專利名稱：具有細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的吲哚衍生物，其具有較好的生物效應(yīng)，具有較好的耐受性，呈現(xiàn)出較好的口服生物藥效率，并且用作治療腫瘤的藥物，尤其是在對其它活性化合物存在耐藥性時(shí)以及癌轉(zhuǎn)移時(shí)。
癌癥的治療在醫(yī)學(xué)上非常重要。在世界范圍內(nèi)存在對有效的癌癥療法的需求，以獲得適合于患者的并有針對性的治療。這可見于近來出現(xiàn)在應(yīng)用腫瘤學(xué)領(lǐng)域的大量的科學(xué)研究和涉及癌癥療法的基礎(chǔ)研究。
腫瘤抑制劑的效應(yīng)歸因于極為多樣的機(jī)理，其中只有一些是已知的。發(fā)現(xiàn)已知的腫瘤藥物具有新的作用機(jī)理不是不尋常的。在本發(fā)明化合物的情況下也預(yù)期會有這種情形。一些腫瘤藥物借助如阻斷細(xì)胞中的細(xì)胞分裂機(jī)制的機(jī)理起作用，防止向腫瘤提供營養(yǎng)和氧(防血管生成)，防止轉(zhuǎn)移，防止接收和向前傳遞生長信號給腫瘤細(xì)胞或強(qiáng)迫腫瘤細(xì)胞按程序死亡(細(xì)胞凋亡)。
因?yàn)樗鼈兙哂胁煌淖饔脵C(jī)理，包括與不同的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)相互作用，臨床上有關(guān)的細(xì)胞生長抑制劑常常被聯(lián)合給藥以獲得協(xié)同的療效。
吲哚衍生物以各種方式用作藥效學(xué)活性化合物并用作藥物化學(xué)中的合成構(gòu)建塊。
文獻(xiàn)WO 99/51224 A1和WO 01/22954 A1描述了吲哚-3-基衍生物，其具有抗腫瘤效應(yīng)并能夠被大量的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)包括2-、3-、4-和8-喹啉基或2-、3-、4-、5-和6-吡啶基。在實(shí)施例60中提到了作為在酰胺上的取代基的2-甲基-8-喹啉基。然而，沒有提及它的生物學(xué)性質(zhì)。
WO 99/55696 A1描述了作為磷酸二酯酶4的抑制劑的經(jīng)取代的羥基吲哚。然而，沒有報(bào)導(dǎo)該發(fā)明的化合物具有任何的抗腫瘤活性，也沒有暗示它們可能具有該活性。
WO 02/08225 A1描述了2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺衍生物，其具有與實(shí)體瘤有關(guān)的抗腫瘤效應(yīng)。然而，該文獻(xiàn)沒有提及包含喹啉、吡啶并吡嗪或吲唑基的具體實(shí)施例。
WO 00/67802的專利說明書描述了作為潛在的抗腫瘤藥的吲哚-3-乙醛酰胺，其被較長鏈脂肪酸取代。然而，該文獻(xiàn)沒有提及包含喹啉、吡啶并吡嗪或吲唑基的具體實(shí)施例。也沒有提供關(guān)于所述實(shí)施例的任何生物學(xué)數(shù)據(jù)。
W.-T.Li等人(J.Med.Chem.2003，46，1706 ff.)的出版物描述了作為口服活性化合物的N-雜環(huán)吲哚基乙醛酰胺，其具有抗腫瘤活性。然而，該文獻(xiàn)沒有提供關(guān)于它們的作用機(jī)理的信息。
專利申請WO 03/022280 A2描述了3-乙醛酰胺吲哚以及它們作為抗腫瘤治療藥物的用途。它們的通式還包括6-喹啉衍生物。此外，包含6-喹啉基的兩個例子被作為實(shí)施例提及并根據(jù)生物學(xué)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。然而，該文獻(xiàn)沒有提及包含吡啶并吡嗪或吲唑基的具體實(shí)施例。
美國申請US 03/0181482 A1描述了新的吲哚基乙醛酰胺。在該情況下，該發(fā)明的化合物被描述為具有細(xì)胞毒素活性的抗腫瘤藥和血管生成抑制劑。除了這些，6-喹啉衍生物被作為實(shí)施例(化合物3；第10頁)說明并根據(jù)抗增殖數(shù)據(jù)(見第19頁表1a和1b)和抗生成血管的性質(zhì)(見第20頁)進(jìn)行驗(yàn)證。然而，該文獻(xiàn)沒有提及包含吡啶并吡嗪或吲唑基的具體實(shí)施例。
申請人的WO 02/10152 A2已經(jīng)描述了用于治療腫瘤的第二類吲哚衍生物。在該文獻(xiàn)中，尤其是活性化合物N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯芐基)吲哚-3-基]乙醛酰胺，檢驗(yàn)了它對各種瘤細(xì)胞系的抗增殖效應(yīng)。
結(jié)合到微管上(紫杉醇和長春新堿)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II(阿霉素、足葉乙甙和米托蒽醌)的臨床上檢驗(yàn)的化合物目前已成功的用在癌癥治療中，尤其是，乳癌、卵巢癌、胃癌和肺癌，以及卡波濟(jì)氏肉瘤和白血病中。然而，它們的使用受耐藥性的限制而且還受嚴(yán)重的神經(jīng)、胃腸、心臟血管和肝副作用的限制。
現(xiàn)在本發(fā)明的一個目的是制造有效的細(xì)胞毒素物質(zhì)，其具有聯(lián)合的作用機(jī)理并適于治療很多種腫瘤，特別是在對其它活性化合物存在耐藥性時(shí)以及癌轉(zhuǎn)移時(shí)。
借助通式I的吲哚衍生物、其互變異構(gòu)體和包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，及其生理上耐受的鹽達(dá)到這一目的， 式I其中R是飽和、不飽和或芳族、經(jīng)取代或未取代的(C2-C14)-雜環(huán)，其包含選自N、O和S的一個或多個雜原子并直接連接到酰胺氮上，其具有的雜環(huán)優(yōu)選為(i)未取代或取代的5-、6-、7-喹啉基，(ii)未取代或取代的2-、3-、6-、7-和8-吡啶并吡嗪基，(iii)未取代或取代的3-、4-、5-、6-和7-吲唑基，(iv)未取代或取代的2-、3-、4-、5-和6-吡啶基，(v)未取代或取代的3-、4-和5-異噁唑基，(vi)未取代或取代的3-、4-和5-異噻唑基，R1是未取代或取代的烷基-芳基，R2是(i)氫，(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，R3-R6是(i)氫，
(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，(iii)未取代或取代的(C3-C7)-環(huán)烷基，(iv)氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，(v)鹵素，(vi)被一個或多個氟原子，優(yōu)選三氟甲基取代的(C1-C4)-烷基，(vii)氰基、直鏈或支鏈氰-(C1-C6)-烷基，(viii)(C1-C6)-烷基羰基，(ix)羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基，(x)羥基，(xi)-(C1-C6)-烷氧基，(xii)芳基-(C1-C4)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基，(xiii)(C1-C6)-烷氧羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基-羰基氨基-(C1-C6)-烷基，R7是(C1-C6)-烷基羰基、優(yōu)選乙?；虮；?，(C1-C6)-烷氧羰基、優(yōu)選甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基，和X，Y是氧或硫。
