專利名稱：：新的1h-吲哚-1-基-脲化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的1/f-吲哚-l-基-脲化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。
背景技術：
：文獻提供了眾多的具有埃布那(eburnane)結(jié)構的化合物的實例，特別是在專利說明書US3454583中，該文獻就血管擴張性質(zhì)對長春胺((3a，14p，16a)-(14，15-二氳-14-羥基-象牙烯寧-14-曱酸甲酯)及其衍生物進行了描述。專利申請FR2433528和FR2381048提供了新的20,21-二去甲基象牙烯寧(dinoreburnamenine)化合物，和專利申請EP0287468提供了新的17-氮雜-20，21-二去甲基象牙烯寧化合物。專利申請EP0658557描述了在埃布那骨架的14-和15-位進行修飾的埃布那型化合物。專利申請EP0563916描述了l仔-P引咪-環(huán)己烷甲酰胺化合物。
發(fā)明內(nèi)容除了它們是新化合物的實事之外，本發(fā)明化合物還具有非常有價值的藥理學性質(zhì)。具體來講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們是強的選擇性或非選擇性酪氨酸羥化酶誘導劑。更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，并還涉及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R,和R2可以是相同的或不同的，并代表氫原子或者直鏈或支鏈的(d-C6)烷基基團，R3代表氫或卣素原子、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基基團或者直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基基團，Het代表吡咬基、嘧咬基、哌咬基、2-曱基吡咬基、3-曱基吡。定基、4-甲基吡啶基、苯基、節(jié)基、喹啉基、喊噪基或吲哚基基團，其各自可任選被一個或多個基團取代，所述基團選自由素、直鏈或支鏈的(d-C6)烷基和直鏈或支鏈的(d-C6)烷氧基，=二代表單鍵或雙鍵，應當理解R3可以連接在吲咮/二氫吲咪母核上允許其連接的任何碳原子上。在藥學上可接受的酸中，可以提及(不表示任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。在藥學上可接受的堿中，可以提及(不表示任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺、賴氨酸等。具體實施例方式一個有利的實施方案涉及其中R"R2和R3都代表氫原子的式(I)化合物。本發(fā)明的一個甚至更有利的實施方案涉及式其中Het為吡M、嘧啶基或哌咬基基團的(I)化合物。本發(fā)明的另一具體方面涉及式其中Het為吡咬基基團的(I)化合物。甚至更特別地，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其為7V-(li7-P引咮-l-基)-iV'-(3-吡^!^)脲，7V-(2,3-二氫-l/T-吲咮-l-基)-7V'-(3-吡咬基)脲。優(yōu)選化合物與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽構成本發(fā)明的組成部分。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法特征在于將式(II)化合物作為起始原料，oHetN3其中Het如式(I)所定義，式(II)化合物的熱解釋放N2，導致形成式(III)異氰酸酯化合物，其可經(jīng)分離得到Het——N=C=0(III).然后使式(III)化合物與下式(IV)化合物反應(iv),其中Rs如式(I)所定義，得到本發(fā)明的式(I)化合物，其可根據(jù)常規(guī)的分離技術純化，如果需要，其可與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成它們的加成鹽，并且在適當時，根據(jù)常規(guī)的分離技術將其分離為異構體。規(guī)的有機合成方法得到。式(I)化合物具有有價值的藥理學性質(zhì)，特別是其可作為強效的酪氨酸6羥化酶(TH)誘導劑。已知酪氨酸羥化酶為限速酶，其特別是控制在中樞兒茶酚胺能和多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)的合成(ZhuM.-Y.等人，分子組成的腦研究(Afo/ecw/flrBmZ"及"e"rcA)133，(2005)，167-175)。這些神經(jīng)遞質(zhì)的合成速率尤其與構成人類大多數(shù)行為病理的緊張(toiiic)腦功能障礙的表象有關，例如焦慮、精神病、抑郁癥、應激等。(SchlossP.等人，藥理學和治療學(7^a尸附"co/^j;在r&ni/^fiftV^)102，(2004)，47-60;MorilackD.A.等人，神經(jīng)精神藥理學國際雜志(/rtterw^/ow"http://o"rw"/6/A^m^戸K^/^flr附fl/f^);)7，(2004)，193-218)。