專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(s1p)具有活性的*二唑衍生物的制作方法
對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的噹二唑衍生物本發(fā)明涉及具有藥理學(xué)活性的新的Ρ惡二唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的 藥物組合物以及它們?cè)谥委煾鞣N疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一種由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性類(lèi) 脂介體，并且發(fā)現(xiàn)其在血液中濃度較高。許多類(lèi)型細(xì)胞都生產(chǎn)并分泌S1P，包括如血小板和 肥大細(xì)胞的那些造血起源的細(xì)胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用較廣，包括對(duì)細(xì)胞增殖、分化、運(yùn)動(dòng) 性、血管化的調(diào)節(jié)以及對(duì)炎癥細(xì)胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前記載有五種亞型的 SlP 響應(yīng)受體，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它們形成了受體的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)的內(nèi)皮分化基因家族的 —胃^> (Chun, ^,2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92 :913)。該5種受體顯示不同的mRNA表達(dá)，其中S1P1-3被廣 泛表達(dá)，S1P4被表達(dá)在淋巴組織和造血組織上，S1P5主要表達(dá)在腦中并較低程度地表達(dá)在 脾臟中。它們通過(guò)G蛋白質(zhì)的不同亞類(lèi)發(fā)出信號(hào)，以促成各種生物響應(yīng)(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Actal582 :72, Sanchez 禾口 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受體的作用包括運(yùn)輸淋巴細(xì)胞、誘導(dǎo)/抑制細(xì)胞因子，和對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受體的激動(dòng)劑已經(jīng)被用 于許多自身免疫和移植的動(dòng)物模型中，包括MS的試驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎(EAE)模型，以 減少誘導(dǎo)疾病的嚴(yán)重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 :21453 ;Fujino 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 16)。報(bào)導(dǎo)認(rèn)為這種活性通過(guò)SlPl激動(dòng)劑對(duì)淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴系統(tǒng)的循 環(huán)的作用而介導(dǎo)。用SlPl激動(dòng)劑進(jìn)行治療產(chǎn)生了第二淋巴樣器官如淋巴結(jié)內(nèi)部淋巴細(xì) 胞的隔離(sequestration)，包括動(dòng)物模型中的可逆外周淋巴細(xì)胞生成(Chiba等1998，J Immunology 160 :5037，F(xiàn)orrest 等 2004 J Pharmacol ExpTher 309 758 ；Sanna 等 2004 JBC 279 13839)。關(guān)于激動(dòng)劑，已公開(kāi)的數(shù)據(jù)表明化合物治療誘導(dǎo)了 SlPl受體從細(xì)胞表面 因內(nèi)化的損失(Graler 和 Goetzl2004 FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004 Nature 427 355 Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及這種SlPl受體在免疫細(xì)胞上的減少有助于減少T 細(xì)胞從淋巴結(jié)運(yùn)動(dòng)回到血流。SlPl基因缺失導(dǎo)致了胚胎致死現(xiàn)象。檢查SlPl受體在淋巴細(xì)胞遷移和運(yùn)輸中的 作用的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)包括標(biāo)記的SlPl缺失的T細(xì)胞向輻射后的野生型小鼠的過(guò)繼轉(zhuǎn)移。這些 細(xì)胞顯示從第二淋巴樣器官的流出減少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl還被認(rèn)為具有內(nèi)皮細(xì)胞連接調(diào)節(jié)的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005 FASEB J 19:1646)。關(guān)于該內(nèi)皮作用，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了 SlPl激動(dòng)劑對(duì)孤 立的淋巴結(jié)有作用，而孤立淋巴結(jié)可能對(duì)免疫病變有調(diào)節(jié)作用。SlPl激動(dòng)劑造成了淋巴竇 的內(nèi)皮間質(zhì)“門(mén)”的關(guān)閉，而所述淋巴竇的內(nèi)皮間質(zhì)“門(mén)”排空(drain)淋巴結(jié)并防止淋巴 細(xì)胞、流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
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免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已經(jīng)顯示減少動(dòng)物和人體內(nèi)的循環(huán)淋 巴細(xì)胞，在免疫病變的動(dòng)物模型中具有疾病調(diào)節(jié)活性，并且降低了在緩解復(fù)發(fā)(relapsing remitting)的多發(fā)性硬化癥中的緩解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4:1019， Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 :3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 :1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。該化合物是一種前藥，其在體內(nèi)由鞘氨醇 激酶磷酸化得到對(duì)S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受體具有激動(dòng)劑活性的分子。臨床研究表明 用FTY720治療在治療的頭24小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335 1124)。根據(jù)許多基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為該心動(dòng)過(guò)緩是因?yàn)閷?duì)S1P3受體的 激動(dòng)作用。這些實(shí)驗(yàn)包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除動(dòng)物，其在給藥FTY720和使 用SlPl選擇性化合物后并沒(méi)有顯示出心動(dòng)過(guò)緩。(Hale等2004 Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14 :3501，Sanna 等 2004 JBC 279 13839，Koyrakh 等 2005 American JTransplantation 5 529)。因此，需要相對(duì)于S1P3，對(duì)SlPl受體具有選擇性的激動(dòng)劑化合物，可能預(yù)期會(huì)顯 示出減小誘導(dǎo)心動(dòng)過(guò)緩的趨勢(shì)。下列專(zhuān)利申請(qǐng)描述了作為SlPl激動(dòng)劑的噴二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列專(zhuān)利申請(qǐng)描述了作為SlP受體激動(dòng)劑的四氫異喹啉基惡.二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。W008/064377描述了具有SlPl受體活性的苯并環(huán)庚基類(lèi)似物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新結(jié)構(gòu)的化合物，其提供了 SlPl受體的激動(dòng)劑。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽A為苯基或5或6-元雜芳環(huán)；R1為至多兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C(1_3)烷氧基、C(1_3)氟代烷基、 氰基、任選取代的苯基、c(1_3)氟代烷氧基、c(1_6)烷基和c(3_6)環(huán)烷基；R2為氫、鹵素或C (1-4)燒基；B為選自下列基團(tuán)的7元飽和環(huán)
