專利名稱：：具胰島素增敏活性的水楊酸類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具胰島素增敏活性的水楊酸類化合物及其制備方法，屬于藥物化學(xué)和2型糖尿病治療學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：糖尿病是一種由于機(jī)體胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足而引起高血糖的代謝性疾病。長(zhǎng)期高血糖可引發(fā)一系列以血管病變?yōu)橹匾A(chǔ)的慢性并發(fā)癥，導(dǎo)致患者殘疾或死亡，嚴(yán)重危害人類的健康，已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大病種。世界衛(wèi)生組織(WHO)研究表明，從二十世紀(jì)八十年代開始，糖尿病患者人數(shù)以10%左右的平均增長(zhǎng)率逐年增加。2000年全球糖尿病患者總數(shù)為1.71億(2.85%)，據(jù)WHO預(yù)測(cè)，到2030年，全球糖尿病患者將達(dá)到3.66億(6.1%)。臨床糖尿病主要分為1型糖尿病和2型糖尿病，后者占90%以上。由于對(duì)糖尿病目前仍無(wú)理想的根治手段，如何有效控制血糖，延緩并發(fā)癥尤其是血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。隨著對(duì)糖尿病認(rèn)識(shí)的深入，人們發(fā)現(xiàn)改善胰島素抵抗(Insulinresistance,IR，指機(jī)體對(duì)胰島素敏感性降低)和減輕胰島細(xì)胞損害是防治2型糖尿病的兩個(gè)重要方面。IR是2型糖尿病發(fā)病的重要基礎(chǔ)，大多數(shù)患者在無(wú)高血糖癥時(shí)已存在IR，早期改善IR是預(yù)防和延緩糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。增加機(jī)體靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，除可降低血糖外，還能使患者受到過(guò)度剌激的胰島組織得到休整。因此，2型糖尿病臨床用藥的重點(diǎn)也逐漸從促胰島素分泌的藥物，轉(zhuǎn)向了胰島素增敏劑。研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的雙胍類降血糖藥甲福明具有一定的胰島素增敏作用，近年來(lái)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。此外，噻唑烷二酮類(ThlazolIdlnedlones，TZDs)胰島素增敏劑如羅格列酮、吡格列酮等，以其獨(dú)特的改善胰島素抵抗作用備受臨床重視，該類藥物同時(shí)還具有改善脂質(zhì)代謝、預(yù)防血管并發(fā)癥及保護(hù)胰島細(xì)胞等有益作用。但無(wú)論是甲福明還是TZDs，仍要經(jīng)受不良反應(yīng)、長(zhǎng)期療效等方面的考驗(yàn)，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要，尋找更多安全有效的抗糖尿病藥物是擺在藥學(xué)科研工作者面前的一項(xiàng)緊迫任務(wù)。從理論研究的角度看，甲福明和TZDs改善胰島素抵抗及其它有益作用的機(jī)制尚未完全闡明。因此，在新藥研究過(guò)程中，通過(guò)對(duì)作用機(jī)制的深入研究，同時(shí)與現(xiàn)有臨床藥物進(jìn)行對(duì)比，可為藥物抗糖尿病及其并發(fā)癥作用機(jī)制的闡明提供實(shí)驗(yàn)資料，并為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)藥物作用的新靶點(diǎn)提供線索。TZDs是上世紀(jì)90年代末期發(fā)展起來(lái)的一類全新的抗2型糖尿病藥，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體Y(peroxisomeprollferator-actlvedrec印tor，PPARY)是其主要的作用靶點(diǎn)。PPARy屬于PPAR核激素受體超家族，主要在脂肪細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，它是調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子。它在與核內(nèi)另一受體RXR(retinoidXrec印tor，視黃醇酸X受體)結(jié)合后，在一系列共激活因子作用下，與PPAR反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合，調(diào)節(jié)一系列參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用以及與脂肪酸代謝有關(guān)的胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。由于TZDs除可引起體重增加外，還可能存在持續(xù)性血容量增加和肝毒性等對(duì)用藥者的不安全因素，因此，人們又把目光轉(zhuǎn)向非TZDsPPARy激動(dòng)劑的研究。近十幾年國(guó)外各大制藥公司爭(zhēng)相研究PPARY激動(dòng)劑，先后發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)各種結(jié)構(gòu)類型的激動(dòng)劑，并有多個(gè)化合物上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。我國(guó)目前還沒有一個(gè)完全自主創(chuàng)新、擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的同類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有胰島素增敏活性的水楊酸類化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類化合物的制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為提供一種水楊酸類化合物(I):式(I)中!^表示取代或未取代的(Ve烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香雜環(huán)基烷基；!