專利名稱：：二氨基環(huán)己烷和二氨基環(huán)戊烷衍生物的制作方法二氨基環(huán)己烷和二氨基環(huán)戊垸衍生物本發(fā)明涉及黑色素濃集激素受體(melanin-concentratinghormonereceptor)拮抗劑及其衍生物。該拮抗劑及其衍生物可以用于治療肥胖病，飲食亢進，焦慮，抑郁癥及相關(guān)的疾病和病癥。黑色素濃集激素(MCH)是首先從馬蘇大麻哈魚的垂體中分離出來的環(huán)肽(Kawauchi等，(1983),Nature:305，321-333)。已經(jīng)表明MCH的序列在所有硬骨魚中是相同的，其中它引起黑色素?；?，因而調(diào)節(jié)顏色變化。最近的報告還提出MCH在硬骨魚的食物攝取方面起作用。MCH還抑制ACTH的釋放，因此充當ct-MSH拮抗劑。后來，在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)作為環(huán)九肽的MCH。第一MCH受體(后來稱作MCHR1)是G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)，并且通過使用"反相藥理學(xué)"方法識別。即，證明孤獨GPCR的天然配體，SLC-1，在哺乳動物中是MCH。在此測定之后，識別出第二MCH受體(MCHR-2)。MCH在哺乳動物的進食行為中的作用已經(jīng)成為研究主題多年(Qu等，(1996)淑騰，380:243-247;Rossi等，(1997)￡wfocW"o/ogv138:351-355;Shimada等，(1998)iVamre396:670-674)。MCH主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的外側(cè)下丘腦和未定帶中表達。已知中樞給予MCH刺激食物攝取并且調(diào)節(jié)能量平衡。在禁食期間，.在外側(cè)下丘腦中上調(diào)MCH(Rossi等，(1997)五"&cn'"o7ogy138:351-355)。敲除實驗已表明缺少MCH肽的小鼠消瘦、厭食(hypophagic)并且維持升高的代謝率。MCHmRNA水平在正常和肥胖小鼠中都增加。過度表達MCH的轉(zhuǎn)基因小鼠是肥胖的，并且是胰島素抗性的。缺少編碼MCH受體的基因的遺傳上改變的動物是適度貪食的，但是顯示出耐變肥胖性并且具有提高的代謝率(Shimada等，(1998)Atowe396:670-674)。認為MCH通過結(jié)合到MCH受體(MCHR1或MCHR2)上從而導(dǎo)致胞內(nèi)鈣的移動和環(huán)AMP水平的伴隨降低而發(fā)揮其在進食行為上的作用。這些發(fā)現(xiàn)的一致性表明MCH拮抗作用可以安全地導(dǎo)致人類重量減輕。在它的進一步支持證據(jù)中，大量的研究描述了急性給予MCH受體拮抗劑之后的嚙齒類動物的食物攝取在統(tǒng)計學(xué)上的顯著減少，和/或在慢性給予小分子MCH受體拮抗劑之后體重在統(tǒng)計學(xué)上的顯著降低(Borowsky等，(2002)A^wreMe&W"e8(8):825-830;Souers等，(2005)B/oorg.CTew.15:2752-2757;Vasudevan等，(2005)5/00/^.MedC7^附.Z"/.15:4174-4179;Kym等，(2005)/Tl^dCTzem.5888-91;McBriar等，(2005)/MedOzem.48:2274;Takekawa等，(2002)￡wJ尸/2arwac0/.438(3):129-135;Kowalski等，￡w/P/wrmaco/.(2004)497:41-47)。從這些研究并不能明確MCH在削弱食物攝取中的準確作用，原因在于所述的小分子MCH受體拮抗劑是或者1)對于MCH受體非選擇性的，或2)沒有公開選擇性數(shù)據(jù)。采用小分子的MCHR1拮抗作用現(xiàn)在已經(jīng)被公認為用于治療肥胖病的有前途的對策。下列涉及小分子MCH受體拮抗劑Kato等，WO2001/21577;Chen等，WO2002/089729;Collins等，WO2003/105850;So翻等，US2005/0137243;Hulme等，WO2005/019167;Tempest等，WO2005/019240;Barvian等，WO2004092181;Barvian等，WO2005/042541;McKittrick等，WO2002/051809;Sasikumar等，WO2005/034947;Devita等，WO2003/045313;Gillig等，WO2005/040257;和Schwink等，WO2004/072025。已經(jīng)表明MCH調(diào)節(jié)除飲食亢進和肥胖病之外的行為和病狀。己經(jīng)表明MCHRl拮抗劑抑制模擬人類的抑郁癥和焦慮的嚙齒類動物的行為(Hervieu(2003)ExpeW0;z'"/o"o"T7zem;eM"crorgeto7(4)，495-511和其中的參考文獻；Georgescu等，(2005)Jo"謹/o/A^wms"'潔e25(11)，2933-2940;Chaki等，(2005)Jo畫a/o/尸/w匿J72era拜"cs313，831-839)。這些嚙齒類動物模型包括強迫游泳試驗、發(fā)聲和社會交互作用的各種模型。最近的研究還支持MCHR1在認知方面的作用(Adamantidis等，(2005)￡腳戸"加歷/。/A^腳曲膨21，2837-2844)。對于選擇性MCH受體拮抗劑仍然存在需要，以針對MCH受體在食物攝取和調(diào)節(jié)體重中的作用。不同于大量已有的減肥藥物，相信選擇性MCH受體拮抗劑將提供安全地減少人類食物攝取和減輕體重的手段。這樣的選擇MCH受體拮抗劑將可以用于治療例如肥胖病，飲食亢進，焦慮，抑郁癥及相關(guān)的疾病。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供通式(I)的化合物:(I),其中選自氫，低級烴基，環(huán)烴基R2選自氫，低級烴基，環(huán)烴基選自氫，低級烴基，環(huán)烴基選自氫，低級烴基，環(huán)烴基m為l或2;并且n為0或1，鹵素和氰基；低級烴基羰基，芳基和雜芳基;鹵素，低級鹵代烴基和氰基；及其藥用鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Ri選自氫，低級烴基，鹵素和氰基；R2選自氫，低級烴基，烴氧基和羥基烴基；R3選自氫，低級烴基，低級烴基羰基和芳基；R4選自氫，低級烴基，鹵素，低級鹵代烴基和氰基；為1或2;并且為0或1，及其藥用鹽。在另一個實施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R,為低級烴基，鹵素或氰基；并且R3為氫或低級烴基。