權(quán)利要求
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽A為苯基或5或6 元雜芳環(huán)；R1為至多兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C(1 3)烷氧基、C(1 3)氟代烷基、氰基、任選取代的苯基、C(1 3)氟代烷氧基、C(1 6)烷基和C(3 6)環(huán)烷基；R2為氫、鹵素或C(1 4)烷基；B為選自下列基團(tuán)的7元飽和環(huán)R3為氫或(CH2)1 4CO2H；R4為氫或任選插入氧的C(1 3)烷基。FPA00001207024400011.tif,FPA00001207024400012.tif
2.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為苯基；為至多兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、異丙氧基和氰基； R2為氫； B 為(a)；R3為氫或(CH2)卜燦辺；R4為氫。
3.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為苯基或吡啶基；和/或?yàn)橹炼鄡蓚€(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、異丙氧基和氰基；和/或 R2為氫；和/或 B為(b)；和/或 R3為氫或(叫卜卿；和/或 R4為氫。
4.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A為苯基或吡啶基；隊(duì)為至多兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、甲氧基、異丙氧基、三氟甲基、苯基 和氰基； R2為氫； B 為(c)；R3 為氫或(CH2) HCO2H ；R4為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1H-2-苯并氮雜革[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喝二唑-3-基)-1，3，4，5-四 氫-2H-2-苯并氮雜革-2-基]乙酸2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫-1H-2-苯并氮雜革-7-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]芐腈[7- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，3，4，5-四 氫-2H-2-苯并氮雜革-2-基]乙酸4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口惡二唑-3-基)-1，3，4， 5-四氫-2H-2-苯并氮雜革-2-基]丁酸3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-P惡二唑-3-基)-1，3，4， 5-四氫-2H-2-苯并氮雜革-2-基]丙酸2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜蕈-6-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]芐腈6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1H-3-苯并氮雜革3-[6- (5- {3-氯-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嚅二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3H-3-苯并氮雜革-3-基]丙酸[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噹二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3H-3-苯并氮雜革-3-基]乙酸6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-1 惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1H-2-苯并氮雜輩[6-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 噴二唑-3-基)-1，3，4，5_ 四 氫-2H-2-苯并氮雜革-2-基]乙酸8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1，4-苯并氧氮雜革3-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嗝二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸4-[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嘌二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸[8-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嚅二唑-3-基)-2，3_ 二氫-1， 4_苯并氧氮雜革-4(5H)_基]乙酸7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-2，3，4，5-四 氫-1H-3-苯并氮雜革2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯并氮雜革-7-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]芐腈7-{5-[4-[(1_甲基乙基)氧基]_3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-,惡二唑-3-基}-2，3， 4，5-四氫-1Η-3-苯并氮雜革7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1,2,4- Ρ惡二唑-3-基} -2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯 并氮雜蕈3-[7-(5-{3_氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嘌二唑-3-基)-1，2，4，5_四 氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基]丙酸[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噴、二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基]乙酸[7- (5- {3-氰基-4- [ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -1，2，4-嗝二唑-3-基)-1，2，4，5-四 氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基]乙酸(7-{5-[4-[(1_甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噴二唑-3-基}-1， 2,4,5-四氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基)乙酸(7-{5-[2-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]-1,2,4-喝二唑-3-基} -1，2，4，5-四氫-3Η-3-苯 并氮雜革-3-基)乙酸4-[7-(5-{3_氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-1，2，4，5_四 氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基]丁酸4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-Ρ惡二唑-3-基)-1，2，4， 5-四氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基]丁酸4-(7-{5-[4-[(1-甲基乙基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噹二唑-3-基}-1， 