^表示乙基或乙?；?；&表示氫原子或甲基。除非特別注明，本文所用的術(shù)語(yǔ)具有如下定義"芳香雜環(huán)基"表示含有l(wèi)-4個(gè)選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等，或含有1-4個(gè)選自氧氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的九元或十元并環(huán)雜芳基，如吲哚基、苯并吡喃基、喹嚀基及異喹嚀基等。這些基團(tuán)中，以吡啶基、噴哚基、噁唑基和異噁唑基為最佳。"芳香雜環(huán)基烷基"表示被芳香雜環(huán)基取代的含1-6個(gè)碳原子的飽和或不飽和、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，其中"芳香雜環(huán)基"的定義同上，烷基以亞甲基和1，2_亞乙基為最佳。"取代的烷基"、"取代的環(huán)烷基"、"取代的芳基"和"取代的芳香雜環(huán)基"分別表示上述"烷基"、"環(huán)烷基"、"芳基"和"芳香雜環(huán)基"可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、-N02、-NHAc的基團(tuán)取代。本發(fā)明的式(I)所示水楊酸類化合物優(yōu)選為(1)2-乙酰氧基-4--正丁氧基苯甲酸；(2)2-乙酰氧基-4--正丁氧基苯甲酸甲酯；(3)2-乙酰氧基-4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸；(4)2-乙酰氧基-4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯；(5)2-乙酰氧基-4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸；(6)2-乙酰氧基-4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲都(7)2-乙酰氧基-4--[2-(1-吲哚)乙氧基]苯甲酸；(8)2-乙酰氧基-4--[2-(1-吲哚)乙氧基]苯甲酸甲酯；(9)2-乙酰氧基-4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸；(10)2--乙酰氧基_4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯；(11)2--乙氧基--4--正丁氧基苯甲酸；(12)2--乙氧基--4--正丁氧基苯甲酸甲酯；(13)2--乙氧基--4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸；(14)2--乙氧基--4--[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯；(15)2--乙氧基--4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸；(16)2--乙氧基--4--[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲都(17)2--乙氧基--4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸；(18)2--乙氧基--4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸甲酯；(19)2--乙氧基--4--[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸；(20)2--乙氧基--4--[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯。以上化合物的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，化合物1-20的R2、R3見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明還提供了水楊酸類化合物(I)的三種制備方法第一種制備方法的步驟包括第一步將2，4-二羥基苯甲酸混懸于醋酸酐與醋酸的混合液中，加入體積比為1:1的98wt^硫酸和37wt^鹽酸的混合液，密封并升溫至85-95t:反應(yīng)0.5-1.5h，熱抽濾，濾液置于冰浴中冷卻析出固體，過(guò)濾，將濾渣于55-65t:下減壓干燥；在上述濾渣中加入無(wú)水碳酸鉀和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)2-3h，過(guò)濾，濾液加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(II);其中，2，4-二羥基苯甲酸與醋酸酐、醋酸、酸混合液、無(wú)水碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:1.5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(II)用無(wú)水乙醚溶解，加入芳香烷基醇&OH和三苯基膦，于-3—『C冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)15-20h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(III);其中，2，4-二羥基苯甲酸與無(wú)水乙醚、芳香烷基醇&0H、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步將中間體(I11)用四氫呋喃溶解，加入8-12wt%的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)20-30h，其中中間體(III)與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別為12.5:134:l-1.5，過(guò)濾，蒸干溶劑，得到水楊酸類化合物(I):OR(I)式(I)中!^表示取代或未取代的(Ve烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香雜環(huán)基烷基；&表示乙?；?；尺3表示氫原子或甲基。