專利名稱：一種伊馬替尼的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種伊馬替尼的合成方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸伊馬替尼是諾華公司經(jīng)過了 7年的努力研究成功的一個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑 (即原STI571)，是全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號傳導(dǎo)抑制劑。甲磺酸伊馬替尼 已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品 管理局(FDA)的批準(zhǔn)，用于治療a -干擾素(interfer on-alfa)治療失敗胚細(xì)胞危象病期、 加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。 伊馬替尼(Imatinib)的化學(xué)名為4-(4_甲基哌嗪基_1_甲基)_N_[4-甲
基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]_苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下
o 伊馬替尼的合成路線適合于工業(yè)化的可歸納為兩條。路線一以2-甲基-5-硝基苯 胺為起始原料，先與單氰胺反應(yīng)生成胍，然后與3- 二甲氨基-1- (3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，再將硝基還原成氨基，接著依次與對氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪進(jìn)行縮 合反應(yīng)，制得伊馬替尼(WO 2004/108699)。
路線二以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先依次與對氯甲基苯甲酰氯和^甲 基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后將硝基還原成氨基，再與單氰胺反應(yīng)生成胍，接著與3- 二甲氨 基-l-(3-吡啶基)-2-丙烯-l-酮進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得伊馬替尼(WO 03/066613)。
3<formula>formula see original document page 4</formula>\
兩條路線的區(qū)別最大的在于環(huán)合嘧啶環(huán)的反應(yīng)次序不同。但是這兩條路線都存在 如下的缺點(diǎn)1)由于使用單氰胺合成胍基，而單氰胺是低沸點(diǎn)的，極易揮發(fā)，因而胍基的收 率低且不穩(wěn)定；2)嘧啶環(huán)的合成收率低，反應(yīng)時(shí)間長，原料反應(yīng)不完全。
中國專利CN1630648A也公開了一種伊馬替尼的合成方法。該方法使用 3-溴_4-甲基苯胺為原料，以三甲基鋁實(shí)現(xiàn)和4-(4_甲基-哌嗪基-甲基)苯甲酸甲酯的 胺解反應(yīng)得到N- (4-甲基-3-溴苯基)-4- (4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺，最后以 貴金屬鈀催化和嘧啶胺反應(yīng)得到伊馬替尼。其最大的缺點(diǎn)是l)使用的三甲基鋁是易燃化 學(xué)品，和水接觸反應(yīng)劇烈；2)最終產(chǎn)物有10%的異構(gòu)體，很難純化。
中國專利CN101016293A公開了另一種伊馬替尼的合成方法。該方法也以N-(4-甲 基-3_3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-l-甲基)-苯甲酰胺為原料，和2-鹵代_4-甲 基_(3-吡啶基)-嘧啶反應(yīng)得到伊馬替尼。該方法在合成2-鹵代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧
啶時(shí)使用的鹵代試劑如三氯氧磷屬于劇毒品，對環(huán)境的影響很大。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對現(xiàn)有的伊馬替尼的合成方法中存在的缺陷，提供一種新的伊馬替尼的合成方法，該合成方法反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境友好，收率高。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種伊馬替尼的合成方法，其特 征在于，包括以下步驟在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，式(I)所示的4-甲基-N-3-(4-吡 啶-3-基-嘧啶-2-基)-l，3-苯二胺和式(II)所示的4-(4_甲基哌嗪-l-甲基)-苯 甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)，形成式(III)所示的伊馬替尼，即4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)-N-[4-甲 基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]_苯甲酰胺，