2,4,5-四氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基)丁酸4-(7-{5-[2-(三氟甲基)-4_ 聯(lián)苯基]-1，2，4_ 喝 二 唑-3-基}_1，2，4，5_ 四 氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基)丁酸2-(甲氧基)-5-[3-(2，3，4，5_ 四氫-1Η-3-苯并氮雜革-7-基)-1，2，4-Ρ惡二 唑-5-基]芐腈9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3，4，5_四 氫-1，4-苯并氧氮雜革2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1，4-苯并氧氮雜革-9-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]芐腈4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嚅二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5Η)-基]丁酸4-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嗝二唑-3-基)-2，3-二氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1，4-苯并氧氮雜革-7-基)-1，2， 4_噹二唑_5_基]芐腈`7_ (5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-P惡二唑-3-基)-2，3，4，5_ 四 氫-1，4-苯并氧氮雜革鹽酸鹽`3-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嘌二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜輩-4 (5H)-基]丙酸`3-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_喝二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸`4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-喵二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`4-[7-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 嘌二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1，4-苯并氧氮雜革-8-基)-1，2， 4_嚅二唑_5_基]芐腈`4-[8-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_噹二唑-3-基)-2，3_二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸`5-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-噹二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]戊酸[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-’惡二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4(5H)_基]乙酸`3-[9-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1，2，4-喝二唑-3-基)_2，`3-二氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸`3-[9-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-嚅二唑-3-基)-2，3-二 氫-1，4-苯并氧氮雜蕈-4 (5H)-基]丙酸`3-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_嚅二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丙酸`2-[(1_甲基乙基)氧基]-5-[3-(2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯并氮雜革-7-基)-1，2，`4-喁二唑-5-基]-3-吡啶甲腈甲酸鹽`7-(5-{5-氯-6-[ (1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑 _3_ 基)-2，3，4，`5-四氫-1Η-3-苯并氮雜革鹽酸鹽`4-[7-(5-{5-氯-6-[(1-甲基乙基)氧基]-3-吡啶基}-1,2,4-喝二唑-3-基)-1，2，`4，5-四氫-3Η-3-苯并氮雜革-3-基]丁酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為4-[7-(5-{3-氰基-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4-口惡二唑-3-基)-1，2，4， 5-四氫-3H-3-苯并氮雜革-3-基]丁酸鹽酸鹽 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為4-[9-(5-{3-氯-4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-1，2，4_ 噹二唑-3-基)-2，3_ 二 氫-1，4-苯并氧氮雜革-4 (5H)-基]丁酸 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在治療由SlPl受體介導(dǎo)的病癥或疾病中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病癥、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管生成有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病 癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴(lài)性糖尿病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由SlPl受體介導(dǎo)的病癥或疾 病的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述病癥或疾病為多發(fā)性硬化、自身免疫性疾病、慢 性炎性病癥、哮喘、炎性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、移植、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、牛 皮癬、缺血-再灌注損傷、實(shí)體腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移、與血管生成有關(guān)的疾病、血管疾病、疼痛病 癥、急性病毒病、炎性腸病、胰島素和非胰島素依賴(lài)性糖尿病。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。
15.治療包括人的哺乳動(dòng)物中的病癥或疾病的方法，所述病癥或疾病能夠通過(guò)SlPl受 體介導(dǎo)，所述方法包括向患者給藥治療安全且有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的Τττ . ο
16.根據(jù)權(quán)利要求15的治療方法，其中所述病癥為紅斑狼瘡。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)的二唑基化合物，其對(duì)鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性，特別地可用于治療紅斑狼瘡。A為苯基或5或6-元雜芳環(huán)；R1為至多兩個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C(1-3)烷氧基、C(1-3)氟代烷基、氰基、任選取代的苯基、C(1-3)氟代烷氧基、C(1-6)烷基和C(3-6)環(huán)烷基；R2為氫、鹵素或C(1-4)烷基；B為選自下式(a)、(b)、(c)的7元飽和環(huán)；R3為氫或(CH2)1-4CO2H；R4為氫或任選插入氧的C(1-3)烷基。
文檔編號(hào)C07D271/06GK101945863SQ200880127345
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者伊恩·D·沃爾, 伊曼紐爾·H·德蒙特, 克里斯托弗·N·約翰遜, 戴維·N·赫斯特, 托馬斯·D·海特曼, 杰格·P·希爾, 約翰·斯基德莫爾, 賈森·威瑟林頓 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司