8174.1773.7774.22C-736.2035.7337.5937.1837.10C-832.5432.8032.9532.6944.98C-9171.07172.94171.92170.06220.93C-1026.0726.8226.5426.2125.93C-ll70.0270.4470.5869.9469.07C-1273.7073.6473.0273.2273.56C-1376.2776.2475.2176.6377.02C-1420.7520.5921.0420.9721.02C-1510.3210.2310.6810.4510.622-Me15.748,5116.2016.1916.004-Me9.699.179.218.979.566-Me26.5228.7327.0626.2126.94<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表-1化合物13C-NMR歸屬<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>c-r103.94102.74102.71103.72103.58C-2'72.8272.7572.7172.9072.64C-3'44.8650.8550.8244-6649.49C-4'30.5431.7829.9230.9230.17C-5'65.5565.6665.6568.0865.645'-Me22.6721.5421.5021.7322.70c-r'96.4696.0496.0496.2896.38C-2"34.8634.9534.9134.9434.96C-3"70.5270.9370.8570.3872.64C-4"77.6677.9977.9477.4377.45C-5"65.5565.5364.65653765.543"-Me21.4421,4521.4121.4621.493"-OMe49.4649.5149.4949.4849,525"-Me18.4718,6318.5718.4018.65N-Me35.5036.0136.6132.9632,76167.7052.1655.99169.2654.38132.95133,4856.9951.89128.8560.8651.7161.6173.8052.0952.37132.2726.2651.8357.47129.5526.1077.2159.04128.8129,70104.96128.4829.41153.13表-1化合物13C-NMR歸眉化合物37化合物38化合物39化合物41化合物43C-l175.81179.16175.51173.71175.44C-244.9445.1144.8644.6245.72C-379.3479.0179.70訓878.48C-439.4339.2738.6738.1344.84C-582.1682.5681.9680.0880.03C-674.1678.2474.2674.8173.71C-737.3637.3037.2835.9136.08C-84楊44.9944.9432.8134.66C-9220.98220.78220.56173.05170.00C-1039.4238.7238.6729.3029.48C-ll68.9869.0969.0370.3670.55C-1276.5574.2276.5876.4477.06C-1378.4077.4678.2078.0877.99C-1421.1021.0221.1321,3121.28C-1510.5510.5910.5810.2710.522-Me15.9116.0015.9815.6915.784-Me9.389.479.229.268.956-Me19.6719.6819.4819.6919.898-Me18.8217.2918.7515.6915.8910-Me11.6612.3312.2319.6913.6412-Me17.9516.0017.6118.2718.42c-r103.40102.8898.40102.73102.32C-2'72.2571.1672.8373.0072,38C-3'44.9444.9944.7148.7249.11C-4'29.6329.7029.6829.3029.05C-5'68.9968.4565.6269.1169.335'-Me21.3621.5521.132U121.28c-r96.1496.3396.1295.6195.73C-2"35.2634.6235.7435.9133.83C-3"72.9172.8972.8371.2172.38C-4"77.4077.6177.4376.8776.44C墨5"67.8566.0469.0364.1763.583"-Me21.3621.7321.0020.7822.473"懇OMe50.5949.4950.7051.2450.875"-Me18.8218.0118.7518.7718,94N-Me37.5437.3037.6235.9139.41169.1950.61166.71160.3118.4251.8054.28153.46130,5218.6952.1265.02139.51129.02173.12175.56116.51128.45160.58115.83113.22137.27114.3458.94131.83114.1753.39131.4051.71130.73130.48129.81129.51128.64127.87121.06表-1化合物13C-NMR歸屬化合物44化合物45化合物46化合物47化合物48C-l175.98175.22175.21174.17174.48C-245.3744.6044.5344.7844.70C-379.0177.7377.0679.8478.76C-445.3744.6044.3544.7838.93C-580.6680,1879.8683.5181.01C-674.2673.5073.5274.1878.63C-736.6338.1038.1136.6439.17C-831.2431.3032.7731.7531.93C-9170.51跳80169.89171.58162.58C-1026.7225.9925.9729.2629.37C-ll69.8770.3470.3569.5671,06C-1276.9974.7573.5276.6774.45C-1377.1977.5377.2677.5176.05C-1419.4819.6521.3019.1720.75C-159.9310.2610.3010.6910.602墨Me16.3215.5515.6916.2016.064-Me9.488.698.209.139.426-Me19.1618.4618.1018.5119.798-Me14.1914.88l楊14.0714.1310-Me13.7415.6615.6915.4215.9112-Me19.1018.7218.1018.5119.79c-r102.88102.07102.76102.87102.57C-2'72.9370.3471.2072.5971.06C-3'63.5765.2665.4264.2065.29C-4'29.5929.5129.2729.7029.37C-5'