額前皮質(zhì)中去甲腎上腺素和多巴胺的缺乏是陰性和認知癥狀(尤其是在精神分裂癥中)的根源(PiraL.等人，歐洲藥理學雜志(E"r印e朋/o"r""/尸/iflr柳"co/ogy)504，(2004)，61-64)。由于它們誘導酪氨酸羥化酶的能力，因此本發(fā)明化合物可用于治療抑郁、焦慮、老齡化過程中的記憶疾病和/或神經(jīng)退行性疾病，用于帕金森疾病的緩解治療，以及用于適應應激。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物可以單獨包含作為活性成分至少一種式(I)的化合物、其對映體或非對映體、或其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽；或還包含一種或多種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。因此得到的藥物組合物通常以劑型形式存在，例如它們可以采取片劑、糖衣劑、膠嚢劑、栓劑、或者可注射或可飲用的溶液劑的形式，并可以通過口服、直腸、肌內(nèi)或胃腸外途徑給藥。在根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物中，可以提及的更特別是指那些適于口服、胃腸夕卜(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、陰道內(nèi)、直腸、鼻、經(jīng)舌、含服、眼部或呼吸道給藥。對于胃腸外注射而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其包括含水的和非水的無菌溶液劑、分散體(dispersions)、混懸劑或乳劑以及用于重構注射溶液或分散體的無菌粉末。對于固體口服給藥而言，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其包括片劑或糖7衣劑、舌下片劑、袋裝劑、膠嚢劑和顆粒劑；對于液體口服、鼻內(nèi)、含服或眼部給藥而言，尤其包括乳劑、溶液劑、混懸劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。用于直腸或陰道給藥的藥物組合物優(yōu)選是栓劑或胚珠劑(ovules)，那些用于經(jīng)皮或透皮給藥的藥物組合物尤其包括散劑、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑和貼劑。上面提到的藥物組合物用來說明本發(fā)明，但對其沒有任何限制。在惰性、無毒的、藥學上可接受的賦形劑或載體中，可以提及(用于舉例而不表示任何限制)稀釋劑、溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、緩速劑、潤滑劑、吸收劑、助懸劑、著色劑、矯味劑等。有效劑量根據(jù)患者的年齡和體重、給藥途徑、所用藥物組合物、病癥的性質(zhì)和嚴重程度以及施用的任何相關治療而改變。劑量為每天0.1-100mg，一次或多次給藥。下列實施例用于舉例說明本發(fā)明，但對其沒有任何限制。所用的起始原料為已知產(chǎn)物或根據(jù)已知方法制備的。下述各種制備制得用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。實施例和制備中所述化合物的結(jié)構根據(jù)常用的波語技術(紅外、核磁共振、質(zhì)譜等)來確定。熔點用TOTTOLI儀器測定(沒有進行應急柱校正(emergentcolumncorrection))-當化合物為鹽形式時，則熔點是鹽形式的化合物的熔點。斧/務7:;^凝差盪扇必參在0。C下，向2.4ml濃鹽酸(37。/。)中加入2g煙酰肼，然后加入2.02g亞硝酸鈉的3.6ml水溶液。將反應混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后用飽和的碳酸氫鈉溶液處理。用乙醚萃取3次后，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，然后用硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，得到預期產(chǎn)物(G.Papeo等人，合成(Synthesis),(2004)，2886)?！?^ft^L-^2178(vN3);1685(vco)。賴備2.'2-必定凝差^^必參根據(jù)與制備l相類似的方法，用2-吡啶甲酰肼代替煙酰肼制得該化合根據(jù)與制備1相類似的方法，用異煙酰肼代替煙酰肼制得該化合物。餅('i-f^-J-^定^^基^^必參根據(jù)與制備l相類似的方法，用l-甲基-3-哌啶曱酰肼代替煙酰肼制得該化合物。5,2-f差-2-^定JT差f肩必參根據(jù)與制備l相類似的方法，用l-曱基-2-哌啶甲酰肼代替煙酰肼制得該化合物。餅6,7-f^4-^定^^H^^參根據(jù)與制備l相類似的方法，用l-甲基-4-哌啶甲酰肼代替煙酰肼制得該化合物。餅7.'5-f真差-2，3-:產(chǎn)-77/-《咪-7-Jt麼步驟A:5-曱氧基-2，3-二氫-lH-巧l咮在環(huán)境溫度下，將0.991g5-曱氧基-l好-吲哚溶解在67ml冰醋酸中。分次加入1.37g氰基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌1小時30分鐘后，將反應混合物弄干；用50ml水處理殘留物，用二氯曱烷萃取兩次。