一種夫西地酸戊酸倍他米松乳膏藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種夫西地酸戊酸倍他米松乳膏藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 夫西地酸（Fusidic acid,FA)屬于梭鏈孢酸類抗生素，1962年由丹麥利奧制藥公 司在梭鏈孢酸脂球菌（Fusidium coccineum)的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)并提取獲得。夫西地酸具有甾 體結(jié)構(gòu)特征（式1)，其作用機(jī)理獨(dú)特，通過干擾延長(zhǎng)因子G抑制核糖體的易位，從而阻礙細(xì) 菌蛋白質(zhì)的合成。對(duì)青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐藥的菌株，均對(duì)夫西地酸高度敏感。
[0003] 夫西地酸是一種無色的結(jié)晶體，含半個(gè)結(jié)晶水，不溶于水，溶于苯、甲醇、乙酸乙酯 等有機(jī)溶劑，夫西地酸為一種弱酸，PKa = 5. 7,在pH為7. 4的組織與體液環(huán)境中，電離度最 高。夫西地酸不溶于水，臨床上一般是應(yīng)用其鈉鹽形式。
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[0005] 夫西地酸的臨床應(yīng)用劑型主要有注射用夫西地酸鈉、夫西地酸乳膏、夫西地酸軟 膏、夫西地酸鈉軟膏、夫西地酸干混懸劑、夫西地酸滴眼液等劑型，用于由各種敏感細(xì)菌， 尤其是葡萄球菌引起的各種感染，如骨、關(guān)節(jié)感染，敗血癥、心內(nèi)膜炎，反復(fù)感染的囊性纖維 化、肺炎、皮膚及軟組織感染，尿路感染，生殖器疾病如淋球菌引起的感染，膿皰病，癤腫，毛 囊炎，甲溝炎，須瘡，汗腺炎，紅癬，尋常痤瘡，創(chuàng)傷合并感染，濕疹合并感染，潰瘍合并感染 等外科及創(chuàng)傷性感染等。
[0006] 皮質(zhì)類固醇激素制劑廣泛用于皮膚科的治療，尤其是皮炎濕疹的治療。由于皮質(zhì) 類固醇激素品種多，外用的副作用較多，繼發(fā)感染是常見的不良反應(yīng)。細(xì)菌、真菌或病毒感 染影響皮炎濕疹的治療，細(xì)菌與皮炎濕疹的免疫學(xué)關(guān)系密切，因此在使用皮質(zhì)類固醇制劑 外用的同時(shí)，聯(lián)用抗生素藥物可減少感染病原的作用，降低皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)，提高療 效。夫西地酸戊酸倍他米松乳膏就是這種聯(lián)用組合物。
[0007] 戊酸倍他米松（即倍他米松-17-戊酸酯，Betamethasone 17-valerate，式2) 是中等強(qiáng)度的外用皮質(zhì)類固醇激素類藥物，化學(xué)名為11 β，17(1，21-三羥基-16β-甲 基-9 α -氟-孕留-1，4-二烯-3, 20-二酮-17 α -戊酸酯。在倍他米松的17位引入戊酸 酯，不僅增加對(duì)皮膚的滲透作用，而且維持效果時(shí)間長(zhǎng)。該藥臨床用于銀屑病以及由皮質(zhì)甾 體誘發(fā)的頭部皮膚病的治療，它與新霉素的復(fù)方制劑倍他米松新霉素軟膏廣泛用于接觸性 皮炎、過敏性皮炎及各型濕疹等皮膚病。
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[0009] 夫西地酸戊酸倍他米松乳膏Fttcicort⑩（或Fucib.et?.)由丹麥利奧制藥公司研制 生產(chǎn)，用于伴有細(xì)菌感染的以下炎癥性皮膚病的治療：過敏性濕疹，盤狀濕疹，瘀濕疹，脂溢 性皮炎，接觸性皮炎，慢性單純性苔蘚，銀屑病，盤狀紅斑狼瘡等。
[0010] 根據(jù)利奧公司生產(chǎn)的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏產(chǎn)品說明書，乳膏中的輔料包 括白軟石蠟，鯨蠟硬脂醇，液體石蠟，聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，磷酸二氫鈉，氯甲酚，氫氧化 鈉，純凈水，（全外消旋）ct-生育酸（http://www.old.health.gov.il/units/pharmacy/ trufot/alonim/Fu cicort_dr_1335156530473. pdf)〇