當(dāng)R是未取代或取代的2-、3-、4-、5-或6-吡啶基并且R1-R6具有上述含義時(shí)，在該情況下，R7必須不是乙?；蚴宥⊙豸驶?。
此外，本發(fā)明涉及一種式I的吲哚衍生物、其互變異構(gòu)體和包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，及其生理上耐受的鹽， 式I
其中R是，直接連接到酰胺氮上的，(i)經(jīng)取代的6-喹啉基、未取代或取代的7-喹啉基，其中不包括2-甲基-6-喹啉基，而且當(dāng)X是硫原子時(shí)，R還可以是未取代的6-喹啉基。
(ii)未取代或取代的2-、3-、6-、7-和8-吡啶并吡嗪基，(iii)未取代或取代的3-、4-、5-、6-和7-吲唑基，R1是未取代或取代的烷基-芳基，R2是氫R3-R6是(xiv)氫(xv)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，(xvi)未取代或取代的(C3-C7)-環(huán)烷基，(xvii)氰基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，(xviii)鹵素，(xix)被一個或多個氟原子，優(yōu)選三氟甲基取代的(C1-C4)-烷基，(xx)氰基、直鏈或支化的氰-(C1-C6)-烷基，(xxi)(C1-C6)-烷基羰基，(xxii)羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基，(xxiii)-(C1-C6)-烷氧基，(xxiv)芳基-(C1-C4)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基，(xxv)(C1-C6)-烷氧羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基-羰基氨基-(C1-C6)-烷基，和R7是氫，X，Y是氧或硫。
本發(fā)明是WO 02/10152所述發(fā)明的進(jìn)一步發(fā)展。觀察到通過用未取代或取代的2-、3-、6-、7-和8-吡啶并吡嗪基或者未取代或取代的3-、4-、5-、6-和7-吲唑基替代2-甲基-6-喹啉基獲得的吲哚衍生物對各種腫瘤細(xì)胞系呈現(xiàn)出優(yōu)良的抗增殖效應(yīng)。
而且觀察到本發(fā)明的化合物施加了一個能夠歸因于極為多樣的不同機(jī)理的強(qiáng)力的細(xì)胞毒素效應(yīng)。在本發(fā)明中證實(shí)的本發(fā)明化合物的一個機(jī)理基于抑制微管蛋白聚合和抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II。這抑制了在G2M期的致瘤細(xì)胞。此外，本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
還觀察到本發(fā)明的化合物在水中具有優(yōu)良的溶解度并因此還具有優(yōu)良的口服生物藥效率。
另外證實(shí)，引入作為R7基的乙?；率贡景l(fā)明的化合物具有優(yōu)良的體內(nèi)活性同時(shí)具有較好的耐受性。
本發(fā)明描述的物質(zhì)種類將可能獲得與常規(guī)的細(xì)胞抑制劑相比成本更低、持久性更長、耐受性更好的抗腫瘤藥物。尤其是，有可能防止發(fā)生如已知許多抗腫瘤藥出現(xiàn)的耐藥性的不利發(fā)展。用本發(fā)明的吲哚衍生物獲得的效應(yīng)增加使藥物使用更為有效。此外，應(yīng)當(dāng)可能擴(kuò)展對于對治療法耐受的病例的治療。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I的吲哚衍生物中的R1是4-氯芐基、R2-R6是氫、R是雜環(huán)和R7是烷基羰基或烷氧羰基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I的吲哚衍生物中的R是未取代的5-喹啉基、未取代的6-喹啉基或未取代的7-喹啉基，R7是乙?；虮；?。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I的吲哚衍生物中的R是未取代的5-喹啉基、未取代的6-喹啉基或未取代的7-喹啉基，R7是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。
用在說明書和專利權(quán)利要求書中的一些術(shù)語定義如下。
關(guān)于“雜環(huán)”，在上文沒有明確提及的范圍內(nèi)，該術(shù)語被理解為是呲嗒、呋喃、噻吩、呲唑、噻唑、吲哚、噁唑、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、苯并呋喃、吲唑、咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉、噌啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、吡唑并吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、嘌呤、蝶啶、吖啶和菲啶。
在本發(fā)明的含義內(nèi)，術(shù)語“烷基”包括可以為直鏈或支化的無環(huán)的飽和或不飽和的烴。關(guān)于“烷基”，在本發(fā)明的含義內(nèi)以及在上文沒有明確定義的范圍內(nèi)，術(shù)語“取代的”被理解為是F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-環(huán)烷基、OH或O-烷基對氫原子的取代，其中多取代基被理解為是在不同原子或同一原子上取代超過一次如兩次或三次的那些，例如在同樣的C原子，如-CF3和-CH2CF3，或在不同的位置，如-CH(OH)-CH2-CH2-CHCl2取代三次。用同樣的取代基或不同的取代基能夠產(chǎn)生多取代。
術(shù)語“烷基-芳基”是指(C1-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基并優(yōu)選(C1-C6)-烷基-C6芳基。在本發(fā)明的含義內(nèi)和上文沒有明確提及的范圍內(nèi)，關(guān)于“烷基-芳基”和“環(huán)烷基”、“取代一次或超過一次”被理解為是指用F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、OH、O-烷基、CF3、烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基和/或雜環(huán)基在一個或適當(dāng)?shù)牟煌?在適當(dāng)位置上對于取代基可能的取代的部分)上單次或多次如兩次、三次或四次取代環(huán)上的一個或多個氫原子。就此而論，用同樣的取代基或用不同的取代基會產(chǎn)生多取代。
