專利名稱：制備倍他米松醋酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備倍他米松醋酸酯的方法。
背景技術(shù)：
倍他米松醋酸酯別名為p-美松醋酸酯、倍氟米松醋酸酯、倍他美松醋
酸酯，英文名為Betamethasone acetate。為一種白色結(jié)晶性粉末。微溶于丙 醇、乙醇，極難溶于氯仿或乙醚，不溶于水，屬于腎上腺皮質(zhì)激素及促腎 上腺皮質(zhì)激素藥。主要用于抗炎及抗過敏。適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及各種皮 膚病。倍他米松醋酸酯的作用同地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎 松、氫化可的松強(qiáng)，副作用少。現(xiàn)多用于治療活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、紅斑性狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、急性白血病等。其結(jié)構(gòu) 式如(1):
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(1)
目前，已有的技術(shù)中，關(guān)鍵步驟為17a-羥基-9， U々-環(huán)氧-16A-甲基孕甾 曙l， 4-二烯-3, 20-二酮(2)經(jīng)21位碘代，醋酸鉀置換得到最終產(chǎn)物倍他米松如Synthetic Communications, 2006， 36: 865—874，提供了一種制備倍他 米松醋酸酯的方法，在其關(guān)鍵步驟17o-羥基-9， 11^環(huán)氧-16--甲基孕甾-1,4-二烯-3, 20-二酮經(jīng)21位碘代時(shí)使用了價(jià)格昂貴的單質(zhì)碘，同時(shí)需要兩分子 的單質(zhì)碘得到二碘代物(3),隨后經(jīng)醋酸鉀置換得到最終產(chǎn)物。碘單質(zhì)由 于其原子不經(jīng)濟(jì)所以用量較大造成成本高昂，二碘代物(3)必須避光氮?dú)?下保存，不能長期放置，否則該化合物容易分解，同時(shí)單質(zhì)碘對設(shè)備的腐 蝕及存儲(chǔ)及運(yùn)輸?shù)葐栴}限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備倍他米松醋酸酯的方法，以克服現(xiàn)有技 術(shù)存在的上述缺陷。
本方法的方法包括如下步驟 (1)將如式(2)所示的化合物在銨鹽催化下，于溶劑中與溴代試劑 反應(yīng)0.5 24h，反應(yīng)溫度為20 100。C，然后液固分離，收集液相，揮去 溶劑，得式(4)所示的化合物，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，收率為80 99.5 %，反應(yīng)方程式如下
醋酸酯的過程。其反應(yīng)式如下:如式(2)所示的化合物的化學(xué)名稱為17a-羥基-9， 11^-環(huán)氧-16々-甲基 孕甾-1, 4-二烯-3, 20-二酮，可采用Synthetic Communications, 2006， 36: 865-874文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行制備；
所述銨鹽選自醋酸銨、甲酸銨、丙酸鉸、氯化銨、溴化銨或氟化銨等，
優(yōu)選的銨鹽為甲酸銨或醋酸銨；
所述溴代試劑選自N-溴代琥珀酰亞胺或1,3-二溴5,5-二甲基海因等； 所述的溶劑沒有特別要求，優(yōu)選四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、
1, 4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-
二氯乙垸、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亞砜、甲苯或二甲苯的一種以
上；
式(2)所示的化合物與溴代試劑的摩爾比為1: 1 2.5;
式(2)所示的化合物與銨鹽的摩爾比為1:0.001 0.1;
溶劑中，式(2)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L; (2)于溶劑中加入式(4)所示的化合物、醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn)移 催化劑，反應(yīng)2 48小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 120 。C，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收 集目標(biāo)產(chǎn)物，收率為75 99%，反應(yīng)方程式如下所述醋酸鹽選自醋酸鉀、醋酸鈉或醋酸鋰；
所述溶劑選自甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、
乙腈、二氯甲垸或l， 2-二氯乙烷中的一種以上； 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的結(jié)構(gòu)通式為R4N"X—; 其中R為d C8的直鏈垸基、d C8的支鏈烷基或苯基等； X為氟、氯、溴或碘；
所述催化劑均為市售化學(xué)品。
化合物(4)與醋酸鹽的摩爾比為1 : 1 4;
化合物(4)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1 :0.01 0.1;
溶劑中，式(4)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L。
本發(fā)明的方法，使用了價(jià)格便宜的溴代試劑代替了單質(zhì)碘，無論從原 子經(jīng)濟(jì)角度和價(jià)格成本角度還是從儲(chǔ)存運(yùn)輸角度都大大優(yōu)于使用單質(zhì)碘的 傳統(tǒng)工藝。另人驚奇的是催化劑銨鹽的使用，在未使用催化劑銨鹽的時(shí)候， 化合物(2)與溴代試劑無任何反應(yīng)或者副產(chǎn)物較多，但加入催化量的銨鹽 后，產(chǎn)物收率及反應(yīng)選擇性大大提高，得到的化合物(4)比傳統(tǒng)工藝制備 得到的化合物(3)更穩(wěn)定，可長時(shí)間保存。隨后在化合物(4)與醋酸鹽 的反應(yīng)中，加入少量價(jià)廉易得的相轉(zhuǎn)移催化劑其得到目標(biāo)產(chǎn)物(1)的收率 也比使用傳統(tǒng)工藝毫不遜色。本方明所報(bào)道的方法避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的中間產(chǎn)物純化困難、使用大量昂貴且具腐蝕性的單質(zhì)
碘等問題、用本方明制備得到的中間產(chǎn)物(4)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，大大降低了生產(chǎn)