第二種制備方法的步驟包括第一步將2，4-二羥基苯甲酸溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)l-3h，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(IV);其中，2，4-二羥基苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(IV)用無(wú)水乙醚溶解，加入芳香烷基醇RiOH和三苯基膦，于冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫反應(yīng)15-20h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑得到中間體(V);其中，中間體(IV)與無(wú)水乙醚、芳香烷基醇RiOH、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步將中間體(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氫化鈉，滴加溴乙烷，45-55t:反應(yīng)5-7h，加入乙酸乙酯，依次用水、0.8-1.2mol/L氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用四氫呋喃溶解，加入8-12wt%的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)20-30h，其中，中間體(V)與N，N-二甲基甲酰胺、氫化鈉、溴乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比為2:47.5:o.3:1.1:180:16:i，過(guò)濾，蒸干溶劑得到水楊酸類化合物(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)中!^表示取代或未取代的(Ve烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香雜環(huán)基烷基；尺2表示乙基；&表示氫原子或甲基。上述二種制備方法還可包括第四步在冰浴條件下，向經(jīng)過(guò)干燥的無(wú)水甲醇中滴加氯化亞砜，然后加入第三步所得產(chǎn)物，室溫?cái)嚢?-7h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑；其中，第三步所得產(chǎn)物與無(wú)水甲醇、氯化亞砜和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:39.5:2:180。上述二種制備方法中，中間體(II)、(III)、(IV)和(V)的結(jié)構(gòu)式如下:C00BnXC0CH3COOBn(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，其中^表示(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(IV)(v)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>本發(fā)明的水楊酸類化合物的生物活性測(cè)定如下胰島素增敏劑可促使前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，以細(xì)胞的分化情況為指標(biāo)，可特異性的篩選出胰島素增敏劑。用3T3-L1前脂肪細(xì)胞為型，以細(xì)胞內(nèi)甘油三酯生成量做為反應(yīng)細(xì)胞分化的指標(biāo)，對(duì)化合物的胰島素增敏活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。將3T3-L1細(xì)胞接種于96孔板，待細(xì)胞融合2天后更換含10%FBS(新生牛血清)、5iig/mlINS(胰島素)、1iimol/LDEX(地塞米松，dexamethasone)和0.5mmol/LIBMX(異丁基甲基黃嘌呤，Isobutylmethylxanthlne)的高糖型DMEM培養(yǎng)液(Dulbecco'smodifiedEagle'smedium)并同時(shí)分組加藥。受試藥和陽(yáng)性藥roslglltazone均設(shè)10_9M、10-6M兩個(gè)濃度，同時(shí)設(shè)DMSO(二甲基亞砜)對(duì)照組。2天后換含10%FBS、5iig/mlINS的DMEM培養(yǎng)液并同法加藥，以后隔天換僅含10%FBS的DMEM培養(yǎng)液并加藥。分化第8天用油紅0染色法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)脂肪含量，主要步驟為細(xì)胞用10%甲醛固定lh，然后用0.2%油紅0溶液染色2h，水洗去多余油紅0染料，異丙醇溶解細(xì)胞內(nèi)油紅0，測(cè)510nmOD值。同樣實(shí)驗(yàn)重復(fù)34次。不同濃度化合物作用后3T3-L1細(xì)胞內(nèi)脂肪含量的增加百分率(；±3,11=3或4)見下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由上表可知，化合物9、15、16等具有較強(qiáng)的胰島素增敏活性，其它化合物也明顯增加細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量，具有胰島素增敏作用。因此本發(fā)明所涉及的水楊酸類化合物可用于控制2型糖尿病病人的血糖水平及抑制并發(fā)癥的形成，所以這些化合物有可能通過(guò)研制開發(fā)成為新型的治療2型糖尿病藥物。本發(fā)明的有益效果是本專利的化合物因具有胰島素增敏活性，因此可以用于制備抗2型糖尿病藥物，降低糖尿病病人的血糖濃度及抑制糖尿病病人并發(fā)癥的產(chǎn)生。