在本發(fā)明的含義內(nèi)和上文沒有明確提及的范圍內(nèi)，關(guān)于“雜環(huán)”、“取代一次或超過一次”被理解為是指用F、Cl、Br、I、硝基、氨基、C1-C6-烷基(優(yōu)選甲基)、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基、羧基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基或被氟一次或超過一次(優(yōu)選三氟甲基)取代的(C1-C6)-烷基、(C6-C10)-芳基和/或(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基在一個或適當(dāng)?shù)牟煌?在適當(dāng)位置上對于取代基可能的取代的部分)上單次或多次如兩次、三次或四次取代環(huán)系中的一個或多個氫原子。就此而論，用同樣的取代基或用不同的取代基會產(chǎn)生多取代。
倘若本發(fā)明式I的化合物具有至少一個不對稱中心，它們能夠以它們的外消旋物的形式、以純對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的形式或以這些對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。所述立體異構(gòu)體能夠以任意比例存在在混合物中。倘若這是可能的，本發(fā)明的化合物能夠以互變異構(gòu)體的形式存在。
因而，例如，可以使用本身已知的方法將具有一個或多個手性中心而且以外消旋物形式存在的本發(fā)明通式I的化合物分離成它們的旋光異構(gòu)體，即對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。所述分離可以通過在手性相上的柱分離或通過從旋光溶劑中重結(jié)晶或用旋光酸或堿或者通過用旋光試劑如旋光醇衍生，然后分開殘基完成。
如果本發(fā)明通式I的化合物包含足夠的酸性基團(tuán)，如羧基，則可以用無機(jī)和/或有機(jī)堿將其轉(zhuǎn)化成其生理上耐受的鹽。適宜的無機(jī)堿的例子是氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣，而適宜的有機(jī)堿的例子是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、聯(lián)芐基乙二胺和賴氨酸。就此而論，形成的本發(fā)明化合物鹽的化學(xué)計(jì)量是一的整數(shù)或非整數(shù)倍數(shù)。
如果本發(fā)明通式I的化合物具有足夠的堿性基團(tuán)，如二胺或叔胺，則可以用無機(jī)和有機(jī)酸將其轉(zhuǎn)化成鹽。根據(jù)通用結(jié)構(gòu)I的本發(fā)明化合物的藥物可接受鹽優(yōu)選由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、丙酮酸、蘋果酸、雙羥萘酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸形成。其中形成的鹽尤其是氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲基磺酸鹽、磺基乙酸、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、氫碳酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽(triflates)、草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽、扁桃酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽形成。就此而論，形成的本發(fā)明化合物鹽的化學(xué)計(jì)量可以是一的整數(shù)或非整數(shù)倍數(shù)。
同樣優(yōu)先選擇溶劑化物，尤其是，本發(fā)明化合物I的水合物，其例如通過從溶劑或水溶液結(jié)晶獲得。就此而論，一個、兩個、三個或任意數(shù)量的溶劑化物或水分子可與本發(fā)明化合物結(jié)合以形成溶劑化物和水合物。
已知化學(xué)物質(zhì)形成以不同順序狀態(tài)存在的固體，其被稱為多晶型物或變體。多晶型物質(zhì)的不同變體在物理性質(zhì)上可以有很大的不同。本發(fā)明通式I的化合物以不同的多晶型物存在，特殊變體是有可能亞穩(wěn)的。
式I的化合物和它們的鹽是生物活性的。式I的化合物可以以自由形態(tài)或以具有生理上耐受酸或堿的鹽的形式給藥。
通式化合物可以口服、直腸、口腔(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、局部或皮膚給藥。
本發(fā)明還涉及一種藥物，其包含至少一種通式I的化合物，或其具有生理上耐受的無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，以及，適當(dāng)時(shí)藥學(xué)上可利用的載體和/或稀釋劑或輔劑。
這些藥物用于治療腫瘤，尤其是用于治療與包括對其它活性化合物存在耐藥性的腫瘤相關(guān)的疾病和/或與包括轉(zhuǎn)移癌的腫瘤相關(guān)的疾病。
適宜的給藥形式的例子是片劑、糖衣片劑、膠囊、用于輸注的溶液或安瓿劑、栓劑、膏藥、可用于吸入的粉末制劑、懸浮液、霜劑和軟膏。
本發(fā)明的化合物還可以以微粒例如納米粒子組合物的形式分散。
詳細(xì)地，已發(fā)現(xiàn)的治療學(xué)上有價(jià)值的性質(zhì)涉及以下優(yōu)點(diǎn)·本發(fā)明化合物的特征在于強(qiáng)有力的抗增殖性質(zhì)；·本發(fā)明化合物抑制微管蛋白聚合；·本發(fā)明化合物抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II；·本發(fā)明化合物阻止在G2/M期分裂細(xì)胞；·本發(fā)明化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；·本發(fā)明化合物的特征在于體內(nèi)強(qiáng)有力的抗腫瘤活性同時(shí)還具有較好的耐受性；·與紫杉醇、長春新堿、阿霉素或足葉乙甙相比，本發(fā)明通式I的化合物對抗多耐藥性細(xì)胞系具有體外活性。