[0011] 中國(guó)藥典2005版附錄I F提到：乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形 成的均勻的半固體外用制劑；乳膏劑的基質(zhì)應(yīng)均勻、細(xì)膩，涂于皮膚或黏膜上應(yīng)無刺激性； 乳膏劑應(yīng)該有適當(dāng)?shù)酿こ矶?，易涂布于皮膚或黏膜上，不融化，黏稠度隨季節(jié)變化應(yīng)很小。
[0012] 現(xiàn)有的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏對(duì)于基質(zhì)要求較高，基質(zhì)要求輔料較多，較為 復(fù)雜，有些輔料來源較少，如聚乙二醇鯨蠟硬脂醇醚，這些輔料國(guó)內(nèi)目前沒有，要進(jìn)口價(jià)格 較貴。此外，已有的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏黏稠度不夠，抹在皮膚上，由于流動(dòng)性過大， 不好控制搽藥的范圍，使用的時(shí)候，擠壓的量也不好控制。
[0013] CN102292080A、CN102292087A公開了一種包含抗真菌藥、類固醇和夫西地酸形式 的抗菌劑的皮膚用乳膏，所述夫西地酸以夫西地酸鈉作為起始原料原位形成，其中夫西地 酸鈉在無氧環(huán)境下被轉(zhuǎn)換為夫西地酸。CN102325524A公開了一種制備包含夫西地酸的皮膚 用乳膏的方法，所述夫西地酸由作為起始原料的夫西地酸鈉原位形成，其中所述夫西地酸 鈉在用惰性氣體，優(yōu)選氮?dú)獾臒o氧環(huán)境下轉(zhuǎn)變?yōu)榉蛭鞯厮帷＿@些方法均存在工藝復(fù)雜、不易 控制的缺點(diǎn)。
[0014] 作為皮質(zhì)激素的一種，戊酸倍他米松是幾乎不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的化合物， 夫西地酸也是難溶于水的成分?，F(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)于這類化合物要配制乳膏，一般是將化合物 先溶于有機(jī)溶劑，如丙二醇或二甲亞砜中，如批準(zhǔn)文號(hào)為H44024203的醋酸曲安奈德尿素 乳膏，批準(zhǔn)文號(hào)為H44024204的復(fù)方地塞米松乳膏，但這對(duì)于對(duì)有機(jī)溶劑敏感的活性成分 的穩(wěn)定性會(huì)有一定影響，尤其是象夫西地酸、戊酸倍他米松這類帶有酯基的化合物，在溶于 有機(jī)溶劑的情況下容易出現(xiàn)酯交換的情況，會(huì)嚴(yán)重影響乳膏的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳 膏，與丹麥利奧公司的已有該同類產(chǎn)品Fuacort?乳膏相比，該乳膏的基質(zhì)涉及的都是常規(guī) 的輔料，便宜易得，成本較低，制得的乳膏均勻、細(xì)膩，涂于皮膚或黏膜上無刺激性；并且有 適當(dāng)?shù)酿こ矶龋褂玫臅r(shí)候，較易控制擠壓出藥膏，能夠很好地控制擠壓出來的藥量，并且 涂抹在皮膚上時(shí)，較易控制涂藥的范圍。此外，制備工藝較為先進(jìn)，由于采用了活性成分混 懸液配制方式，質(zhì)量更穩(wěn)定，儲(chǔ)存時(shí)間更長(zhǎng)。
[0016] 本發(fā)明提供了一種全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏，由油相基質(zhì)、稠度調(diào)節(jié)劑、 保濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和水構(gòu)成，其特征在于由以下重量百分比的原料組成：作為 活性成分的夫西地酸0. 5 %~5 %，優(yōu)選2 %，戊酸倍他米松0. 05 %~0. 5 %，優(yōu)選0. 1 %;作 為油相基質(zhì)的固體，包括但不僅限于硬脂酸，石蠟、蜂蠟、高級(jí)醇中的一種或幾種，所述的高 級(jí)醇為16~22個(gè)碳原子的一元醇，所述油相中的固體優(yōu)選十六醇和/或十八醇，所述的固 體的用量為1 %~15% ;
[0017] 作為稠度調(diào)節(jié)劑，包括但不僅限于的凡士林、液體石蠟、植物油中的一種或幾種， 優(yōu)選凡士林和/或液狀石蠟，所述的稠度調(diào)節(jié)劑的用量為1%~40%，特別優(yōu)選用量為 5%~20% ;
[0018] 和作為保濕劑的多元醇類化合物，包括但不僅限于甘油、丙二醇、山梨醇，所述的 保濕劑的用量為1%~15%，優(yōu)選甘油；
[0019] 穩(wěn)定劑，優(yōu)選但不僅限于乙二胺四醋酸二鈉，穩(wěn)定劑的用量為0. 05%~3% ;