具體實(shí)施例方式下面進(jìn)一步用具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但它并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1:2-乙酰氧基_4-正丁氧基苯甲酸(化合物1)的合成第一步將2，4-二羥基苯甲酸5g混懸于醋酸酐與醋酸的混合液中，加入混酸(v:v)，密封并升溫至85t:反應(yīng)o.5h，熱抽濾，濾液置于冰浴中冷卻析出固體，過(guò)濾，將濾渣于55t:下減壓干燥；在上述濾渣中加入無(wú)水碳酸鉀和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)2h，過(guò)濾，濾液加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，以石油醚乙酸乙酯=3:i(v:v)為洗脫劑，硅膠柱層析分離蒸干溶劑，得到中間體(n);其中，2，4-二羥基苯甲酸與醋酸酐、醋酸、混酸無(wú)水碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:1.5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(II)用無(wú)水乙醚溶解，加入正丁醇和三苯基膦，于_31:冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)15h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，以石油醚乙酸乙酯=5:i(v:v)為洗脫劑，硅膠柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(in);其中，2，4-二羥基苯甲酸與無(wú)水乙醚、正丁醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.36:1.65:1.12:41;第三步將中間體(III)用四氫呋喃溶解，加入8wt^的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)20h，過(guò)濾，蒸干溶劑；其中中間體(III)與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別為12.5:134:1。所得產(chǎn)物收率89.65%,HNMR(DMS0_d6):S=0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.71-1.73(m，2H)，2.10(s，3H)，3.95(t，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)。實(shí)施例2:2-乙酰氧基-4-正丁氧基苯甲酸甲酯(化合物2)的合成在冰浴條件下，向無(wú)水甲醇中滴加氯化亞砜，然后加入5g化合物1，室溫?cái)嚢?h，薄層色譜(TLG)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑；其中，第三步所得產(chǎn)物與無(wú)水甲醇、氯化亞砜和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:39.5:2:180。所得產(chǎn)物收率90.2NMR(CDC13):S=0.86(t，3H)，1.29(m，2H)，1.72(m，2H)，2.12(s，3H)，3.68(s，3H)，3.90(t，2H)，6.78(s，1H)，6.93(d，J=8.8Hz，1H)，7.82(d，J=8.8Hz，1H)。實(shí)施例3:2-乙酰氧基-4-[2-(5-乙基-2-妣啶)乙氧基]苯甲酸(化合物3)的合成第一步將2，4-二羥基苯甲酸5g混懸于醋酸酐與醋酸的混合液中，加入混酸[98%硫酸37%鹽酸=1:l](V:V)，密封并升溫至95。C反應(yīng)1.5h，熱抽濾，濾液置于冰浴中冷卻析出固體，過(guò)濾，將濾渣于65t:下減壓干燥；在上述濾渣中加入無(wú)水碳酸鉀和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)3h，過(guò)濾，濾液加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，以石油醚乙酸乙酯=3:i(v:v)為洗脫劑，硅膠柱層析分離蒸干溶劑，得到中間體(n);其中，2，4-二羥基苯甲酸與醋酸酐、醋酸、無(wú)水碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(II)用無(wú)水乙醚溶解，加入5_乙基2-吡啶乙醇和三苯基膦，于-『C冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)20h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，以石油醚乙酸乙酯=5:i(v:v)為洗脫劑，硅膠柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(in);其中，2，4-二羥基苯甲酸與無(wú)水乙醚、5-乙基2-吡啶乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.78:1.65:1.12:46;第三步將中間體(III)用四氫呋喃溶解，加入12wt^的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)30h，過(guò)濾，蒸干溶劑；其中中間體(III)與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別為10:134:1.5。所得產(chǎn)物收率85.5%，力NMR(DMS0-d6):S=1.25(t，3H)，2.15(s，3H)，2.65(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.56(s，1H)。實(shí)施例4:2-乙酰氧基-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物4)的合成在冰浴條件下，向無(wú)水甲醇中滴加氯化亞砜，然后加入5g化合物3，室溫?cái)嚢?h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑；其中，第三步所得產(chǎn)物與無(wú)水甲醇、氯化亞砜和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:39.5:2:180。所得產(chǎn)物收率85.5%,HNMR(CDC13):S=1.23(t，3H)，2.13(s，3H)，2.65(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，1H)，8.49(s，1H)。