70.4369.0869.8170.6870.475'隱Me21.2921.0922.2622.3321.26c-r96.2795.5395.5696.1496.12C-2"35.2034.4535.8835.0434.95C-3"74.2672.2072.2874.1872.82C-4"77.4277.7377.6977.0977,91C-5"68.7465.2665.4268.7365.763"-Me21.8221.0925.9721.4821.513"-OMe50.2649.6249.6049.4049.575"-Me18.9718.7218.7018.7118.66N-Me39.1938.1038.1138.2037.1460137.92131.74169.89159.8950.80132.49130,50130.52131.21127.76131.93129.59129.39130.95128.10131.27128.42128.44130.67128.19129.19128.25125.41129.12128.35128.79124.95128.86128.50121.57125.68129.0378.24125.4862.95115.5757.69115.2851.5853.8451,4051.2350.26表-1化合物13C-NMR歸屬化合物49化合物50化合物51化合物54化合物55C-l174.38175.60175.26175.22175.60C-244.2444.7144.8644.5845.02C-379.7379.5478.4477.3878.67C-444.7339.0938.6638.2838.81C-584,0383.4480.2479.9380.31C-674.7674.1573.7873.5373.91C-735.8734.8334.6136.8837.33C-832.5631.9332.6934.3932.86C-9171.14171.83170.06170.16170.19C-1028.8326.9426.2226.0026,40C-ll70.2970.9069.9470.0670.10C-1276.6379.5473.2274.5773.91C-1377.0677.7877.0576.8476.82C-1420.6620.9321.0321.0321.22C-1510.2410.7610.4510.3210.692-Me15.7616.1315.8815.7116.074-Me9.429.278.978.859.136-Me18.4918.5218.4126.0029.358-Me14.7914.5715.0514.9115.3210-Me18,7118.5715.8818.4318.6112-Me18.0218.5218.5018.2115.99c-r102.12102.25102.26101.79102.49C-2'72.3272.4372.1872.0070.10C-3'65.0065.6465.4265.3465.66C-4'29.2529.2829.5030.5329.69C-5'70.2965.6469.9469.8368.355'-Me21.092U921.3521.0321.53c-r95.6795.9795.6495.4895.85C陽2"35.8734.8334.6134.3934.79C-3"72.9372.6672.1872.5772.37C-4"77.0677.7677.6678.3077.85C陽5"68.3068.2268.0865.3465.6621.0920.9321.0322.3021.823"掘e51.2448.9348.9549.5649.745"-Me18.7118.6418.5019.7418.78N-Me36.8837.1138.6641.7837.33147.6733.30133.15132.卯133,31142.60133.17132.82132.78132.90130.83128.73128.29128.33128.43127.88127.82127.54127.44127.68127.59127.72127.50127.33127.03<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>51.7556.3655.3351.49表-1化合物13C-NMR歸屬化合物61化合物64化合物65C-l-.174.60'175.52174.98C-244.3344.7244.65C-379.7379.7679.83C-438.1638,9638.40C-584.3084,3984.73C-674.7774.1374.00C-734.6935.0335.09C-832.5331.9332.87C-9171.52171.71171.83C-1026.4127.1026.77C-ll70.3570.9070.72C-1279.7376.8376.56C-1377.6477.9177.81C-1420.592U120.95C-1510.2710.7510.612-Me15.9416.2216.184-Me9.199.599.606-Me18.4018.7118.398德14.21l楊14.5410-Me18.0418.5718.3812-Me18,4018.7118.76C-l'102.33103.47103.46C-2'71.8472.8172.11C-3'65.2365.6865.58C-4'29.2629.3629,61C-5'65.3465.6865.585'-Me21.0321.4921.44c-r96.3796.3096.16C-2"35.3335.5635.56C-3"73.6674.1372.73C-4"77.0877.2577.41C陽5"65.2368.3368.183"-Me20.592U020.943"-OMe48.9749.4849.285"-Me18.4018.5718.76N-Me37.3837.1137.42136.09161.95111.80128.95144.23136.38128.47117.17122.10121.88川.38111.28113.2357,9955.9287.0156.6755.5150.0152.80實施例66:本發(fā)明的化合物的體外抗腫瘤活性測試體外活性測試方法和結果如下其中，臨床常用的抗腫瘤藥物順鉑為陽性對照實驗組?？鼓[瘤活性體外篩選試驗-1篩選方法四氮唑鹽(micoculturetetrozolium,MTT)還原法63細胞株人結腸癌細胞株LoVocellline作用時間48h各化合物l.OpM對腫瘤細胞增殖的抑制率(％)見表-2。表-2化合物抑制率(％)化合物抑制率(％)117.63440.3228.23529,7310.53628.9436.53717.8514.43843.6618.13925.7728.64019.2821.44118.0929.14213.61027.44339.31118.54438.71235,74536.31334.74630.2148.34710.11514.7489.91636.24938.71740.35031.21817.75125.11924.95219.72041.45316.02132.45437.32220.35521.42317.25618.22415.35741.52540.75826.32618.65918.92720.36038.12818.86132.92916.16242.9309.76337.23143.66422.23239.56528.83333.2Cisplatin27.