給予本發(fā)明式I化合物最好的選擇，其包括2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙酰胺(1)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酰胺(4)N-{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基乙酰胺(2){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸甲酯(3){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸乙酯(5){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸丙酯(6)N-{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀-N-喹啉-6-基丙酰胺(7){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀吡啶-4-基氨基甲酸乙酯(8)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-喹啉-6-基-2-硫代乙酰胺(11)化合物(1)、(4)和(11)是基團(tuán)R7為氫的化合物。化合物(2)、(3)、(5)和(6)至(8)包含作為基團(tuán)R7的烷氧羰基的烷基羰基。
以下的化合物(9)、(10)、(12)、(13)、(14)和(15)是為了比較目的而被研究的化合物?；衔?9)、(10)、(14)和(15)是先前技術(shù)已知的?；衔?9)描述在申請人的WO 02/10152中，化合物(10)描述在WO03/022280中，化合物(13)被WO 02/08225 A1的權(quán)利要求所含概，化合物(12)、(14)和(15)被WO 99/51224 A1和WO 01/22954的權(quán)利要求所含概。
2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)-2-氧代乙酰胺(9)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基[-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺(10)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-8-基乙酰胺(12)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-異喹啉-5-基-2-氧代乙酰胺(13)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶-4-基乙酰胺(14)2-[1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-8-基)-2-氧代乙酰胺(15)方案的通式Ia和Ib的化合物可以按以下方案1獲得方案1 其中X＝S的通式Ic的化合物可以按方案2制備方案2
其中Y＝S的通式Ic的化合物可以用從文獻(xiàn)(W.-D.Malmberg等.Liebigs Ann.Chem.10，1983；1649-1711)中已知的方法獲得。
起始化合物II、III和IV可以從商業(yè)上獲得或用本身已知的工序制備。起始化合物II、III和IV對于制備本發(fā)明通式I的化合物是有價(jià)值的中間體。
對于起始化合物和目標(biāo)化合物的制備，可以參考例如以下有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)操作，在此將其內(nèi)容引入到本申請披露的內(nèi)容中·Houben-Weyl，Volume E 7a(Part 1)pp.290-492，pp.571-740·Houben-Weyl，Volume E 7a(Part 2)pp.119-156，pp.205-686，pp.157-204·The monograph“Heterocyclic Compounds”(Elderfield)，Volume 1，pp.119-207，pp.397-616Volume 3，pp.1-274Volume 6，pp.101-135，pp.234-323·The monograph“Comprehensive Organic Chemistry”(S.D.Barton，W.D.Ollis)Volume 4，pp.155-204，pp.205-232，pp.493-564在適當(dāng)?shù)牡胤绞褂玫娜軇┖椭鷦⒎磻?yīng)參數(shù)如反應(yīng)溫度、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間是具有專業(yè)知識的本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
當(dāng)基于合成方案1和2時(shí)，根據(jù)步驟1、2和3的一般方向合成以下化合物，由于它們各自的化學(xué)名稱，它們明顯包含在下面的測量中。本發(fā)明化合物通過它們的熔點(diǎn)和/或通過1H NMR光譜學(xué)和/或質(zhì)譜學(xué)分析表征。
使用的化學(xué)藥品和溶劑可以從通常的供應(yīng)商(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)商業(yè)上獲得或合成。
借助以下的實(shí)施例更詳細(xì)的說明本發(fā)明但并不限于此。
實(shí)施例實(shí)施例1(按方案1，步驟1反應(yīng))
制備1-(4-氯芐基)吲哚將5.86g(0.05mol)吲哚的DMSO(25ml)溶液添加到50ml二甲亞砜中的1.32g氫化鈉(0.055mol，礦物油懸浮液)混合物中。將得到的混合物在60℃下加熱1.3小時(shí)；然后冷卻，滴加17.7g(0.11mol)4-氯芐基氯。將所述溶液加熱到60℃并放置整夜；然后在攪拌下將其倒入200ml水中。用總共75ml的CH2Cl2反復(fù)萃取所述混合物，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并過濾，真空蒸發(fā)該濾液。
產(chǎn)量11.5g(理論值的95％)實(shí)施例2(按方案1的步驟2反應(yīng))2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶并-[2，3-b]吡嗪-7-基乙酰胺(1)在0℃和氮?dú)庀拢瑢?0.2g(10.7mMol)的1-(4-氯芐基)-吲哚的200ml醚溶液滴加至1.12ml草酰氯的50ml醚溶液中。將所述混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后蒸發(fā)該溶劑。然后向殘留物中添加30ml的DMF，滴加1.93g(13.9mMol)碳酸鉀后，將懸浮液冷卻至0℃；然后滴加1.57g(10.7mMol)氨基成分的10ml的DMF溶液；在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物整夜。最后攪拌加到冰水中并抽吸過濾得到的沉淀物。用正庚烷/乙酸乙酯＝4∶1將獲得的粗制品在100g硅膠上用色譜法分析。