實(shí)施例5:2-乙酰氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸(化合物5)的合成第一步將2，4-二羥基苯甲酸5g混懸于醋酸酐與醋酸的混合液中，加入混酸(v:v)，密封并升溫至9(rc反應(yīng)ih，熱抽濾，濾液置于冰浴中冷卻析出固體，過(guò)濾，將濾渣于6(TC下減壓干燥；在上述濾渣中加入無(wú)水碳酸鉀和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)2.5h，過(guò)濾，濾液加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，以石油醚乙酸乙酯=3:i(v:v)為洗脫劑，硅膠柱層析分離蒸干溶劑，得到中間體(n);其中，2，4-二羥基苯甲酸與醋酸酐、醋酸、無(wú)水碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(II)用無(wú)水乙醚溶解，加入2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇和三苯基膦，于-5t:冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)16h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，以石油醚乙酸乙酯=5:i(v:v)為洗脫劑，硅膠柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(in);其中，2，4-二羥基苯甲酸與無(wú)水乙醚、2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:1.05:1.65:1.12:46;第三步將中間體(III)用四氫呋喃溶解，加入10wt^的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)24h，過(guò)濾，蒸干溶劑；其中中間體(in)與四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比分別為io:134:i。所得產(chǎn)物丄HNMR(DMS0-d6)S=2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.93(t，J=11.6Hz，2H)，4.27(t，J=11.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，1H)，7.47-7.49(m，3H)，7.85-7.90(m，3H)。實(shí)施例6:2-乙酰氧基-4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物6)的合成在冰浴條件下，向無(wú)水甲醇中滴加氯化亞砜，然后加入5g化合物5，室溫?cái)嚢?h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑；其中，第三步所得產(chǎn)物與無(wú)水甲醇、氯化亞砜和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:39.5:2:180。所得產(chǎn)物收率87.0%。丄HNMR(CDC13):S=1.25(t，3H)，2.10(s，3H)，2.65(m，2H)，3.25(t，J=6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.38(t，J=6.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.63(d，J=7.6Hz，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，8.57(s，1H)。實(shí)施例7:2-乙酰氧基-4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸(化合物7)的合成類似于實(shí)施例1，以2-(1-吲哚)乙醇替換正丁醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，其他操作類同，得到標(biāo)題化合物。力NMR(DMS0-d6):S=2.01(s，3H)，3.76(t，J=5.2Hz，2H)，4.12(t，J=5.3Hz，2H)，6.52(d，1H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.24(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.38(d，J=8.3Hz，1H)，7.64(d，J=7.9Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)。實(shí)施例8:2-乙酰氧基-4-[2-(l-噴哚)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物8)的合成以化合物7為原料，以類似于實(shí)施例6的方法得到標(biāo)題化合物，收率86.5%^NMR(DMS0-d6):5=2.05(s，3H)，3.85(t，J=5.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.16(t，J=5.3Hz，2H)，6.48(d，1H)，6.78(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.09—7.20(m，2H)，7.24(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.35(d，J=8.3Hz，1H)，7.59(d，J=7.9Hz，1H)，7.83(d，J=8.8Hz，1H)。實(shí)施例9:2-乙酰氧基-4-[3-甲基-3-(2-妣啶)]丙氧基苯甲酸(化合物9)的合成類似于實(shí)施例1，以3-甲基-3-(2_吡啶)]丙醇替換正丁醇發(fā)生縮合反應(yīng)，其他14操作類同，得到標(biāo)題化合物。力NMR(DMS0-d6):S=1.35(d，3H)，1.98(m，2H)，2.08(s，3H)，2.95(m，1H)，3.97(t，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.29(d，1H)，7.65-68(m，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.56(m，1H)。實(shí)施例10:2-乙酰氧基_4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯(化合物10)的合成類似于實(shí)施例6，以化合物9為原料，得到標(biāo)題化合物，收率82.5XZHNMR(CDC1》S=1.38(d，3H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.92—2.93(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99(t，2H)，6.79(s，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.32(d，1H)，7.65-68(m，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.62(m，1H)。