專利名稱：去甲托品醇的合成工藝改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種去甲托品醇的合成工藝改進(jìn)方法。 膀胱多動(dòng)癥(0AB)是一個(gè)普遍而又令人痛苦的問(wèn)題，是影響不同年齡者正常生活 的常見病，男性和女性都有發(fā)生，尤其婦女和老年人。目前這種病發(fā)病率很高，據(jù)我國(guó)北京 地區(qū)調(diào)查顯示50歲以上男性尿失禁發(fā)生率為16. 4% ， 18歲以上女性混合性尿失禁和急迫 性尿失禁總發(fā)生率高達(dá)40. 4% 。 曲司氯銨是季銨類化合物，屬毒蕈堿受體阻斷劑的類抗膽堿能類藥物。此類藥物 可松弛膀胱平滑肌，從而減少膀胱收縮，可用作OAB的長(zhǎng)期治療藥物。本發(fā)明公開的去甲托 品醇是合成曲司氯銨的重要中間體。 美國(guó)專利US4855422報(bào)道了一種去甲托品醇的合成方法，它是以托品醇和氯甲酸 乙酯為原料，以氯仿為反應(yīng)溶液，在碳酸氫鈉的催化作用下，加熱回流而得到去甲托品醇。 該制備方法存在的問(wèn)題是氯仿在強(qiáng)堿存在條件下，氯仿會(huì)與堿發(fā)生反應(yīng)生成活潑中間體二 氯卡賓，發(fā)生副反應(yīng)；該專利公開的合成方法中使用了弱堿碳酸氫鈉，但是在加熱回流的條 件下仍然易于生成二氯卡賓，影響產(chǎn)物純度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在上述專利的基礎(chǔ)上，對(duì)去甲托品醇的合成方法進(jìn)行改進(jìn)。本發(fā) 明通過(guò)調(diào)整試驗(yàn)操作步驟，達(dá)到反應(yīng)條件溫和，操作安全、簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低廉的效果。 本發(fā)明提供了一種以托品醇和氯甲酸乙酯為原料來(lái)合成去甲托品醇的方法，但是
在此發(fā)明中無(wú)需用堿性催化劑，且反應(yīng)完全。該制備方法包括如下步驟 (1)將氯甲酸乙酯和氯仿加入反應(yīng)瓶中，加熱回流； (2)向反應(yīng)瓶中滴加托品醇的氯仿溶液，繼續(xù)回流； (3)停止加熱攪拌，濃縮得一無(wú)色油狀物； (4)向反應(yīng)瓶中加入KOH溶液，加熱回流后冷卻至室溫； (5)用氯仿萃取水層，萃取4次，氯仿層再用飽和食鹽水洗滌一次； (6)氯仿層濃縮后得一紅棕色油狀物即產(chǎn)品。 其中，步驟(2)回流時(shí)間為1. 5-3小時(shí)；步驟(4)的KOH溶液的濃度為9-15% ;步 驟(4)的回流時(shí)間為9-15小時(shí)。
具體實(shí)施例方式
將氯甲酸乙酯168g(1.5mo1)和氯仿500ml混合至一 2L的三口瓶中，加熱至回流； 將托品醇50g(0. 35mol)溶于200ml氯仿中然后慢慢加入上述回流溶液中，反應(yīng)過(guò)程中有白
背景技術(shù)：
3霧生成。滴加完畢后，繼續(xù)回流2小時(shí)，停止加熱攪拌。濃縮得一無(wú)色油狀物，再加入10%
K0H水溶液，加熱回流12小時(shí)左右。冷卻至室溫，用500ml氯仿萃取，萃取4次，氯仿層再用
飽和食鹽水洗滌一次。氯仿層濃縮后得一紅棕色油狀物38. 5g，產(chǎn)率為85%。 以上所述僅為本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，該實(shí)施例僅作為說(shuō)明而不對(duì)本發(fā)明產(chǎn)
生任何約束。
權(quán)利要求
一種制備去甲托品醇的方法，其特征是在托品醇和氯甲酸乙酯在氯仿中反應(yīng)，反應(yīng)生成去甲托品醇。該制備方法的具體實(shí)驗(yàn)步驟為(1)將氯甲酸乙酯和氯仿加入反應(yīng)瓶中，加熱回流；(2)向反應(yīng)瓶中滴加托品醇的氯仿溶液，繼續(xù)回流；(3)停止加熱攪拌，濃縮得一無(wú)色油狀物；(4)向反應(yīng)瓶中加入KOH溶液，加熱回流后冷卻至室溫；(5)用氯仿萃取水層，萃取4次，氯仿層再用飽和食鹽水洗滌一次；(6)氯仿層濃縮后得一紅棕色油狀物即產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征為步驟(2)回流時(shí)間為1. 5-3小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征為步驟(4)的KOH溶液的濃度為10-15%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征為步驟(4)的回流時(shí)間為9-15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種去甲托品醇的合成工藝的改進(jìn)方法。該方法以托品醇和氯甲酸乙酯為原料合成去甲托品醇。本方法通過(guò)調(diào)整試驗(yàn)操作步驟，達(dá)到反應(yīng)條件溫和，操作安全、簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低廉的效果。
文檔編號(hào)C07D451/10GK101759696SQ20081019058
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者馮建鵬, 張虎躍, 朱年青, 趙文鏡, 霍浩剛, 高力虎 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司