產(chǎn)量3.23g(68.0％)熔點(diǎn)250℃1H-NMR(DMSO-D6)δ＝11.56(s，1H)、9.53(d，1H)、9.12(s，1H)、9.09(d，1H)、9.04(s，1H)、8.32(d，1H)、7.6(d，1H)、7.40(d，2H)、7.35(m，3H)、7.32(m，2H)、5.64(s，2H)ppm實(shí)施例3(按方案1的步驟3(a)反應(yīng))N-{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀-N-喹啉-6-基乙酰胺(2)在氮?dú)庀拢瑢?.833g(6.82mMol)的DMAP、1.38g(13.6mMol)的三乙胺和13.9g(136mMol)的乙酸酐添加到6.0g(13.6mMol)的2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺的60ml的DMF攪拌溶液中。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物10分鐘，然后將其倒入到200ml乙酸乙酯中。添加300ml水后，在分液漏斗中振動該混合物，然后兩相分離。20分鐘后開始沉淀。過濾出淺黃晶體并在60℃真空干燥。
產(chǎn)量4.04g(61.5％)熔點(diǎn)122.9℃1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(d，1H)、8.54(s，1H)、8.44(d，1H)、8.21(d，1H)、8.17(d，1H)、8.10(m，1H)、7.88(m，1H)、7.65(m，1H)、7.58(m，1H)、7.44(d，2H)、7.33(d，2H)、7.28(m，2H)、5.60(s，2H)、2.15(s，3H)。
MS(ESI)m/z 482.1(MH+)，(理論值481.94)實(shí)施例4(按方案1的步驟3(a)反應(yīng)){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸甲酯(3)在氮?dú)庀?，?30.2mg(27.3mMol)的NaH(以60％的濃度分散在礦物油中)添加到冷卻的、攪拌的10.0g(22.7mMol)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺的500ml無水THF溶液中。在0℃攪拌該溶液直到分離出黃色沉淀物，然后，進(jìn)一步攪拌15分鐘。然后，在低于+5℃的溫度下，滴加2.58g(27.3mMol)的氯甲酸甲酯。用薄層色譜分析法(洗提液正庚烷/乙酸乙酯1/1RF＝0.11)監(jiān)控該反應(yīng)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取得到的混合物；用氯化鈉的飽和溶液洗滌該有機(jī)相并在無水MgSO4上干燥。蒸發(fā)溶劑生產(chǎn)出粗制品，用柱層析法(正庚烷/丙酮2/1)將其純化以提供3。薄層色譜分析法顯示3仍然包含少許雜質(zhì)，通過用丙酮將粗制品3攪拌1小時(shí)可以將其去除。過濾生產(chǎn)出淺黃晶體3。
產(chǎn)量3.0g(26.5％)熔點(diǎn)178.5℃1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(d，1H)、8.58(s，1H)、8.47(d，1H)、8.17(m，3H)、7.84(m，1H)、7.63(m，2H)、7.44(d，2H)、7.34(m，4H)、5.60(s，2H)、3.65(s，3H)。
MS(ESI)m/z 498.2(MH+)，(理論值497.94)實(shí)施例5(按方案2的步驟3(b)反應(yīng))制備2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-喹啉-6-基-2-硫代乙酰胺(11)在氮?dú)庀?，?.68g(9.1mMol)的2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4--二硫化物添加到4.00g(9.1mMol)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺的200ml甲苯懸浮液中，然后在75℃將該混合物加熱3小時(shí)。在高溫下從反應(yīng)溶液過濾出形成的殘留物，接著用100ml二氯甲烷洗滌。真空濃縮濾出液并將殘留物在閃光硅膠上(洗提液二氯甲烷/甲醇99∶1)用色譜法洗提。再一次去除溶劑后，在閃光硅膠(洗提液正庚烷/乙酸乙酯1∶1)上過濾產(chǎn)品級分。
產(chǎn)量0.46g(理論值的11％)ESI-MSm/e＝456.1(MH+)，(理論值455.97)1H-NMR(DMSO-D6)δ＝10.89(s，1H)、8.8(s，1H)、8.75(s，1H)、8.55(s，1H)、8.12(d，1H)、8.35(d，1H)、8.0(d，1H)、7.93(d，1H)、7.63(d，1H)、7.50(m，1H)、7.4(m，3H)、7.3(m，3H)、5.6(s，2H)ppm。
用類似于方案1的合成路線的方式并根據(jù)實(shí)施例2和3簡化式I的以下化合物。
實(shí)施例62-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酰胺(4)熔點(diǎn)203℃1H-NMR(DMSO-D6)δ＝13.02(s，1H)、10.7(s，1H)、9.04(s，1H)、8.48(s，1H)、8.42(d，1H)、8.06(s，1H)、7.73(d，1H)、7.6(d，1H)、7.55(d，1H)、7.40(d，2H)、7.28-7.35(m，4H)、5.63(s，2H)ppm。
實(shí)施例7
{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸乙酯(5)熔點(diǎn)199℃1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(m，1H)、8.60(s，1H)、8.48(d，1H)、8.15(m，3H)、7.83(m，1H)、7.63(m，sH)、7.43(d，2H)、7.32(m，4H)、5.60(s，2H)、4.15(q，2H)、0.95(t，3H)。
MS(ESI)m/z 514.2，512.1(MH+)，(理論值511.97)實(shí)施例8{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸丙酯(6)熔點(diǎn)164℃1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.02(m，1H)、8.60(s，1H)、8.48(d，1H)、8.17(m，3H)、7.84(m，1H)、7.63(m，2H)、7.43(d，2H)、7.33(m，4H)、5.61(s，2H)、4.03(t，2H)、1.32(m，2H)、0.56(t，3H)。
實(shí)施例9N-{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}-N-喹啉-6-基丙酰胺(7)1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ＝9.03(m，1H)、8.52(s，1H)、8.45(d，1H)、8.23(d，2H)、8.18(d，1H)、8.13(m，1H)、7.88(m，1H)、7.65(m，1H)、7.58(m，1H)、7.45(d，2H)、7.30(m，4H)、5.59(s，2H)、2.61(q，3H)、0.88(t，3H)。