用飽和的NaHC03溶液洗滌有機相，然后用飽和的NaCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮得到預期產(chǎn)物。步驟B:5-甲氧基-l-亞硝基-2，3-二氫-l〃-吲哚在0。C下，向10ml50。/。乙酸溶液中，一次性全部加入0.499g上述步驟A的化合物。在0。C下，滴加溶解在5ml水中的0.232g亞硝酸鈉。當?shù)渭油瓿珊螅?。C下將反應混合物攪拌1小時30分鐘。加水后，用二氯甲烷萃取水相3次；將合并的有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸干得到9預期產(chǎn)物，其不需純化即可用于后續(xù)反應。步驟C:5-甲氧基-2，3-二氫-l好-吲哚-l-基胺在環(huán)境溫度下，在17ml乙醇中溶解0.353g5-甲氧基-1-亞硝基-2，3-二氫-l/T-吲味，加入8.5mL水。加入1.42g鋅，接著加入1.89g碳酸銨。在環(huán)境溫度下劇烈攪拌l小時后，完成還原反應。經(jīng)硅藻土過濾除去鋅，用甲醇洗滌。蒸干后，將殘留物溶取在水中，用二氯甲烷萃取3次。用飽和的NaCl溶液洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸干得到預期產(chǎn)物，其不需純化即可用于下一步驟。條《,《求-7-差或差f凝^游在28ml無水二氯曱烷中溶解3g1/T-P引咮-l-基胺。加入2.8g4-(二甲基氨基)吡啶，將反應混合物冷卻至0°C。滴加加入2.85ml氯曱酸苯酯，在0。C下攪拌反應混合物直到完全轉(zhuǎn)化為氨基甲酸醋。蒸發(fā)除去溶劑后，在戊烷/二氯甲烷混合物(50/50)中溶解殘留物，過濾分出不溶物質(zhì)(氯化4-(二甲基氨基)吡啶錯)。濃縮濾液至干，將所得的殘留物溶取在二氯曱烷中。將有機相用0.1M鹽酸溶液洗滌3次，然后用飽和的NaCl溶液洗滌。蒸發(fā)除去溶劑后，將所得的殘留物在戊烷/乙醚混合物中研磨，然后用五氧化二磷在真空中干燥，得到預期產(chǎn)物。H'144.5。C。普萘;-差肩差f^苯游在20ml無水二氯曱烷中溶解1.01g3-氨基奮啉。加入1.12g4-(二甲基氨基)吡啶，將反應混合物冷卻至0°C。滴加1.14ml氯甲酸苯酯，在環(huán)境溫度、氬氣氣氛下將反應混合物攪拌l小時。蒸發(fā)除去溶劑后，向殘留物中加入50ml水。15分鐘后，氨基曱酸酯形成白色沉淀，過濾后，將其干燥得到預期產(chǎn)物。H'196。C。1020081參復.服《/^^-4)-yv-f差我差f鑀苯^在惰性氣氛下，向200mg7\417/-吲哚-1-基)氨基曱酸苯酯的20ml新蒸餾的四氫吹喃的溶液中加入48mg氬化鈉。攪拌10分鐘后，加入49jil碘甲烷。在惰性氣氛下將反應混合物攪拌4小時。蒸去四氫呋喃后，用二氯曱烷萃取3次，用飽和的NaCl溶液洗滌，將有機相蒸干。用快速色鐠(乙酸乙酯/環(huán)己烷1/9)純化氨基曱酸酯。蒸發(fā)除去溶劑后，得到預期產(chǎn)物。K.112。C。將1.14g制備1的化合物的38ml甲苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至起始原料完全消失(2小時)。得到作為中間體的3-吡t基異氰酸酯，冷卻至0。C，向其中加入995mglaJ引咮胺的38ml二氯甲烷溶液。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時。濾出形成的沉淀，然后在水(IOml)中攪拌12小時。過濾并用戊烷洗滌后，將固體溶取在二氯甲烷/甲醇混合物(卯/10)中。過濾后，將固體在真空中經(jīng)五氧化二磷干燥得到預期產(chǎn)物?！狵'202.5。C。紹辦2:A/"-卩，J-二蟲-iH-喻嘛7-差J-7V'-(3-必定差)厲將942mg制備1化合物的30ml曱苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至起始原料完全消失(l小時30分鐘)。將所得的作為中間體的3-吡咬基異氰酸酯冷卻至0。C，加入溶解在30ml二氯曱烷中的824mgl-吲咮胺。然后在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌15小時。濾出所形成的沉淀，用乙醚洗滌，構成第一批次。將母液濃縮。將殘留物溶取在少量二氯甲烷中，然后加入乙醚。接著過濾，形成的沉淀構成第二批次，將共經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶。K'197°C。獎滋辦5:7\^5-瘋-2，^:產(chǎn)-7^--//嘛/-差>^-(^-始^4>靡根據(jù)與實施例2相類似的方法，用5-氯-l-吲咮胺代替l-吲咮胺，制得該4匕合物。ii7V羅(5匿f真差-J好-《/^^-差)-iV'-0-必5t4)靡根據(jù)與實施例l相類似的方法，用5-甲氧基-L^-吲咮-l-胺代替l樂丐l咮胺，制得該化合物。將0.281g制備1化合物的9.25ml甲苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至完全轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(2小時)。