m8此外，提供根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R2為低級烴基，烴氧基或羥基烴基；并且R4為鹵素或氰基。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R,為低級烴基，鹵素或氰基。更優(yōu)選R,為鹵素或氰基。最優(yōu)選的是其中Rj為甲基或氯的式(I)化合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供式(I)化合物，其中R2為低級烴基，烴氧基或羥基烴基。更優(yōu)選R2為低級烴基或羥基烴基，其中最優(yōu)選其中R2為甲基或2-羥基丙基的化合物。在另一個實施方案中，提供根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中^為氫或乙?；８鼉?yōu)選R3為氫。在再一個優(yōu)選的實施方案中，提供式(I)化合物，其中R4為氫，卣素，低級鹵代烴基或氰基。更優(yōu)選地，提供式(I)化合物，其中R4為氫，溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R4為溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，提供式(I)化合物，其中m為2，從而表示包含1,4-二氨基環(huán)己基部分的式(1)化合物。還優(yōu)選其中m為1的式(I)化合物。在再一個優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中n為1。本發(fā)明優(yōu)選的式(I)化合物的實例是下列化合物順式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-茚滿-2-基-胺，反式-(S)-(5-溴-茚滿-2-基甲基H3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-胺，反式-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-[3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-胺，順式-(S)-(5-溴-茚滿-2-基甲基H4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-胺鹽ft^鹽，順式-(S)-(5-溴-茚滿-2-基甲基H3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-胺，順式-(5-氯-茚滿-2-基)-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基]-胺；鹽酸鹽，順式-(S)-2-(l-(4-[(5-溴-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基)-5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-2-(5-氯-l-(4-[(5-三氟甲基-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基卜lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-2-(5-氯-l-(4-[(茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基)-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-2-(5-氯-1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-111-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-胺，順式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基]-(5-三氟甲基-茚滿-2-基甲基)-胺，順式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-茚滿-2-基甲基-胺，順式-(8)-2-({4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-(S)-2-([4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基氨基]-甲基)-茚滿-5-腈，順式-(S)-2-((4-[2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，反式-(S)-2-((4-[2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-2-(1-{4-[(5-氟-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，反式_2-(1-{4-[(5-氟-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-2-(l-(4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基卜5-甲基-lH-苯并咪唑-^基)-丙-2-醇，反式_2-(1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-出-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-(R)-2-(H-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-lH-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-(8)-^{4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基}-^(5-氰基-茚滿-2-基甲基)-乙酰胺，順式-(R)-2-(l-H-[(5-溴-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基P5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-l-(4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基卜2-甲基-lH-苯并咪唑-5-腈，順式-(8)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基氨基]-甲基}-茚滿-5-腈，及其藥用鹽。