實(shí)施例10{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰基}吡啶-4-基氨基甲酸乙酯(8)熔點(diǎn)62℃1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝8.74(m，2H)、8.52(s，1H)、8.12(m，1H)、7.60(m，1H)、7.55(m，2H)、7.40(m，2H)、7.30(m，4H)、5.57(s，2H)、4.10(q，2H)、0.95(t，3H)。
實(shí)施例11(對比物)
制備2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-6-基)-2-氧代乙酰胺(9)產(chǎn)量14-8g(理論值的77.3％)熔點(diǎn)182-185℃1H-NMR(CDCl3)δ＝9.58(s，1H)、9.12(s，1H)、8.5(s，1H)、8.41(s，1H)、8.05(t，2H)、7.78(d，1H)、7.4(dd，1H)、7.32(m，4H)、7.26(s，1H)、7.15(d，1H)、5.38(s，2H)、2.73(s，3H)ppm。
實(shí)施例12(對比物)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-6-基乙酰胺(10)熔點(diǎn)200℃1H-NMR(DMSO-D6)δ＝11.5(s，1H)、9.05(s，1H)、8.85(s，1H)、8.66(s，1H)、8.32(d，2H)、8.12(d，1H)、8.03(d，1H)、7.63(d，1H)、7.53(dd，1H)、7.42(d，2H)、7.30-7.38(m，4H)、5.63(s，2H)ppm。
實(shí)施例13(對比物)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-喹啉-8-基乙酰胺(12)熔點(diǎn)178℃實(shí)施例14(對比物)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-異喹啉-5-基-2-氧代乙酰胺(13)熔點(diǎn)239-241℃實(shí)施例15(對比物)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶-4-基乙酰胺(14)熔點(diǎn)264℃實(shí)施例16(對比物)2-[1-(4-氟芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(2-甲基喹啉-8-基)-2-氧代乙酰胺(15)熔點(diǎn)200-202℃本發(fā)明化合物的生物學(xué)效應(yīng)對存在以下藥理學(xué)活性的選擇的腫瘤模型進(jìn)行體外和體內(nèi)測試。
實(shí)施例17各種腫瘤細(xì)胞系的抗增殖效應(yīng)用在建立的腫瘤細(xì)胞系(D.A.Scuderio et al.Cancer Res.1988，48，4827-4833)上進(jìn)行增殖測試來研究物質(zhì)1、2、4、9、11、12、13和15的抗增殖活性。所用的測試測定了細(xì)胞的脫氫酶活性而且使測定細(xì)胞生存性成為可能，并間接地測定了細(xì)胞數(shù)量。所用的細(xì)胞系是人類的子宮頸癌細(xì)胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)、卵巢腺癌細(xì)胞系SKOV-3(ATCC HTB77)、人類的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系SF-268(NCI503138)和肺癌細(xì)胞系NCI-H460(NCI 503473)。
C＝對比物；n.d.未測定表1在對人類腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行XTT細(xì)胞毒性測試中本發(fā)明物質(zhì)抑制增殖的能力。
結(jié)果顯示實(shí)施例1、2、4和11是非常有效的對于選擇的腫瘤細(xì)胞系的增殖抑制劑。
實(shí)施例18對MDR腫瘤細(xì)胞系的坑增殖效應(yīng)為了進(jìn)一步的表征，與無抗性的野生型細(xì)胞系相比，研究物質(zhì)1、2、4和11對多耐藥性細(xì)胞系的效應(yīng)。
研究的細(xì)胞系是鼠類細(xì)胞系L1210、急性骨髓白血病細(xì)胞系LT12和抗性系L1210/mdr和LT12/mdr。鼠類細(xì)胞系P388(甲基膽蒽誘導(dǎo)的淋巴瘤)和耐阿霉素P388作為測試系統(tǒng)也被包括在內(nèi)。
所述結(jié)果總結(jié)在下面的表2中XTT增殖試驗(yàn)，EC50μg/ml
C＝對比例表2在XTT增殖測試中，對人類腫瘤細(xì)胞系的物質(zhì)抑制效應(yīng)物質(zhì)1、2、4和11呈現(xiàn)出對所有測試細(xì)胞系非常有效的抑制效應(yīng)，同時(shí)可以注意到具有微管蛋白抑制效應(yīng)的傳統(tǒng)物質(zhì)如紫杉醇或長春新堿，和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(阿霉素、米托蒽醌和足葉乙甙)對耐MDR1細(xì)胞系具有至少是大大減小的效應(yīng)。
實(shí)施例19微管蛋白聚合的抑制在體外測試中測試物質(zhì)1、4、9、11、12、13和15對牛微管蛋白聚合的抑制能力(D.M.Bollag et al.Cancer Res.1995，55，2325-2333)。該測試使用通過聚合和解聚合循環(huán)純化的和通過添加GTP并將其加熱引發(fā)聚合的微管蛋白。表3給出了抑制包含30％相關(guān)蛋白質(zhì)(MPAs)的微管蛋白聚合的EC50值。
C＝對比例表3微管蛋白聚合的抑制。兩個獨(dú)立試驗(yàn)的平均值。
結(jié)果(見表3)顯示物質(zhì)1、4、9和11對微管蛋白聚合具有非常有效的抑制效應(yīng)，而化合物12、13和15沒有發(fā)揮任何效應(yīng)。
實(shí)施例20拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制在兩個不同的體外測試中檢測物質(zhì)1抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的能力。
·測試拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性的kDNA試驗(yàn)在被P.Arimondo(Anti-Cancer Drug Design 2000，15(6)，413-421)所描述的試驗(yàn)中，在缺乏或存在測試化合物的情況下用人類DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II處理kDNA。在該試驗(yàn)中，在三個不同濃度(100、31.6和10μM)測試本發(fā)明的化合物1。在所有情況中具有100μM濃度的陽性對照(positive control)和參考化合物間胺苯吖啶(m-amsa)、紫杉醇(Taxol)和長春新堿被用于對比。