向冷卻0。C的該溶液中，加入溶解在9.25ml二氯甲烷中的0.300g5-曱氧基-l仏吲哚-l-基胺。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時。過濾后，將形成的沉淀溶于二氯曱烷中，將得到的有機相用水洗滌3次。經(jīng)石危酸鎂干燥后，蒸干，將殘留物用戊烷研磨，并在真空中經(jīng)五氧化二磷千燥得到預期產(chǎn)物?！狵'176。C。敘辨5:A^2，3-二蟲-l/y-喻^v-差)-7V'-f2-裙5t^)靡根據(jù)與實施例2相類似的方法，用制備2代替制備1，制得該化合物。根據(jù)與實施例l相類似的方法，用制備3代替制備1，制得該化合物。將0.305g制備3化合物的8.8ml曱苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至完全轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(2小時)。將反應混合物冷卻至0。C，向其中加入在8.8ml二氯甲烷中的0.265gl好-吲咮-l-基胺。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌5天。所形成的沉淀經(jīng)過濾后，用硅膠柱色諳法(乙酸乙酯/環(huán)己烷60/40)純化。蒸發(fā)除去溶劑后，用戊烷洗滌殘留物，在70。C真空干燥，然后在環(huán)境溫度下在真空中用五氧化二磷干燥12小時，得到預期產(chǎn)物。一K'138。C。根據(jù)與實施例1相類似的方法，用制備4代替制備1,制得該化合物。紹維,iV-(7fl^//^^-4)-iV'-(7-f差-2謂^5t4)靡根據(jù)與實施例l相類似的方法，用制備5代替制備1，制得該化合物。根據(jù)與實施例l相類似的方法，用制備6代替制備1，制得該化合物。7\^2，3-二產(chǎn)-7好-《/求-7陽差>^-(7-f差-3-^5t4)靡根據(jù)與實施例2相類似的方法，用制備4代替制備1，制得該化合物。實施辦！/:iy畫r5曙f差-J好-《/咪-J-差)-iV'-f3-^5t^)腐將0.598g制備1化合物的20ml甲苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至完全轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(l小時30分鐘)。將反應混合物冷卻至0°C,向其中加入在5ml二氯曱烷中的0.620mg5-曱基-1/^引咮-1-基胺。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時。所形成的沉淀經(jīng)過濾后，用二氯曱烷洗滌，然后用戊烷洗滌。將其溶于熱乙醇中；將得到的晶體在70。C、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥6小時得到預期產(chǎn)物。H.197.5°C。將0.270g制備1化合物的9ml甲苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至完全轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(l小時)。將反應混合物冷卻至0。C，向其中加入在5ml二氯曱烷中的0.300g制備7化合物。然后在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌，24小時后，完全轉(zhuǎn)化為脲。所形成的沉淀經(jīng)過濾后，用二氯甲烷洗滌，然后用戊烷洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)制備板色譜(乙酸乙酯/甲醇95/5)純化。經(jīng)AcrodiscGHP0.45nm過濾洗脫產(chǎn)物后，用熱乙醇洗滌，得到預期產(chǎn)物的晶體。K:177.5。C。將0.500g制備3化合物的17ml甲苯溶液在氬氣氣氛下加熱回流，直至完全轉(zhuǎn)化為異氰酸酯(l小時30分鐘)。將反應混合物冷卻至0°C，向其中加入在17ml二氯甲烷中的0.562g5-氯-ia-吲咮-l-基胺。然后在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時。所形成的沉淀過濾后，用珪膠柱色語(乙酸乙酉旨/環(huán)己烷/曱醇60/40/5)純化。蒸發(fā)除去部分溶劑后，經(jīng)AcrodiscPSF0.45fim過濾，將殘留物用戊烷洗滌，在7(TC、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥6小時得到預期產(chǎn)物。H.267.5°C。TV—5-戚-7/T-喻求-^差入7V'-卩-必定差)靡在0。C下，將2.45g羰基二咪唑溶解在12ml四氫呋喃中。滴加加入溶解在50ml四氫呋喃中的1.023g5-氯-l好-吲咪-l-基胺。將反應混合物在0。C下攪拌直到完全轉(zhuǎn)化為咪唑錯化合物(imidazolide)(48小時)。除去溶劑后，將殘留物溶解在二氯曱烷中；將得到的有機相用水洗滌兩次，并用飽和NaCl溶液洗滌一次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑后，得到咪哇錯化合物，為粘稠的油狀物，其在環(huán)境溫度下不穩(wěn)定。