專利名稱：：倍他米松系列產(chǎn)品中間體—3,20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法一.
技術(shù)領(lǐng)域：
-本發(fā)明涉及倍他米松系列產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，特別涉及一種倍他米松系列產(chǎn)品3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。二.
背景技術(shù)：
：傳統(tǒng)制備倍他米松系列產(chǎn)品3，20雙縮乙二醇中間體的生產(chǎn)方法是以醋酸可的松中間體普氏氧化物為原料與苯、乙二醇一起攪拌、共沸蒸餾除水后，加入對甲苯磺酸，8(TC回流反應(yīng)10個小時，冷卻，經(jīng)減壓蒸餾回收苯及乙二醇，析出結(jié)晶，得到3，20雙縮乙二醇中間體。需要使用對人體毒害大、環(huán)境污染嚴(yán)重的苯做溶劑，在高溫、高轉(zhuǎn)速生產(chǎn)條件下長時間回流反應(yīng)制備，對設(shè)備損耗和能源消耗相當(dāng)嚴(yán)重。并且產(chǎn)品收率較低，縮合物的質(zhì)量情況也不理想。三.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對為提供一種不使用苯類溶劑收率高的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法。本發(fā)明所提供的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，包括以醋酸可的松中間體普氏氧化物(I)和乙二醇為原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作為催化劑，氯代烷烴作為溶媒進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)式為普氏氧化物縮合物將反應(yīng)產(chǎn)物濃縮析晶，過濾，洗滌，干燥，得到反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)溫度為1(TC至40。C，反應(yīng)溫度為20。C至25。C，反應(yīng)進(jìn)行5-10小時，反應(yīng)產(chǎn)物先進(jìn)行減壓濃縮，再降溫至2(TC。各原料的投放重量比例為醋酸可的松中間體普氏氧化物三氟化硼-乙醚原甲酸三乙酯鹵代垸:乙二醇=1:0.017-0.04:0.6~1.5:2.0:2.8。本方法可增大投料濃度，縮短反應(yīng)時間，大幅度提高縮合物的收率和質(zhì)量。降低了設(shè)備損耗，避免了使用毒害較大的一類溶劑苯，大大減少了對人體健康的危害和環(huán)境的污染。四.具體實(shí)施方式-以醋酸可的松中間體普氏氧化物和乙二醇為原料，用三氟化硼-乙醚、原甲酸三乙酯作為催化劑，一種氯代烷作為溶媒，縮合反應(yīng)配料比普氏氧化物三氟化硼-乙醚原甲酸三乙酯氯代烷乙二醇=1:0.017-0.04:0.6~1.5:2.0:2.8。在20-25。C進(jìn)行縮合反應(yīng)5個小時，反應(yīng)完畢，進(jìn)行減壓濃縮，降溫，過濾，干燥，得到縮合物實(shí)施例l:對比實(shí)施例，傳統(tǒng)的制備工藝使用現(xiàn)有制備倍他米松系列產(chǎn)品縮合物生產(chǎn)工藝，將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇383g、苯1218g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于75-8(TC攪拌回流分水1小時，加入對甲苯磺酸0.7g繼續(xù)攪拌8(TC回流反應(yīng)10小時，反應(yīng)完畢。減壓濃縮至結(jié)晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物68.5g，HPLC含量860/0。實(shí)施例2:本發(fā)明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、三氯甲垸140g、三氟化硼-乙醚1.5g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于20-25'C攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢。減壓濃縮至結(jié)晶析出，降溫至10°C過濾，干燥，得到縮合物75g，HPLC含量90M。實(shí)施例3:本發(fā)明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.5g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于20-25"C攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢。減壓濃縮至結(jié)晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物75.3g,HPLC含量91W。實(shí)施例4:本發(fā)明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯80g、二氯乙烷140g、三氟化硼-乙醚1.4g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于20-25。C攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢。減壓濃縮至結(jié)晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物74.8g，HPLC含量90.40/0。實(shí)施例5:本發(fā)明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯105g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚2.8g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于20-25x:攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢。減壓濃縮至結(jié)晶析出，降溫至io°c過濾，干燥，得到縮合物75,3g，HPLC含量910/0。實(shí)施例6:本發(fā)明工藝方法將醋酸可的松中間體普氏氧化物70g、乙二醇196g、原甲酸三乙酯42g、二氯甲烷140g、三氟化硼-乙醚1.2g加入反應(yīng)瓶內(nèi)，于20-25"C攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)完畢。減壓濃縮至結(jié)晶析出，降溫至l(TC過濾，干燥，得到縮合物75.3g,HPLC含量91。/。。實(shí)施例1-6的檢測結(jié)果見表l(表格附后)表l部分內(nèi)容說明收率％=縮合物產(chǎn)量+普氏氧化物投料量><100%提高收率％=(縮合物產(chǎn)量-對照縮合物產(chǎn)量)+對照縮合物產(chǎn)量乂100%HPLC含量高效液相色譜檢測的含量提高含量％=(縮合物含量-對照還原物含量)+對照縮合物含量乂100%以上縮合物樣品經(jīng)高效液相色譜檢測，可以看出新發(fā)明技術(shù)樣品的含量明顯高于現(xiàn)有技術(shù)樣品的含量。由上表可以看出，本發(fā)明可以使倍他米松系列產(chǎn)品縮合物中間體的收率和質(zhì)量明顯提高。除此之外，該工藝還可以增大投料濃度，縮短反應(yīng)時間，大幅度提高縮合物的收率和質(zhì)量。降低了設(shè)備損耗，避免了使用毒害較大的一類溶劑苯，大大減少了對人體健康的危害、環(huán)境的污染。表l:各實(shí)施例結(jié)果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.一種倍他米松系列產(chǎn)品中間體-3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，其特征在于1)以醋酸可的松中間體普氏氧化物(I)和乙二醇為原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作為催化劑，氯代烷烴作為溶媒進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)式為普氏氧化物縮合物2)將反應(yīng)產(chǎn)物濃縮析晶，過濾，洗滌，干燥，得到反應(yīng)產(chǎn)物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，其特征在于反應(yīng)溫度為10'C至40'C3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，其特征在于反應(yīng)溫度為20'C至25。C。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，其特征在于反應(yīng)進(jìn)行5-10小時。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，其特征在于反應(yīng)產(chǎn)物先進(jìn)行減壓濃縮再降溫至10。C。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的倍他米松系列產(chǎn)品中間體一3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，其特征在于各原料的投放重量比為醋酸可的松中間體普氏氧化物三氟化硼-乙醚原甲酸三乙酯氯代烷:乙二醇-1:0.017~0,04:0.6~1.5:2.0:2.8。全文摘要本發(fā)明公布了一種倍他米松系列產(chǎn)品中間體—3，20雙縮乙二醇的生產(chǎn)工藝方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。該方法以醋酸可的松中間體普氏氧化物(I)和乙二醇為原料，三氟化硼、原甲酸三乙酯作為催化劑，氯代烷烴作為溶媒進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物濃縮析晶，過濾，洗滌，干燥，得到反應(yīng)產(chǎn)物。本方法可增大投料濃度，縮短反應(yīng)時間，大幅度提高縮合物的收率和質(zhì)量。降低了設(shè)備損耗，避免了使用毒害較大的苯類溶劑，大大減少了對人體健康的危害和環(huán)境的污染。文檔編號C07J71/00GK101560238SQ200910065090公開日2009年10月21日申請日期2009年5月22日優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日發(fā)明者段愛朝申請人:河南利華制藥有限公司