實(shí)施例11:2-乙氧基-4-正丁氧基苯甲酸(化合物11)的合成第-步將2，4_二羥基苯甲酸5g溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)lh，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(IV);其中，2，4-二羥基苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(IV)用無(wú)水乙醚溶解，加入正丁醇和三苯基膦，于冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫反應(yīng)15h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑得到中間體(V);其中，中間體(IV)與無(wú)水乙醚、正丁醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.36:1.65:1.12:41;第三步將中間體(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氫化鈉，滴加溴乙烷，45t:反應(yīng)5h，加入乙酸乙酯，依次用水、0.8mol/L氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用四氫呋喃溶解，加入8wt%的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)20h，過(guò)濾，蒸干溶劑；其中，中間體(V)與N，N-二甲基甲酰胺、氫化鈉、溴乙烷、乙酸乙酉旨、四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比為2:47.5:o.3:1.1:180:16:i。所得產(chǎn)物收率56.0%。即標(biāo)題化合物。NMR(DMS0-d6):S=0.96(t，3H)，1.35(m，2H)，1.38(t，3H)，1.74(m，2H)，3.95(t，2H)，4.05(m，2H)，6.50(s，1H)，6.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.90(d，J=8.8Hz，1H)實(shí)施例12:2-乙氧基-4-正丁氧基苯甲酸甲酯(化合物12)以化合物11為原料，以類似于實(shí)施例6的方法得到標(biāo)題化合物，收率89.0%。工HNMR(CDC13):S=0.98(t，3H)，1.38(m，2H)，1.40(t，3H)，1.72-73(m，2H)，3.85(s，3H)，3.95(t，2H)，4.02(m，2H)，6.56(s，1H)，6.72(d，J=8.8Hz，1H)，7.92(d，J=8.8Hz，1H)實(shí)施例13:2-乙氧基-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸(化合物13)第一步將2，4-二羥基苯甲酸5g溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)3h，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(IV);其中，2，4-二羥基苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;15第二步將中間體(IV)用無(wú)水乙醚溶解，加入5_乙基2-吡啶乙醇和三苯基膦，于冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫反應(yīng)20h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑得到中間體(V);其中，中間體(IV)與無(wú)水乙醚、5-乙基2-吡啶乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:1.05:1.65:1.12:41;第三步將中間體(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氫化鈉，滴加溴乙烷，55t:反應(yīng)7h，加入乙酸乙酯，依次用水、1.2mol/L氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用四氫呋喃溶解，加入12wt%的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)30h，過(guò)濾，蒸干溶劑；其中，中間體(V)與N，N-二甲基甲酰胺、氫化鈉、溴乙烷、乙酸乙酉旨、四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比為2:47.5:o.3:1.1:180:16:i。所得產(chǎn)物'HNMR(DMS0-d6):S=1.23(t，3H)，1.35(t，3H)，2.65(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，4.01(m，2H)，4.37(t，J=6.4Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，1H)，8.53(s，1H)實(shí)施例14:2-乙氧基-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物14)以化合物13為原料，以類似于實(shí)施例6的方法得到標(biāo)題化合物，收率87.0%。