權利要求1、紅霉素衍生物，其特征在于其結構式如(I)所示a和e可選自0和1，b、c、d可選自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不可同時為0；R1單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團，式(II)中，f選自0和1；R5選自氫，任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；式(III)中，R6選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基、任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；當R1單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團時，R2代表氫；或者，R2和R1一起代表羰基；R3選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基以及任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；R4代表氫或羥基保護基；X1代表CH-OH、C＝O或式(IV)的基團；式(IV)中，h、i、m可選自0和1，g、j、k、l可選自0、1、2和3；Y代表亞甲基、氧或NH；Z獨立地代表氫或者-N(CO)sR11R12或-O(CO)tR13或式(V)；其中s和t選自0或1，R11、R12、R13各自獨立選自氫，任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基，以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRc；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；式(V)中，n和r選自0或1，o、p、q可選自0、1、2和3；R7單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團；式(II)中，f選自0和1，R5選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基、任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；式(III)中，R6選自氫，任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基、任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；當R7單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團時，R8代表氫；或者，R8和R7一起代表羰基；R9選自氫，任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基以及任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；R10代表氫或羥基保護基；X3獨立地代表氫或者-N(CO)uR14R15或-O(CO)vR16；其中u和v選自0或1，R14、R15、R16各自獨立選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基、任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；X2獨立地代表氫或者-N(CO)wR17R18或-O(CO)xR19；其中w和x選自0或1，R17、R18、R19各自獨立選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的(C5-C7)環(huán)烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基、任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基和雜環(huán)基烷基；當X1代表CH-OH或C＝O時，c選自0和1；其中，c為1時，其余基團定義如上；c為0時，則a、b同為1，d、e同為0，R1為式(II)且R2為氫或R1和R2一起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定義如前所述。其前提條件是當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-NHCOCH2NHCOOBn；當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-NHCOOPh；當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-NHBu-t；當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為氫；當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R4同為氫，R3為甲基，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為氫；當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為甲基；當X1為羰基，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-CH2CH2N(COCH)2；此外，當X1為式(IV)且c、k同時為0時，則a、b同為1，d、e同為0，R1為式(II)且R2為氫或R1和R2一起代表羰基，R3、R4、X2、Y和Z定義如前所述；其前提條件是當X1為式(IV)，其中g、h、i、j、m同為0，k、l同為1，Y為亞甲基，Z為氫，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，a、e同為0，b、c、d同為1，則X2不同時為-NHCH2CH2NH2；當X1為式(IV)，其中g、h、i、j、m同為0，k、l同為1，Y為亞甲基，Z為氫，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，a、e同為0，b、c、d同為1，則X2不同時為-N(CH2CH2)2NH；當X1為式(IV)，其中g、h、i、j、m同為0，k、l為1，Y為亞甲基，Z為式(V)，n、p、q、r同為0，o為1，R8、R9、R10同為氫，X3為氫，R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，R2、R3、R4同為氫，a、c、d、e同為0，b為1，則X2不同時為氫；當R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，X1為式(IV)g、h、i、j、k、l、m同為0，Y為亞甲基，Z為2-氯代苯甲基，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-COCH3；當R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，X1為式(IV)，其中g、h、i、j、k、l、m同為0，Y為亞甲基，Z為1-異丙氧基環(huán)已基，R2、R3、R4同為氫，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-COCH3；當R1為式(II)，其中f為0，R5為氫，X1為式(IV)，其中g、h、i、j、k、l、m同為0，Y為亞甲基，Z為2-氯代苯甲基，R2、R3同為氫，R4為乙?