試驗(yàn)的實(shí)施用洗液管將2μL的10×試驗(yàn)緩沖液、1μL的kDNA(200ng)、0.5μL的人類拓?fù)洚悩?gòu)酶II(1單位)和15.5μL的H2O添加到1μL的最初引入的測試物質(zhì)中(20倍濃縮在100％DMSO中)并混合試劑。
將反應(yīng)試驗(yàn)樣品置于加熱器中，該加熱器被預(yù)熱到37℃并在37℃培育10分鐘。在添加4μL的5×終止緩沖液后終止該培育，并接著用CIA萃取該物質(zhì)。然后，將20μL的上清液加載到包含0.25μg溴乙非啶/mL的1％的瓊脂糖凝膠上并在100V分離1小時(shí)。最后，在UV激發(fā)下拍攝該凝膠(見

圖1)。使用GelPro分析軟件量化對kDNA的分裂的抑制(見圖2)。
·測試拓?fù)洚悩?gòu)酶II活性的pRYG松弛試驗(yàn)該松弛試驗(yàn)用于進(jìn)一步證明本發(fā)明化合物對拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制性能。在該試驗(yàn)中，在三個不同的濃度(100、31.6和10μM)測試本發(fā)明的化合物1。316和100μM濃度的參考化合物間胺苯吖啶、紫杉醇(Taxol)和長春新堿被用于對比。
該試驗(yàn)進(jìn)行如下用洗液管將2μL的10×試驗(yàn)緩沖液、0.5μL的pRYGDNA(125ng)、0.5μL的人類拓?fù)洚悩?gòu)酶II(1單位)和16μL的H2O添加到1μL的最初引入的測試物質(zhì)中(20倍濃縮在100％DMSO中)并混合試劑。將反應(yīng)試驗(yàn)樣品置于加熱器中，該加熱器被預(yù)熱到37℃并在37℃培育30分鐘。在添加4μL的5×終止緩沖液后終止培育。然后，將10μL的試驗(yàn)樣品加載到包含0.25μg溴乙啡啶/mL的1.2％的瓊脂糖凝膠上并在100V分離2.5小時(shí)。最后，在UV激發(fā)下拍攝該凝膠(見圖3)。使用GelPro分析軟件量化pRYG松弛的抑制(見圖4)。
總之，在兩個試驗(yàn)中可以說明本發(fā)明的化合物1顯示了對拓?fù)洚悩?gòu)酶II明顯的抑制。用化合物1獲得的結(jié)果與用拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑間胺苯吖啶獲得的抑制值是可比的。如所預(yù)期的，在兩個試驗(yàn)中沒有觀察到紫杉醇和長春新堿具有任何抑制效應(yīng)。
實(shí)施例21細(xì)胞周期分析細(xì)胞周期包括從一個細(xì)胞產(chǎn)生到下一個細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞發(fā)展進(jìn)程。
在靜止期(G0)和合成前期(G1)期間，細(xì)胞具有二倍染色體(2c)。在合成期(S)，通過復(fù)制增加DNA的數(shù)量。當(dāng)達(dá)到絲裂前期(G2M)時(shí)S期結(jié)束，其中該細(xì)胞具有重復(fù)的染色體對(4c)和雙倍含量的DNA。在后來的短期的有絲分裂期(M)中，重復(fù)的染色體均勻地分配在兩個子細(xì)胞之間，然后在所有情況下一旦再具有二倍體含量的DNA并處于G01期，這意味著該細(xì)胞周期開始重新進(jìn)行。
對于細(xì)胞周期分析，在37℃用不同濃度的測試物(0.1-1000nM)處理KB/HeLa細(xì)胞24小時(shí)。
用參照物或選擇的測試物處理以后停留在細(xì)胞周期G2/M期的細(xì)胞百分率顯示在下面的表4中。用專用的分析軟件(ModFitTM)分析該結(jié)果。
表4抑制在G2/M期的50％的細(xì)胞所必需的濃度。
本發(fā)明的化合物1、2、4和11呈現(xiàn)出與參照化合物紫杉醇和米托蒽醌相當(dāng)?shù)幕钚浴?br> 實(shí)施例22細(xì)胞凋亡的證實(shí)CDDplus核小體ELISA測試核分裂是凋亡過程的晚期結(jié)果，就此觀察到的變化歸因于被核酸內(nèi)切酶切割的DNA鏈和由此導(dǎo)致的分裂成的核小體顆粒。
由Roche Molecular Biochemicals描述的CDDplus核小體ELISA測試用于證實(shí)核小體顆粒。
為此，在不同濃度(1nM-10μM；處理24h)研究化合物1和2對U-937細(xì)胞系的效應(yīng)。(見圖5和圖6)。
在該測試中，有可能觀察到在化合物1和2細(xì)胞溶解產(chǎn)物中取決于濃度的核小體增加。而在細(xì)胞培養(yǎng)上清液中不可能證實(shí)有任何的顯著增加，其是支持用1和2處理后出現(xiàn)凋亡細(xì)胞死亡的證據(jù)。
實(shí)施例23本發(fā)明化合物在水中的飽和溶解度的證實(shí)如以下的描述確定化合物1、2、10和14在水中的飽和溶解度。為了溶解所述物質(zhì)并提高樣品的濕潤添加最大量的1％DMSO。用HPLC-UV方法檢測含量。結(jié)果匯總在下面的表5中
表5化合物1、2、10和14的飽和溶解度。
本發(fā)明化合物1和2與化合物10和14的不同在于其在水中溶解的更多。
實(shí)施例24體內(nèi)活性在人類異種移植物模型(黑素瘤，MEXF-462)中檢測與物質(zhì)10和14相比的本發(fā)明化合物2的體內(nèi)活性和耐受性。結(jié)果匯總在下面的表6中化合物2、10和14(黑素瘤；MEXF462)的體內(nèi)活性
1)與總量相比死亡動物的數(shù)表6化合物2、10和14(黑素瘤；MEXF 462)的體內(nèi)活性在該異種移植物模型中，觀察到化合物2引起了被處理動物中腫瘤的完全消退同時(shí)也具有非常良好的耐受性(非死亡)。當(dāng)在化合物10和14的情況下觀察到可比的抗腫瘤效應(yīng)時(shí)，后述的化合物具有較差的耐受性。
實(shí)施例25體內(nèi)活性在另一個人類異種移植物模型(乳腺，MAXF857)中檢測與物質(zhì)10相比的本發(fā)明化合物2的體內(nèi)活性和耐受性。
結(jié)果顯示在以下表格中2和10對乳腺癌MAXF857的效應(yīng)
1)與總量相比的死亡動物數(shù)表7化合物2和10(乳腺；MAXF857)的體內(nèi)活性當(dāng)觀察到化合物2和10具有可比的抗腫瘤效應(yīng)時(shí)，物質(zhì)10(2/6小鼠死亡)實(shí)質(zhì)上具有比2差的耐受性。
權(quán)利要求