成本。同時(shí)避免了所使用試劑及中間產(chǎn)物毒性大、不穩(wěn)定、副產(chǎn)物對環(huán)境 污染嚴(yán)重等問題。其生產(chǎn)工藝中"三廢"排放大幅度降低。這是其他方法無法 達(dá)到的。以本發(fā)明所述及的方法制備得到的倍他米松醋酸酯由于其反應(yīng)條
件溫和，反應(yīng)比較完全，經(jīng)簡單純化后其純度可達(dá)到99%以上。在整個(gè)反 應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，同時(shí)反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件溫和，溶 劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實(shí)施。
具體實(shí)施例方式
通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1
21-溴代-17o-羥基-9， 11"-環(huán)氧-16〃-甲基孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮(4) 的制備
在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中 依次加入化合物(2)(17.82 g; Fw: 356.46; 50 mmol)， N-溴代琥珀酰亞胺(9.79 g; Fw: 178.00; 55 mmol),乙醚150毫升；隨后將醋酸銨(0.39 g; Fw: 77.08; 0.005 mmol)加入體系。體系在20 。C繼續(xù)攪拌0.5 h，反應(yīng)完畢。反應(yīng)完畢 后過濾除去白色沉淀后用二氯甲垸50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得淡黃色 清液，減壓濃縮除去溶劑，得淡黃色固體20.95 g,收率92%， HPLC含量 大于95 %。
實(shí)施例221-溴代-17o-羥基-9， 11〃-環(huán)氧-16^-甲基孕甾-1， 4-二烯-3, 20-二酮(4) 的制備
在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中依 次加入化合物(2) (17.82 g; Fw: 356.46; 50 mmol), N-溴代琥珀酰亞胺(9.79 g; Fw: 178.00; 55 mmol)，甲苯150毫升；隨后將醋酸銨(0.39 g; Fw: 77.08; 0.005 mmol)加入體系。體系在110 °C繼續(xù)攪拌5 h，反應(yīng)完畢。反應(yīng)完畢后 冷卻至室溫，過濾除去白色沉淀后用二氯甲烷50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī) 相得淡黃色清液，減壓濃縮除去溶劑得淡黃色固體19.13 g，收率85 %， HPLC含量大于95 %。
實(shí)施例3
21-溴代-17o-羥基-9， 11"-環(huán)氧-16"-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(4) 的制備
在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中 依次加入化合物(2) (17.82 g;Fw: 356.46; 50 mmol)， 1，3-二溴5,5-二甲基海 因(35.74 g;Fw: 285.94; 125 mmol)，乙醚150毫升；隨后將醋酸銨(0.39 g; Fw: 77.08; 0.005 mmol)加入體系。體系在回流下繼續(xù)攪拌3 h，反應(yīng)完畢。 反應(yīng)完畢后過濾除去白色沉淀后用乙醚50 mL洗滌濾餅，合并有機(jī)相得淡 黃色清液，減壓濃縮除去溶劑得淡黃色固體15.94 g,收率70 %， HPLC 含量大于92%。
實(shí)施例4
21-溴代-17a-羥基-9， 11〃-環(huán)氧-16--甲基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮(4) 的制備在一干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、磁力攪拌的250mL三口瓶中 依次加入化合物(2) (17.82 g;Fw: 356.46; 50 mmol)， 1，3-二溴5，5-二甲基海 因(35.74 g; Fw: 285.94; 125 mmol)， 二氯甲烷150毫升；隨后將醋酸銨 (0.039 g; Fw: 77.08; 0.0005 mmol)加入體系。體系在回流下繼續(xù)攪拌24 h， 反應(yīng)完畢。反應(yīng)完畢后過濾除去白色沉淀后用乙醚50 mL洗漆濾餅，合并 有機(jī)相得淡黃色清液，減壓濃縮除去溶劑得淡黃色固體16.17 g,收率71 %， HPLC含量大于92。/。。
實(shí)施例5
倍他米松醋酸酯的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中加入化合物(4) (11.38 g; Fw: 455.36; 25 mmol)，隨后加入 醋酸鈉(8.20 g; Fw: 82.03; lOOmmol)，將甲醇50 mL加入體系中。
隨后將四丁基溴化銨(O. 81g; Fw: 322.38; 2.5 mmol)。升溫到50 °C攪拌 48 h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后 向體系中補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證無產(chǎn)物、 合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10 %碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化鈉洗滌一 次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙 酸乙酯精制得產(chǎn)物9.78g,收率90%， HPLC含量〉990/。。
實(shí)施例6
倍他米松醋酸酯的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中加入化合物(4) (11.38 g; Fw: 455.36; 25 mmol)，隨后加入無水醋酸鉀(3.68g;Fw: 98.14; 37.5 mmol)，將丙酮50 mL加入體系中。隨后 將四丁基碘化銨(0.10g;Fw: 369.37; 0.25 mmol)。升溫到回流攪拌2h。待反 應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中 補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證無產(chǎn)物、合并有 機(jī)相，有機(jī)相再用10%碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化鈉洗滌一次。有 機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙酸乙酯 精制得產(chǎn)物10.75 g，收率99 %， HPLC含量> 99°/。。