在氮氣氣氛下，向0.510g該咪唑萄t化合物的5ml二氯甲烷溶液中滴加0.500g2-氨基吡啶。在環(huán)境溫度下攪拌反應混合物。24小時后，觀察到沉淀物，繼續(xù)攪拌。72小時后，加入乙醚，過濾分出固體。將固體和濾液分別用快速色譜法純化，將含有預期產(chǎn)物的流分合并。婆,」《；>320°。(分解)。將0.408g制備8化合物和0.175g2-氨基嘧啶在曱苯中加熱回流，直到完全轉(zhuǎn)化為脲(72小時)。將得到的沉淀物過濾分離，然后用熱的曱醇/乙醇混合物洗滌，得到預期產(chǎn)物。K.263。C。豸滋,〃6.'7V-(7〃謂喻求-7-差)-7V'-P匿^5t4)^將0.500g制備8化合物和0.379g2-氨基吡啶在10ml無水曱苯中于70。C下加熱大約72小時。過濾分離出沉淀物，用戊烷洗滌，然后干燥，得到預期產(chǎn)物。,施斧〃7.'7V-(7/T-喻^^-差)-7V'-(末差)厲在0。C下，將0.300gl好-吲味-l-基胺溶解在11ml無水二氯曱烷中。滴加加入溶解在11ml二氯曱烷中的245jil商購的異氰酸苯酯。歷經(jīng)12小時使反應混合物回到環(huán)境溫度下。在環(huán)境溫度下4天后，將觀察到的沉淀物經(jīng)過濾后，用戊烷洗滌，然后在70。C、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥，得到預期產(chǎn)物。—H.243。C。140'C下，將0.308gliZ-吲咮-l-基胺溶解在11ml無水二氯甲烷中。滴加加入溶解在11ml二氯甲烷中的300jil商購的異氰酸節(jié)酯。歷經(jīng)12小時使反應混合物回到環(huán)境溫度下。在環(huán)境溫度下4天后，將觀察到的沉淀物經(jīng)過濾后，用戊烷洗滌，然后在70。C、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥，得到預期產(chǎn)物。K.204°C。其滋辨79:7\^5-戚-/〃-喻咪-^差>7\^-(卡差」靡0。C下，將0.301g5-氯-li/H哚-l-基胺溶解在8ml無水二氯甲烷中。滴加加入245nl商購的異氰酸千酯。歷經(jīng)12小時使反應混合物回到環(huán)境溫度下。置于環(huán)境溫度下5天后，將觀察到的沉淀物經(jīng)過濾后，用戊烷洗滌，然后在7(TC、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥，得到預期產(chǎn)物?！狵.218。C。0。C下，將0.300g5-氯-l〃-P引味-l-基胺溶解在8ml無水二氯甲烷中。滴加加入195pi商購的異氰酸苯酯。歷經(jīng)12小時使反應混合物回到環(huán)境溫度下。置于環(huán)境溫度下5天后，將觀察到的沉淀物經(jīng)過濾后，用戊烷洗滌，然后在7(TC、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥，得到預期產(chǎn)物。K'247.5。C。7V-(7^7-喻，-7-4)-7V'-0-始紐f差)靡0。C下，將2.45g羰基二咪唑溶解在12ml四氫呋喃中。滴加加入溶解在50ml四氫呋喃中的1.023gliy-吲咮-l-基胺。將反應混合物在0。C下攪拌直到完全轉(zhuǎn)化為咪唑錯化合物(48小時)。蒸發(fā)除去溶劑后，將殘留物溶解在二氯甲烷中；將得到的有機相用水洗滌兩次，并用飽和NaCl溶液洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。除去溶劑后，得到N-(uy-p引味-i-基)-i樂咪唑-l-甲酰胺。向0.600gN-(UM引哚-l-基)-iy-咪唑-l-甲酰胺的2.5ml無水二氯曱烷溶液中，滴加135ftl三乙胺。滴加加入溶解在2.5ml無水二氯曱烷中的135pl3-(氨基甲基)吡啶；在環(huán)境溫度下將反應混合物攪拌4天。除去溶劑后，將所得殘留物經(jīng)快速色譜法(乙酸乙酯/環(huán)己烷10/40，然后50/50)純化。蒸發(fā)除去溶劑后，將所得固體用熱乙醇洗滌，過濾后，干燥得到預期產(chǎn)物。159.5。C。7V，7V'膠雙(5-瘋-2iy-喻咪-2-4)-靡將0.310g羰基二咪唑溶解在5ml四氫呋喃中。加入0.501g5-氯-1〃-口引咮-l-基胺，在環(huán)境溫度下攪拌反應混合物。12小時后，觀察到沉淀；然后將反應混合物在四氫呋喃中加熱回流6小時。濾出沉淀后，用二氯曱烷洗滌，然后用戊烷洗滌，將固體在真空下干燥得到預期產(chǎn)物。K'>300°C。7%7￥'-歡(7//-喻嘛7-差>靡根據(jù)與實施例22相類似的方法，用l仏吲哚-l-基胺代替5-氯-l樂吲哚-l-基胺，制得該化合物。H.>347°C。紹W,7￥-(7#-《/求-7-差)-7\^-卩-必紹^4)靡0。C下，將0.715g羰基二咪唑溶解在5ml四氫呋喃中。滴加加入溶解在25ml四氫呋喃中的0.258g1好-巧|咮-1-基胺。在0。C下將反應混合物攪拌4小時，然后置于環(huán)境溫度下。向反應混合物中加入1.2ml2-(曱基氨基)吡啶；在環(huán)境溫度下攪拌48小時后，將所得到的固體經(jīng)過濾后，用乙醚洗滌。將濾液濃縮至干，經(jīng)快速色譜法(乙酸乙S旨/環(huán)己烷30/70，然后55/45)純化。