(III) 上述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式中，R代表1 IO個(gè)碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，芐基或取 代芐基。 本發(fā)明中，所述的l-10個(gè)碳的脂肪烷基優(yōu)選的為甲基、乙基或丙基，所述的取代 苯基優(yōu)選的為對甲基苯基，所述的取代芐基優(yōu)選的為對甲氧基芐基。 本發(fā)明中，所述的堿可以選自有機(jī)堿和無機(jī)堿。所述有機(jī)堿優(yōu)選的為選自醇鈉、醇 鉀、丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫和碳酸鉀中的一 種或多種。其中，所述的醇鈉優(yōu)選的選自甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、丁醇鈉、叔丁醇鈉和芐醇 鈉，所述的醇鉀優(yōu)選的選自甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、丁醇鉀、叔丁醇鉀和芐醇鉀。所述的堿 的濃度較佳的為0. 1 IOM，更佳的為1 2M。 本發(fā)明中，所述的有機(jī)溶劑較佳的選自四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、 乙腈、1 4碳的醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜和二甲苯中的一種或多種。
本發(fā)明中，式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的反應(yīng)摩爾比較佳的為
i : i i : io，最佳的為i : i.5 i : 4。有機(jī)溶劑的用量為有機(jī)合成反應(yīng)中的常規(guī)用 本發(fā)明中，所述的反應(yīng)的反應(yīng)溫度較佳的為0 IO(TC，更佳的為25 50°C。所
述的反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間較佳的為檢測到反應(yīng)原料不再減少為止。 式(I)所示的化合物的合成方法可以參見專利W0 2004/108699 :
2-甲基-5-硝基苯胺和單氰胺反應(yīng)，得到2-甲基-5-硝基苯基胍，其和3_ 二甲胺 基-l-吡啶-3-基丙酮反應(yīng)得到嘧啶環(huán)化合物，然后還原硝基得到式(I)所示的化合物。
式(II)所示的化合物的合成方法可以參見文獻(xiàn)syn. comm. 2003， 3597，包括如下 步驟對氰基卣芐或?qū)η杌S醇的磺酸酯和甲基哌嗪反應(yīng)，然后水解氰基為酸，最后和相應(yīng) 的醇反應(yīng)得到相應(yīng)的酯，即式(II)所示的化合物；
(") 上述結(jié)構(gòu)中，R代表1 IO個(gè)碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，芐基或取代芐基；X 代表Cl， Br， I， 0MS或0TS。 本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下
1、本發(fā)明方法中，酯的胺解反應(yīng)干凈完全，收率大大提高，
2、本發(fā)明方法中，胺解反應(yīng)的副產(chǎn)物是相應(yīng)的醇，對環(huán)境友好，
3 、本發(fā)明方法中，反應(yīng)條件溫和，易于操作，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注
明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實(shí)施例1伊馬替尼， 500ml干燥的四口瓶中，加入四氫呋喃250ml，4-甲基-N-3-(4-吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺27. 7g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)_苯甲酸甲酯25g，攪拌溶解后， 加入甲醇鈉10g，加熱7(TC回流反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉四氫呋喃，得到的固體水 洗，干燥得伊馬替尼45g，得率91. 0 % 。
光譜數(shù)據(jù)如下 力畫R(500M， DMS0) S : 10. 2 (s， 1H) ， 9. 30 (s， 1H) ， 8. 99 (s， 1H) ， 8. 72 (d， J = 4. 0Hz， 1H) ， 8. 57 (s， 1H) ， 8. 53 (s， 1H) ， 8. 11 (s， 1H) ， 8. 00 (s， 1H) ， 7. 98 (s， 1H) ， 7. 58—7. 51 (m， 4H)，7.44(d，J = 4. 3Hz， 1H) ，7. 22(d， J = 8. 1Hz， 1H) ， 3. 70 (s， 2H) ， 3. 50—3. 25 (m， 2H)，3. 20-2. 90(m，4H) ，2. 81 (s，3H) ，2. 40(s，3H) ，2. 24(s，3H). 13C NMR(125M， DMSO) S :164.9， 161. 3， 161. 1， 159. 4， 150. 8， 147. 7， 137. 7， 137. 1， 134. 9， 134. 3， 132. 3， 129. 9， 129. 1， 127. 7， 127. 6， 123. 9， 117. 2， 116. 8， 107. 5,59. 9,52. 1，48. 9，42. 2， 17. 5.