倍他米松醋酸酯的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中加入化合物(4) (11.38 g; Fw: 455.36; 25 mmol)，隨后加入 無水醋酸鉀(3.68g;Fw: 98.14; 37.5 mmol)，將乙腈50 mL加入體系中。隨后 將四丁基碘化銨(0.10g;Fw: 369.37; 0.25 mmol)。升溫到回流攪拌2h。待反 應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至室溫后向體系中 補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證無產(chǎn)物、合并有 機(jī)相，有機(jī)相再用10%碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化鈉洗漆一次。有 機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮至干，乙酸乙酯 精制得產(chǎn)物10.75 g，收率99 %， HPLC含量> 99%。
實(shí)施例8
倍他米松醋酸酯的制備
在一干燥的充滿氮?dú)獾难b配有溫度計(jì)、磁力攪拌以及回流冷凝管的100 mL三口燒瓶中加入化合物(4) (11.38 g; Fw: 455.36; 25 mmol)，隨后加入無水醋酸鉀(2.45 g; Fw: 98.14; 25 mmol)，將N， N-二甲基甲酰胺50 mL加 入體系中。隨后將四丁基碘化銨(0.10g;Fw: 369.37; 0.25 mmol)。升溫到120 。C攪拌2h。待反應(yīng)完畢之后冷卻至室溫。反應(yīng)完畢之后，體系溫度冷卻至 室溫后向體系中補(bǔ)加氯仿50mL，過濾，濾餅再用少量氯仿洗滌溶物以確證 無產(chǎn)物、合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10%碳酸鈉水溶液洗滌3次，飽和氯化 鈉洗滌一次。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、除去無機(jī)鹽得淡黃色液體，濃縮 至干，乙酸乙酯精制得產(chǎn)物10.75 g，收率99%， HPLC含量〉99。/q。
權(quán)利要求
1. 制備倍他米松醋酸酯的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將如式(2)所示的化合物在銨鹽催化下，于溶劑中與溴代試劑反應(yīng)，然后液固分離，收集液相，揮去溶劑，得式(4)所示的化合物，反應(yīng)方程式如下(2)于溶劑中加入式(4)所示的化合物、醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物(1)反應(yīng)方程式如下所述的相轉(zhuǎn)移催化劑的結(jié)構(gòu)通式為R4N+X-；其中R為C1～C8的直鏈烷基、C1～C8的支鏈烷基或苯基等；X為氟、氯、溴或碘。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間 為0.5 24 h，反應(yīng)溫度為20 100 °C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述銨 鹽選自醋酸銨、甲酸銨、丙酸銨、氯化銨、溴化銨或氟化銨；所述溴代試劑選自N-溴代琥珀酰亞胺或1,3-二溴5，5-二甲基海因。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的 溶劑為四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1， 4-二氧六環(huán)、乙二醇二 甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲垸、1， 2-二氯乙烷、正戊烷、正己垸、 乙腈、二甲基亞砜、甲苯或二甲苯的一種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(2)所示的化合物 與溴代試劑的摩爾比為1: 1 2.5;式(2)所示的化合物與銨鹽的摩爾比為 1:0.001 0.1;溶劑中，式(2)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)時(shí) 間為2 48小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 120 。C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述醋 酸鹽選自醋酸鉀、醋酸鈉或醋酸鋰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述溶 劑選自甲醇、乙醇、N， N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈、二氯甲 垸或l， 2-二氯乙垸中的一種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(4)與醋酸鹽 的摩爾比為1 : 1 4;化合物(4)與相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1 : 0.01 0.1; 溶劑中，式(4)所示的化合物的含量為0.1 1.0mol/L。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備倍他米松醋酸酯的方法，包括如下步驟(1)將17α-羥基-9，11β-環(huán)氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮在銨鹽催化下，于溶劑中與溴代試劑反應(yīng)，然后液固分離，收集液相，揮去溶劑，得中間化合物，(2)于溶劑中加入中間化合物、醋酸鹽和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的方法，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，純度可達(dá)到99％以上，試劑都是較為易得的，溶劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實(shí)施。
文檔編號C07C5/00GK101417912SQ20081020247
公開日2009年4月29日 申請日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者劉喜榮, 胡愛國, 謝來賓 申請人:湖南甾體化學(xué)品有限公司