蒸發(fā)除去溶劑后，將所得的固體用戊烷洗滌，然后，過濾后干燥得到預期產(chǎn)物。H'163。C。在氬氣氣氛下將1.30g制備9化合物和0.500gN-氨基-l仔-P引咮在乙腈中加熱回流20小時。然后真空蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物容取在IOOml碳酸鈉的水溶液中，然后用3x30ml二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并減壓濃縮得到1.50g粗產(chǎn)物。將脲從乙醇中重結(jié)晶，得到預期產(chǎn)物。處乂；235。C。16實滋斧組.7V-(7i/-p//*7-4)-7V'-f2-趟將0.409glF-吲哚-l-基氨基甲酸苯酯和0.152g2-氨基噠溱在曱苯中加熱回流，直至完全轉(zhuǎn)化為脲(72小時)。過濾后，將所得的沉淀用熱甲苯洗滌，然后用丙酮洗滌數(shù)次。最后用熱乙醇洗滌固體，然后，過濾后千燥得到預期產(chǎn)物。H.220。C。7V-(7好-喻^^-差」-7V'-^-必5^f4)靡將0.499g17-吲咮-1-基氨基曱酸苯酯和0.45ml4-(氨基曱基)吡咬在10ml無水甲苯中于70。C下加熱大約36小時。通過過濾分離出沉淀物，然后將其用熱戊烷洗滌。溶取在熱乙醇中并過濾后，將其在70。C、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥得到預期產(chǎn)物。K'182。C。7V-(7好-《/^-7-^)-7V'-「6-普琳差)靡將0.502g1//-巧|哚-1-基氨基甲酸苯酯和0.577g6-氨基會啉在10ml無水曱苯中于70。C下加熱大約72小時。通過過濾分離出沉淀物，將其用戊烷洗滌，然后在7(TC、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥得到預期產(chǎn)物。K.249。C。將0.405g1/T-吲哚-l-基氨基甲酸苯酯和0.459g5-氨基查啉在10ml無水甲苯中于70。C下加熱大約36小時。通過過濾分離出沉淀物，將其用熱丙酮洗滌，然后在70。C、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥得到預期產(chǎn)物。H'288。C。7V-f6-覆-J-遊《/,7-差」靡將0.498gl好-吲哚-l-基氨基曱酸苯酯和1.32g3-氨基-6-氯峻嚷在10ml無水曱苯中于70。C下加熱大約10天。過濾后，將沉淀溶解于二氯曱烷中。用0.2M鹽酸溶液將有機相洗滌3次，然后用飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥后，將有機相濃縮至干，并將得到的殘留物用乙醚容取，然后用二氯甲烷:^。將脲在7(TC、真空下經(jīng)五氧化二磷千燥得到預期產(chǎn)物。產(chǎn)教M^一,二286(M畫1);288(M+1)。掘,/3六7^(7〃-《/^-/-^>iV'-(^-普琳差)靡向冷卻至0。C的0.7卯g8-氨基會啉的5.5ml曱苯溶液中，滴加加入4.5mllM三曱基鋁溶液。0。C下攪拌IO分鐘后，使反應混合物返回環(huán)境溫度，在該溫度下攪拌1小時。在0。C下將0.3卯gl仏吲哚-l-基氨基曱酸苯酯混懸在5.5ml曱苯中；用輸送管將鋁絡合物加入到得到的混懸液中?；氐江h(huán)境溫度后，將反應混合物在65。C下加熱直到完全轉(zhuǎn)化為脲(1小時30分鐘)。將反應混合物用水水解，真空蒸發(fā)除去甲苯。將殘留物溶取在水中，并用二氯曱烷萃取。將有機相用0,5M鹽酸溶液洗滌3次，然后用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑后，將殘留物從戊烷/乙醚混合物(90/10)中重結(jié)晶。過濾后，將得到的晶體70。C、真空下經(jīng)五氧化二磷干燥得到預期產(chǎn)物。—H.201。C。向100mgN-(l/7-吲哚-l-基)-N-曱基氨基甲酸苯酯的20ml無水四氬吹喃溶液中加入54mg3-氨基吡啶和220mg(4-二甲基氨基)吡啶。將溶液在二甲基曱酰胺中回流攪拌3天。用乙酸乙酯萃取3次后，用飽和NaCl溶液洗滌，將有機相蒸發(fā)至干。將脲經(jīng)由快速色譜法(乙酸乙酯/環(huán)己烷3/7)純化得到預期產(chǎn)物。產(chǎn)維私_,..289.1(M+23)。7V-(7〃-《/*/-JtMf差畫3-卩畫必5€^)靡向313mg(liy-P引咮-l-基)氨基甲酸苯酯的10ml無水曱苯溶液中，加入135g3-(甲基氨基)吡啶。在氬氣氣氛下，將溶液在甲苯回流條件下攪拌2天，然后將其置于室溫下2天。過濾所得的沉淀物，得到預期產(chǎn)物?！狵.168。C。iV-(7好-《/釆-2-4)-U-二fJ^-0-^5C4)靡在惰性氣氛下，向252mgl-(lH-吲哚-l-基)-3-(吡咬-3-基)脲的20ml新蒸餾的四氫呋喃的溶液中加入80mg氫化鈉。攪動10分鐘后，加入124Hl碘曱烷。在惰性氣氛下將反應混合物攪拌2天。蒸發(fā)除去四氬呋喃后，用二氯曱烷萃取3次，用飽和NaCl溶液洗滌，將有機相蒸干。將脲經(jīng)快速色譜法(二氯曱烷/曱醇95/5)純化，得到預期產(chǎn)物。_H.99°C。