[0020] 和乳化劑，包括但不僅限于皂類乳化劑、聚氧乙烯醚的衍生物，優(yōu)選作為皂類乳化 劑的單硬脂酸甘油酯和/或作為聚氧乙醚類乳化劑的平平加 A-20,所述乳化劑的總用量為 1~18 %，優(yōu)選皂類乳化劑用量乳膏重量為1~10 %，聚氧乙醚類乳化劑用量為乳膏重量的 0· 5%~8% ;
[0021] 所述的高級(jí)醇在基質(zhì)中也同時(shí)起到表面活性劑的作用；
[0022] 以及抑菌劑，包括但不僅限于苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯中的一種或幾種，所述的抑 菌劑的用量為〇. 1~5% ;
[0023] 活性成分夫西地酸、戊酸倍他米松以水混懸液的方式分散到乳膏中，所述的活性 成分混懸液中還需要加入混懸助劑，混懸助劑包括但不僅限于聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及/或其鹽、卡波姆中的一種或幾 種；所述的混懸助劑的用量為〇. 1~5%，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮；余量為水；
[0024] 上述的重量百分比為以乳膏重量計(jì)。
[0025] 本發(fā)明提供了一種全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的配制方法如下：
[0026] (1)油相配制：取油相基質(zhì)、稠度調(diào)節(jié)劑、乳化劑加熱熔融，溫度保持在70-80°C ;
[0027] (2)水相配制：取保濕劑，穩(wěn)定劑和水置于容器中，加熱，溫度保持在70-80°C ;
[0028] (3)合相：將步驟⑴配制的油相倒入步驟⑵配制的水相中，攪拌，保持溫度在 60~90°C，加入抑菌劑；
[0029] (4)主藥混懸液：將活性成分、水、混懸助劑置于容器中，攪拌或超聲，得到主藥混 懸液；
[0030] (5)控制溫度在50-75°C，將步驟⑷中得到的主藥混懸液加入步驟（3)得到的溶 液中,邊加邊攪拌,冷卻成膏。
[0031 ] 本發(fā)明提供了一種全新的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏，其優(yōu)選配方由以下重量百 分比的原料組成：夫西地酸2%，戊酸倍他米松0. 1%，白凡士林5-10%，十八醇5-8%，單硬 脂酸甘油酯5%~10%，液體石蠟5%~10%，平平加 A-201%~5%，甘油5%~10%，乙 二胺四醋酸二鈉〇. 05 %~1 %，苯甲醇0. 1~3 %，聚乙烯吡咯烷酮0. 1 %~3 %，余量為水。
[0032] 本發(fā)明提供了的夫西地酸戊酸倍他米松乳膏以及配制方法中提到的夫西地酸、戊 酸倍他米松，粒度為：粒度范圍為〇· 01-50 μ m，優(yōu)選0· 1-30 μ m，最優(yōu)選0· 5-10 μ m。直接使 用水溶液配制混懸液，并且使用了混懸助劑使活性成分微粒得到了很好的分散，不但避免 使用有機(jī)溶劑溶解夫西地酸、戊酸倍他米松，防止了活性成分容易發(fā)生降解的缺點(diǎn)，而且由 于混懸助劑的使用，在使活性成分得到很好分散的同時(shí)，還產(chǎn)生了一種包合作用，對(duì)活性成 分微粒產(chǎn)生了保護(hù)效果，從而使得按本發(fā)明技術(shù)方案制得的乳膏穩(wěn)定性更好。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn) 一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0034] 本發(fā)明實(shí)施例中所用的作為活性成分的夫西地酸、戊酸倍他米松的粒度均采用最 優(yōu)選的技術(shù)方案中的〇. 5 μ m至10 μ m，所有實(shí)施例制得的乳膏均用IOg/支的鋁管分包裝備 用。
[0035] 實(shí)施例1夫西地酸戊酸倍他米松乳膏的制備
[0036] 夫西地酸翊g 戊酸倍他米松 Ig 白凡士林 60g 十八醇 3〇g 單硬脂酸甘油酯 50g 液體石蠟 Mg 平平加A-20 IOg 甘油 50g 乙二胺四醋酸二鈉2g 苯甲醇 Sg 聚乙烯吡咯烷酮 Sg 水 757g
[0037] 按以上配比精確稱量，水分為兩部分：500g和257g，備好，乳膏配制過程如下：
[0038] (1)油相配制：，取白凡士林，十八醇，單硬脂酸甘油酯，液體石蠟，平平加 A-20置 于容器中，加熱至熔融，溫度保持在72±2°C ;
[0039] (2)水相配制：按以上配比精確稱量，取甘油，乙二胺四醋酸二鈉和500g水置于容 器中，加熱，溫度保持在70±2°C ;
[0040] (3)合相：將步驟⑴配制的油相倒入步驟⑵配制的水相中，攪拌，保持溫度在 75±2°C