^NMR(CDC13):5=1.25(t，3H)，1.34(t，3H)，2.68(m，2H)，3.26(t，J=6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.05(m，2H)，4.33(t，J=6.4Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，7.60(d，J=7.6Hz，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.50(s，1H)[OH9]實(shí)施例15:2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸(化合物15)第一步將2，4-二羥基苯甲酸5g溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)2h，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(IV);其中，2，4-二羥基苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(IV)用無(wú)水乙醚溶解，加入2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇和三苯基膦，于冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫反應(yīng)16h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑得到中間體(V);其中，中間體(IV)與無(wú)水乙醚、2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.98:1.65:1.12:41;第三步將中間體(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氫化鈉，滴加溴乙烷，5(TC反應(yīng)6h，加入乙酸乙S旨，依次用水、lmol/L氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用四氫呋喃溶解，加入10wt%的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)24h，過(guò)濾，蒸干溶劑；其中，中間體(V)與N，N-二甲基甲酰胺、氫化鈉、溴乙烷、乙酸乙酉旨、四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比為2:47.5:o.3:1.1:180:16:i。所得產(chǎn)物'HNMR(DMS0-d6):S=1.35(t，3H)，2.35(s，3H)，2.92(t，J=11.6Hz，2H)，3.95(m，2H)，4.25(t，J=11.6Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.93(d，1H)，7.47—7.49(m，3H)，7.85-7.90(m，3H)實(shí)施例16:2-乙氧基-4-[2-(5_甲基-2-苯基-4-噁唑)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物16)以化合物15為原料，以類似于實(shí)施例6的方法得到標(biāo)題化合物，收率82.5%。^NMR(CDC13):5=1.33(t，3H)，2.30(s，3H)，2.93(t，J=11.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.98(m，2H)，4.23(t，J=11.6Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.93(d，1H)，7.47—7.49(m，3H)，7.87—7.93(m，3H).實(shí)施例17:2-乙氧基-4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸(化合物17)類似于實(shí)施例15，以2-(l-吲哚)乙醇替換2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，其他操作類同，得到標(biāo)題化合物。^NMR(DMS0-d6):S=1.35(t，3H)，3.75(t，J=5.2Hz，2H)，3.95(m，2H)，4.12(t，J=5.3Hz，2H)，6.52(d，1H)，6.75(s，1H)，6.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.09-7.23(m，2H)，7.26(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.35(d，J=8.3Hz，1H)，7.56(d，J=7.9Hz，1H)，7.85(d，J=8.8Hz，1H)實(shí)施例18:2-乙氧基-4-[2-(l-吲哚)乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物18)以化合物17為原料，以類似于實(shí)施例6的方法得到標(biāo)題化合物，收率85.0%。工HNMR(DMS0-d6):S=1.37(t，3H)，3.70(t，J=5.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.95(m，2H)，4.09(t，J=5.3Hz，2H)，6.48(d，1H)，6.78(s，1H)，6.95(d，J=8.8Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.23(dd，J=8.2Hz，7.7Hz，1H)，7.36(d，J=8.3Hz，1H)，7.56(d，J=7.9Hz，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，1H).實(shí)施例19:2-乙氧基-4-[3-甲基-3-(2-妣啶)]丙氧基苯甲酸(化合物19)類似于實(shí)施例ll，以2-[N-甲基-N-(2-吡啶)氨基]乙醇替換2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)乙醇進(jìn)行縮合反應(yīng)，其他操作類同，得到標(biāo)題化合物。^NMR(匿SO-de):S=1.32(t，3H)，1.36(d，3H)，1.98(m，2H)，2.95(m，1H)，3.97(t，2H)，4.02(m，2H)，6.50(s，1H)，6.61(d，J=8.8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.29(d，1H)，7.65-68(m，1H)，7.86(d，J=8.8Hz，1H)，8.56(m，1H)實(shí)施例20:2-乙氧基-4-[3-甲基-3-(2-吡啶)]丙氧基苯甲酸甲酯(化合物20)以化合物19為原料，以類似于實(shí)施例6的方法得到標(biāo)題化合物，收率83.5%。工HNMR(CDC13):S=1.30(t，3H)，1.38(d，3H)，2.02(m，2H)，2.94(m，1H)，3.86(s，3H)，3.92(t，2H)，4.06(m，2H)，6.50(s，1H)，6.63(d，J=8.8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.29(d，1H)，7.67-68(m，1H)，7.83(d，J=8.5Hz，1H)，8.63(m，1H)。