本發(fā)明化合物的藥理學研究實施例A:酪氨酸羥化酶的誘導作用研究是在一些化合物中進行，這些化合物能夠引起B(yǎng)alb/C小鼠腦的藍斑(LC)中的酪氨酸羥化酶(TH)蛋白增加。所用動物為純Balb/C林的雄性小鼠(CharlesRiverLaboratories),其其在治療時為7-8周齡。通過腹膜內(nèi)途徑將待測化合物的單次注射液給藥至小鼠，如果該化合物有足夠的溶解度的話，將其溶于0.04MHC1溶液中(相應的對照0.004MHC1);或者，對于在含水介質(zhì)中不溶的化合物而言，將其溶于橄欖油卯。/。/DMSO10%中(相應的對照橄欖油90%/DMSO10%)。每一化合物注射3天后，將所有的動物斷頭處死。移除腦部，然后在液氮中冷凍，并貯存于-80。C。沿著LC的后前軸取8微米厚的冠狀縫切片，并固定。將該切片轉(zhuǎn)移至Immobilon-P膜上。經(jīng)免疫檢測和圖像分析測定TH。結(jié)果LC中TH誘導作用的結(jié)果在下面表I中給出。腹腔注射給藥后(20mg/kg)，測定各種LC切片(沿由前至后方向，從l-8編號)中的TH量潛耒^初#^^,裙逆'^乎坊值的％^^，<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例247478684529195了i用相同載體處理過的動物實施例B:預測的代謝穩(wěn)定性在小鼠、大鼠或人肝微粒體(0.33mg蛋白質(zhì)/ml)存在下，將化合物以10,M濃度孵育，以測試預期的代謝穩(wěn)定性。加入NADPH(煙酰胺腺噪呤二核苷酸磷酸，還原型)后，在0、5、15、30和60分鐘時取樣。用曱醇(V/V)終止酶反應。通過離心沉淀蛋白質(zhì)，釆用LC-MS-MS分析上清夜?；衔锏牧己玫拇x穩(wěn)定性使得口服給藥治療成為可能。襲//用肝臟微粒體預測代謝穩(wěn)定性％小鼠大鼠人類實施例1787872實施例2855598實施例6777377實施例13848982實施例24726967在人體中具有好的預測代謝穩(wěn)定性的化合物具有優(yōu)勢，即它們可以通過口服途徑給藥(在67-82%之間)。實施例C:預測的血腦屏障(BBB)的穿透性將物質(zhì)以20jtM的濃度在雙室容器的頂室中孵育，頂室和底室單獨用聚碳酸酯濾膜隔開，或者用被來自牛毛細血管的匯合的內(nèi)皮細胞覆蓋的相同濾膜隔開。在10、20、30、40和60分鐘后，對底室中未變化物質(zhì)用LC-MS-MS定量進行滲透動力學評價。測試化合物通常具有較高的BBB穿透性，這能夠提高到達神經(jīng)學耙點的能力。結(jié)果以下列分類形式給出高、中、低。相應地，實施例l具有高BBB穿透性。20實施例D:負責活性的特定腦結(jié)構中增加的ERK磷酸化ERK是一種激酶，以其磷酸化的p-ERK形式，激活某些蛋白，包括酪氨酸羥化酶。當酪氨酸羥化酶被磷酸化增加和活化時，促進多巴胺和去甲腎上腺素的合成，而多巴胺和去曱腎上腺素缺乏則是神經(jīng)學或精神病病理(例如帕金森疾病、精神分裂癥的缺乏形式、抑郁等)存在的根源。已知在小鼠中給藥ERK磷酸化抑制劑產(chǎn)生抑郁行為(DumanC,H.等人，生物精神病學(BiologicalPsychiatry)61，(2007)，661-670)。大鼠暴露于應激下則伴隨著ERK磷酸化的減少(YangC.-H.等人，神經(jīng)科學雜志(7^e/o"r""/o/We"/^"e"ce)24(49)，(2004),11029-11034)。ERK是學習和良好記憶功能必需的突觸和神經(jīng)元可塑性中的關鍵參與者。抑制其磷酸化引起認知障礙(AdamsJ.P.等人，藥理學和毒理學的年鑒(y4朋wflf/及ev/，6>/尸/r"r附flco/ogvawdradco/0狄)42，(2002)，135-163)。苯環(huán)利定能引起人類和動物精神分裂癥癥狀復發(fā)，在體外和體內(nèi)將其施用都能抑制ERK辨酸化(EnomotoT.等人，分子藥理學(Mo/ec"/flr/to歸油w)68，(2005)，1765-1774)。實施例1化合物在ERK磷酸化中的作用已在體外實驗和離體結(jié)構中4f以證明1.方法將各種形式的非磷酸化的重組ERK(ERK1和ERK2)和磷酸化的重組ERK(p-ERKl和p-ERK2)分別固定在"芯片(chips)"上，并在Biacore⑧系統(tǒng)中研究。對實施例l化合物在不同濃度下的直接相互作用進行研究。2.魅實施例1化合物以劑量依賴方式與ERK1和ERK2強結(jié)合。如果將相應的磷酸化的ERK加入到培養(yǎng)基中則抑制這種結(jié)合。豬腦組織離體實驗1.方法當組織的磷酸酶失活后，將各種腦結(jié)構分離、處理和混懸在不含磷酸鹽的介質(zhì)中。將這些組織除去自己的ERK和p-ERK，在ERK1、ERK2、p-ERKl和p-ERK2的特定重組形式的存在下放置。通過可用于非-磷酸化和磷酸化的ERK1和ERK2評價的抗體，在實施例l化合物存在和缺失情況下研究磷酸化能力。2.魅在濃度為3x1(T9M時，實施例1化合物優(yōu)先增加海馬和額前皮質(zhì)中的ERK1和ERK2的磷酸化，還增加紋狀體的ERK2的磷酸化。