；?，c、d、e同為0，a、b同為1，則X2不同時為-COCH3；2、根據(jù)權利要求l所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的紅霉素衍生物包括涉及的式(I)紅霉素衍生物或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物，或其可藥用的鹽、水合物或前藥。3、根據(jù)權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的紅霉素衍生物具有至少一個立體中心時，它們可相應地作為對映體存在；具有兩個或更多個立體中心的，它們還可以以非對映體形式存在；化合物還可作為多晶形式存在。4、根據(jù)權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的紅霉素衍生物可以具有反式和順式異構體，它們是通過如下方法獲得的當產(chǎn)生立體異構體的混合物時，這些異構體可用常規(guī)技術分離，且這些化合物可以制成單一的立體異構體形式或外消旋形式；非外消旋形式可以通過合成或折分方式獲得；或通過共價鍵連接于手性助劑上，繼而色譜分離和/或結晶分離，隨后除去手性助劑的方式拆分或用手性色譜拆分。5、根據(jù)權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于其中所述的"可藥用的鹽"是指一種或多種游離堿的鹽，這些鹽具有需要的游離堿的藥理活性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性質，這些鹽可衍生于有機或無機酸、無機或有機堿。6、根據(jù)權利要求5所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的無機酸選自鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；有機酸選自乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、桿檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸；無機或有機堿選自KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙胺、三乙胺。7、根據(jù)權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述水合物的結晶水數(shù)目為0~16中的任意實數(shù)。8、根據(jù)權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述化合物的前藥是其功能性衍生物，它們在體內易轉化為所需化合物。9、根據(jù)權利要求l所述的紅霉素衍生物，其特征在于其中該化合物為以下化合物化合物1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>.化合物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物6o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>o化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>o化合物8化合物9化合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化合物11化合物12化合物13化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物15化合物16化合物17化合物18化合物19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物24-N化合物25q、化合物26HN化合物27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物38化合物39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物40化合物41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>化合物42化合物43化合物44化合物45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物47<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物58化合物59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物60化合物61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物62化合物63化合物6410、權利要求1-9任何一項所述的紅霉素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，涉及一種紅霉素衍生物，其結構如(I)所示。結構式(I)中，a和e可選自0和1，b、c、d可選自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同時為0。本發(fā)明還提供了上述結構式所示衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒鹽及其水合物。該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用于腫瘤細胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應用。文檔編號C07H17/08GK101619085SQ20091001306公開日2010年1月6日申請日期2009年8月11日優(yōu)先權日2009年8月11日發(fā)明者凱包,吳英良,屈英薇,布秀娟,張為革,李寒冰,隆梁,祝華軍,程志鵬申請人:沈陽藥科大學