MS(M++1) :494. 3
實(shí)施例2 5000ml干燥的四口瓶中，加入二氯甲烷3000ml ， 4-甲基_N_3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶_2-基)_1，3-苯二胺277g和4-(4-甲基哌嗪_1_甲基)_苯甲酸乙酯270g，攪拌溶解 后，加入甲醇鈉100g，加熱40°C回流反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉甲苯，得到的固體水 洗，干燥得伊馬替尼455g，得率92. 0%。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例3 5000ml干燥的四口瓶中，加入甲苯3000ml ， 4_甲基_N_3- (4_吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸芐酯450g，攪拌溶解后， 加入乙醇鈉200g，加熱至5(TC反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉甲苯，得到的固體水洗，干 燥得伊馬替尼445g，得率90.0X。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例4 50升反應(yīng)釜中加入二甲基甲酰胺25升，4_甲基_N_3-(4-吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺2. 77kg和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸丙酯3. 50kg，攪拌溶 解后，加入丁醇鉀3kg，加熱至50°C反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后倒入水中，析出固體，離心， 得到的固體水洗，干燥得伊馬替尼4. 45kg，得率90. 0%。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例5 5000ml干燥的四口瓶中，加入乙腈3000ml ， 4_甲基-N-3- (4-吡啶_3_基-嘧 啶-2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸對甲氧基芐酯450g，攪 拌溶解后，加入丁基鋰400ml (2. 5M)，加熱至2(TC反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉乙腈， 得到的固體水洗，干燥得伊馬替尼445g，得率90.0X。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例6 5000ml干燥的四口瓶中，加入丙醇3000ml ， 4_甲基-N-3- (4-吡啶_3_基-嘧 啶_2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸苯基酯2250g，攪拌溶 解后，加入氫氧化銫1500g，加熱至8(TC反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉丙醇，得到的固 體水洗，干燥得伊馬替尼450g，得率90. 5%。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例7 5000ml干燥的四口瓶中，加入乙酸乙酯3000ml ， 4-甲基-N-3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸對甲基苯基酯450g，攪 拌溶解后，加入碳酸鉀138g，加熱至5(TC反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉乙酸乙酯，得到 的固體水洗，干燥得伊馬替尼445g，得率90. 0 % 。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例8 5000ml干燥的四口瓶中，加入二甲亞砜3000ml ， 4_甲基-N-3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)-1 ， 3-苯二胺277g和4- (4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸對甲基苯基酯450g，攪 拌溶解后，加入氫氧化鈉800g，加熱至7(TC反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉二甲亞砜，得 到的固體水洗，干燥得伊馬替尼445g，得率90. 0%。光譜數(shù)據(jù)同上。
實(shí)施例9 5000ml干燥的四口瓶中，加入乙醚3000ml ， 4_甲基_N_3- (4-吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)-l，3-苯二胺277g和4-(4-甲基哌嗪_1_甲基)-苯甲酸芐酯1500g，攪拌溶解 后，加入芐醇鈉lOOOg(lmol)，(TC反應(yīng)過夜，檢測反應(yīng)完全后濃縮掉乙醚，得到的固體水洗， 干燥得伊馬替尼445g，得率90.0X。光譜數(shù)據(jù)同上。
8
權(quán)利要求
一種伊馬替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟在有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，式(I)所示的4-甲基-N-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-1，3-苯二胺和式(II)所示的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)，形成式(III)所示的伊馬替尼，即4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，上述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式中，R代表1～10個(gè)碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，芐基或取代芐基。F200810202634XC0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的1 10個(gè)碳的脂肪烷基為甲基、乙基或丙基，所述的取代苯基為對甲基苯基，所述的取代芐基為對甲氧基芐基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于，所述的式(I)所示的化合物和式(ii)所示的化合物的反應(yīng)摩爾比為i : i i : 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的堿選自醇鈉、醇鉀、丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫和碳酸鉀中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的堿的濃度為0. 1 IOM。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、1 4碳的醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜和二甲苯中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0 80°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為檢測到反應(yīng)原料不再減少為止。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種伊馬替尼的合成方法，包括以下步驟在非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，式(I)所示的4-甲基-N-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-1，3-苯二胺和式(II)所示的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)，形成式(III)所示的伊馬替尼，即4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，上述化學(xué)結(jié)構(gòu)通式中，R代表1～10個(gè)碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，芐基或取代芐基。本發(fā)明提供一種新的伊馬替尼的合成方法，該合成方法反應(yīng)條件溫和，對環(huán)境友好，收率高。
文檔編號C07D401/00GK101735196SQ20081020263
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月12日
發(fā)明者何曉, 楊繼東, 林復(fù)興, 沈鑫, 詹華杏 申請人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司;福建南方制藥股份有限公司