1.一種通式I的吲哚衍生物、其互變異構(gòu)體和包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，及其生理上可耐受的鹽， 式I其中R是飽和、不飽和或芳香族、取代或未取代的(C2-C14)-雜環(huán)，其包含選自N、O和S的一個或多個雜原子并直接連接到酰胺氮上，R1是未取代或取代的烷基-芳基，R2是(i)氫，(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，R3-R6是(i)氫，(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，(iii)未取代或取代的(C3-C7)-環(huán)烷基，(iv)氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，(v)鹵素，(vi)被一個或多個氟原子，優(yōu)選三氟甲基取代的(C1-C4)-烷基，(vii)氰基、直鏈或支鏈氰-(C1-C6)-烷基，(viii)(C1-C6)-烷基羰基，(ix)羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基，(x)羥基，(xi)-(C1-C6)-烷氧基，(xii)芳基-(C1-C4)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基，(xiii)(C1-C6)-烷氧羰基氨基、(C1-C6)-烷氧基-羰基氨基-(C1-C6)-烷基，R7是(C1-C6)-烷基羰基或(C1-C6)-烷氧羰基，和X，Y是氧或硫，條件是，當(dāng)R是未取代或取代的2-，3-，4-，5-或6-吡啶基并且R1-R6具有上述含義時(shí)，R7不是乙?；蚴宥⊙豸驶?br> 2.如權(quán)利要求1所述的吲哚衍生物，其中R是(i)未取代或取代的5-，6-，7-喹啉基，(ii)未取代或取代的2-，3-，6-，7-和8-吡啶并吡嗪基，(iii)未取代或取代的3-，4-，5-，6-和7-吲唑基，(iv)未取代或取代的2-，3-，4-，5-和6-吡啶基，(v)未取代或取代的3-，4-和5-異噁唑基，(vi)未取代或取代的3-，4-和5-異噻唑基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的吲哚衍生物，其特征在于R7是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、乙?；虮；?。
4.如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的吲哚衍生物，其特征在于通式I的化合物選自以下化合物組N-{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀-N-喹啉-6-基乙酰胺(2){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸甲酯(3){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀喹啉-6-基氨基甲酸乙酯(5){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸丙酯(6)N-{2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀-N-喹啉-6-基丙酰胺(7){2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙?；鶀吡啶-4-基氨基甲酸乙酯(8)。
5.一種通式I的吲哚衍生物、其互變異構(gòu)體和包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，及其生理上可耐受的鹽，其特征在于R是，直接連接到酰胺氮上的，(i)取代的6-喹啉基、未取代或取代的7-喹啉基，其中不包括2-甲基-6-喹啉基，而且當(dāng)X是硫原子時(shí)，R還可以是未取代的6-喹啉基，(ii)未取代或取代的2-，3-，6-，7-和8-吡啶并吡嗪基，(iii)未取代或取代的3-，4-，5-，6-和7-吲唑基，R1是未取代或取代的烷基-芳基，R2是氫，R3-R6是(i)氫(ii)未取代或取代的(C1-C6)-烷基，(iii)未取代或取代的(C3-C7)-環(huán)烷基，(iv)氰基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基，(v)鹵素，(vi)被一個或多個氟原子，優(yōu)選三氟甲基取代的(C1-C4)-烷基，(vii)氰基、直鏈或支鏈氰-(C1-C6)-烷基，(viii)(C1-C6)-烷基羰基，(ix)羧基、(C1-C4)-烷氧羰基、羧基-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧羰基-(C1-C6)-烷基，(x)-(C1-C6)-烷氧基，(xi)芳基-(C1-C4)-烷氧基，優(yōu)選芐氧基，(xii)(C1-C6)-烷氧羰基氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基-(C1-C6)-烷基，和R7氫，和X，Y是氧或硫。
6.如權(quán)利要求5所述的吲哚衍生物，其特征在于通式I的化合物選自以下的化合物組2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-喹啉-6-基-2-硫代乙酰胺(11)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-N-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙酰胺(1)2-[1-(4-氯芐基)-1H-吲哚-3-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代乙酰胺(4)。
7.如權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的吲哚衍生物，其特征在于R1是4-氯芐基，R2-R6是氫，且X、Y是氧或硫。
8.一種包括至少一種權(quán)利要求1至7所述的吲哚衍生物的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物，其包括微?；蚣{米顆粒組合物形式的吲哚衍生物。
10.如權(quán)利要求8或9所述的藥物，其包括吲哚衍生物和藥學(xué)上可利用的載體和/或稀釋劑和輔劑，呈片劑、糖衣片劑、膠囊、用于輸注的溶液或安瓿劑、栓劑、膏藥、可被吸入使用的粉末制劑、懸浮液、霜劑和軟膏形式。
11.如權(quán)利要求1至6所述的吲哚衍生物的用途，其用于生產(chǎn)治療腫瘤疾病的藥物。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其用于治療包括對其它活性化合物存在耐藥性的腫瘤疾病。
13.如權(quán)利要求11所述的用途，其用于治療包括癌轉(zhuǎn)移的腫瘤疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作治療腫瘤疾病的藥物的吲哚衍生物，尤其在對其它活性成分存在耐藥性和癌轉(zhuǎn)移的情況下。
文檔編號C07D471/04GK1816543SQ200480019271
公開日2006年8月9日 申請日期2004年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月5日
發(fā)明者M·格拉赫, T·舒斯特, P·埃米希, P·施密特, S·巴斯內(nèi)爾, E·京特 申請人:贊塔里斯有限公司