實施例E:藥物組合物制備1000個片劑的配方，其中每片含有10mg活性成分實施例l化合物..........................................10g羥丙基纖維素.............................................2g小麥淀粉....................................................10g乳糖..........................................................100g硬脂酸鎂....................................................3g滑石粉.......................................................3g權利要求1.式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽其中R1和R2可以是相同的或不同的，并代表氫原子或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團，R3代表氫或鹵素原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基基團或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基基團，Het代表吡啶基、嘧啶基、哌啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、苯基、芐基、喹啉基、噠嗪基或吲哚基基團，其各自可任選被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基，代表單鍵或雙鍵，應當理解R3可以連接在吲哚/二氫吲哚母核上允許其連接的任何碳原子上。2.根據(jù)權利要求1所述的其中R,、R2和R3均代表氬原子的式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽。3.根據(jù)權利要求1所述的其中Het是吡啶基、嘧啶基或哌咬基基團的式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽。其中:4.根據(jù)權利要求l所述的其中Het是吡啶基的式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的力口成鹽。5.式(I)化合物，其為^-(17/-吲哚-1-基)-^'-(3-吡啶基)脲和7V-(2，3-二氫-lJy-吲哚-l-基)-7V'-(3-吡啶基)脲。6.制備式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物作為起始原料，其中Het如式(I)中所定義，式(II)化合物的熱解釋放N2，導致形成式(III)異氰酸酯化合物，其可經(jīng)分離得到其中R3如式(I)中所定義，得到本發(fā)明的式(I)化合物，其可根據(jù)常規(guī)的分離技術純化，如果需要，其可與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化成它們的加成鹽，并且在適當時，根據(jù)常規(guī)的分離技術將其分離為異構體。7.藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種作為活性成分的根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的化合物以及一種或多種惰性、無毒、藥學上可接受的賦形劑或載體。8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其用于治療抑郁、焦慮、老齡化過程中的記憶疾病和/或神經(jīng)退行性疾病，用于帕金森疾病的緩解治療，以及用于適應應激。然后使式(III)化合物與下式(IV)化合物反應:全文摘要本發(fā)明涉及新的1H-吲哚-1-基-脲化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。特別是，本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的對映體和非對映體，以及其與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽，其中R₁和R₂可以是相同的或不同的，并代表氫原子或者直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基基團，R₃代表氫或鹵素原子、直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基基團或者直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷氧基基團，Het代表吡啶基、嘧啶基或哌啶基基團，其可任選被一個或多個基團取代，所述基團選自鹵素、直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基和直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷氧基，代表單鍵或雙鍵。藥物。文檔編號C07D401/12GK101475560SQ20081019054公開日2009年7月8日申請日期2008年12月30日優(yōu)先權日2008年1月4日發(fā)明者A·勒里丹,A·戴伊,C·阿爾佩,J-D·布里翁申請人:瑟維爾實驗室