權(quán)利要求一種水楊酸類化合物(I)式(I)中R1表示取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香雜環(huán)基烷基；R2表示乙基或乙酰基；R3表示氫原子或甲基。F2008102022705C0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的水楊酸類化合物，其特征在于，所述&為3.—種水楊酸類化合物的制備方法，其特征在于，具體步驟為第一步將2，4-二羥基苯甲酸混懸于醋酸酐與醋酸的混合液中，加入體積比為l:1的98wt^硫酸和37wt^鹽酸的混合液，密封并升溫至85-95t:反應(yīng)0.5_1.5h，熱抽濾，濾液置于冰浴中冷卻析出固體，過(guò)濾，將濾渣于55-65t:下減壓干燥；在上述濾渣中加入無(wú)水碳酸鉀和干燥N，N-二甲基甲酰胺，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)2-3h，過(guò)濾，濾液加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(II);其中，2，4-二羥基苯甲酸與醋酸酐、醋酸、酸混合液、無(wú)水碳酸鉀、N，N-二甲基甲酰胺、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:1.5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(II)用無(wú)水乙醚溶解，加入芳香烷基醇&0H和三苯基膦，于-3—8t:冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫進(jìn)行米曲羅布反應(yīng)15-20h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(III);其中，2，4-二羥基苯甲酸與無(wú)水乙醚、芳香烷基醇&0H、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步將中間體(III)用四氫呋喃溶解，加入8-12wt^的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)20-30h，其中中間體(ni)與四氫呋喃和Pd-C催化劑的質(zhì)量比分別為12.5:134:1-1.5，過(guò)濾，蒸干溶劑，得到水楊酸類化合物(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>&表示取代或未取代的(V6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香雜式(I)中環(huán)基烷基；尺2表示乙?；?；R3表示氫原子或甲基。4.一種水楊酸類化合物的制備方法，其特征在于，具體步驟為第一步將2，4-二羥基苯甲酸溶在干燥N，N-二甲基甲酰胺中，加入無(wú)水碳酸鉀，滴加溴化芐，室溫反應(yīng)l-3h，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑，得到中間體(IV);其中，2，4-二羥基苯甲酸與N，N-二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鉀、溴化芐和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:4:5:2.7:42.6:3.9:72.9;第二步將中間體(IV)用無(wú)水乙醚溶解，加入芳香烷基醇RiOH和三苯基膦，于冰鹽浴條件下滴加偶氮二甲酸二乙酯，室溫反應(yīng)15-20h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，蒸干溶劑得到中間體(V);其中，中間體(IV)與無(wú)水乙醚、芳香烷基醇RiOH、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為5:21.3:0.36-1.05:1.65:1.12:41;第三步將中間體(V)用干燥N，N-二甲基甲酰胺溶解，加入氫化鈉，滴加溴乙烷，45-55t:反應(yīng)5-7h，加入乙酸乙酯，依次用水、0.8-1.2mol/L氫氧化鈉溶液、飽和食鹽水洗，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，用四氫呋喃溶解，加入8-12wt%的Pd-C催化劑進(jìn)行吸氫反應(yīng)20-30h，其中，中間體(V)與N，N-二甲基甲酰胺、氫化鈉、溴乙烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和Pd-c催化劑的質(zhì)量比為2:47.5:o.3:1.1:180:16:i，過(guò)濾，蒸干溶劑得到水楊酸類化合物(I):式(I)中&表示取代或未取代的(V6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香雜環(huán)基烷基；尺2表示乙基；R3表示氫原子或甲基。5.如權(quán)利要求3或4所述的水楊酸類化合物的制備方法，其特征在于，第三步后面還有第四步在冰浴條件下，向經(jīng)過(guò)干燥的無(wú)水甲醇中滴加氯化亞砜，然后加入第三步所得產(chǎn)物，室溫?cái)嚢?-7h，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑；其中，第三步所得產(chǎn)物與無(wú)水甲醇、氯化亞砜和乙酸乙酯的質(zhì)量比分別為i:39.5:2:180。全文摘要本發(fā)明提供了一種具有如下式(I)結(jié)構(gòu)的水楊酸類化合物式(I)中R1表示可被取代的C1-6烷基，可被取代的芳基烷基，或可被取代的芳香雜環(huán)基烷基；R2表示乙基或乙酰基；R3表示氫原子或甲基。本發(fā)明還提供了具有式(I)結(jié)構(gòu)的水楊酸類化合物的二種制備方法。本發(fā)明的水楊酸類化合物具有胰島素增敏活性。文檔編號(hào)C07D213/55GK101735048SQ200810202270公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2008年11月5日優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日發(fā)明者朱高峰,湯磊,王建塔申請(qǐng)人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司