特別優(yōu)選的是選自下列化合物中的式(I)化合物順式-(S)-2-(l-(4-[(5-溴-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基卜5-氯-l/7-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-2-(5-氯-1-{4-[(茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1仏苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-胺，順式-(S)-2-((4-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基卜甲基)-茚滿-5-腈，順式-(S)-2-([4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基氨基]-甲基卜茚滿-5-腈，順式-(S)-2-((4-[2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-2-(1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-(5)-^-{4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基}-^-(5-氰基-茚滿-2-基甲基)-乙酰胺，順式-(R)-2-((4-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-l/Z-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-(5)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基氨基]-甲基}-茚滿-5-腈，及其藥用鹽。在本發(fā)明的再一個實施方案中，提供藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物或其藥用鹽，和藥用載體。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供一種治療需要這種治療的患者的肥胖病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物或其藥用鹽對需要它的患者給藥。應(yīng)該理解，本文采用的術(shù)語目的在于描述具體的實施方案，并非意在限制。此外，盡管類似或等價于本文描述的那些的任何方法、裝置和材料均可用于實施或者測試本發(fā)明，但是現(xiàn)在描述的是優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文使用的術(shù)語"烴基(alkyl)"是指例如支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的(例如鏈烯基或炔基)烴基(hydrocarbyl)，其可以是取代或未取代的。烴基優(yōu)選為Q至Cur烴基，更優(yōu)選Q至C6-烴基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、異丁基或叔丁基)或者戊基(包括正戊基和異戊基)，更優(yōu)選甲基。因此，應(yīng)當理解，本文使用的術(shù)語"烴基"包括烷基(支鏈或非支鏈的)、取代的垸基(支鏈或非支鏈的)、鏈烯基(支鏈或非支鏈的)、取代的鏈烯基(支鏈或非支鏈的)、炔基(支鏈或非支鏈的)和取代的炔基(支鏈或非支鏈的)。如本文使用的，環(huán)烴基優(yōu)選為Cs至d2-環(huán)烴基，更優(yōu)選為Q至C10-環(huán)烴基，最優(yōu)選C4至C7-環(huán)烴基。因此，優(yōu)選環(huán)烴基為C3，C4，C5，C6或CV環(huán)烴基。應(yīng)當理解術(shù)語"環(huán)烴基"包括取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，環(huán)炔基和取代的環(huán)炔基。如本文使用的，術(shù)語"低級烴基"是指支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的(例如鏈烯基或炔基)烴基，其中所述低級烴基為Q，C2，C3，C4，Cs或C6-烴基，優(yōu)選1至4個碳原子。典型的低級烴基包括甲基，乙基，丙基(正丙基或異丙基)，丁基(正丁基、異丁基或叔丁基)，戊基和己基。應(yīng)當理解如本文使用的術(shù)語"低級烴基"包括例如低級烷基(支鏈或非支鏈的)，低級鏈烯基(支鏈或非支鏈的)或低級炔基(支鏈或非支鏈的)。在連接到另一個官能團時，如本文使用的低級烴基可以是二價的，例如-低級烴基-COOH。如本文使用的，術(shù)語"芳基"是指例如取代或未取代的碳環(huán)芳族基團，如苯基或萘基。術(shù)語"雜芳基"是指取代或未取代的含有1個以上，優(yōu)選1個雜原子的雜芳族基團如吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基、吡唑基，咪唑基，三唑基，嘧啶基、噠嗪基，哌嗪基，三嗪基，吲哚基，u引唑基，喹啉基，喹唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并異噁唑基和苯并異噻唑基。烴基，環(huán)烴基，芳基和雜芳基可以是取代或未取代的。在取代時，通常存在例如1至3個取代基，優(yōu)選l個取代基。取代基可以包括例如含碳基團如烴基，芳基(如取代和未取代的苯基)，芳基烴基(例如取代和未取代的芐基)；鹵素原子和含鹵素的基團如鹵代烴基(例如三氟甲基)；含氧基團如醇(例如羥基、羥烴基、芳基(羥基)烴基)、醚(例如烴氧基、芳氧基、烴氧基烴基、芳氧基烴基)、醛(例如甲醛)、酮(例如烴基羰基、烴基羰基烴基、芳基羰基、芳基烴基羰基、芳羰基烴基)、酸(例如羧基、羧基烴基)、酸衍生物如酯(例如烴氧羰基、烴氧羰基烴基、烴基羰基氧基、烴基羰基氧基烴基)、酰胺(例如氨基羰基、單-或二-烴基氨基羰基、氨基羰基烴基、單-或二-烴基氨基羰基烴基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烴氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、單-或二-烴基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如單-或二-烴基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基團如胺(例如氨基、單-或二-烴基氨基、氨基烴基、單-或二-烴基氨基烴基)、疊氮化物、腈(例如氰基、氰基烴基)、硝基；含硫基團如硫醇、硫醚、亞砜和砜(例如烴硫基、烴基亞磺?；?、烴基磺?；N硫基烴基、烴基亞磺酰基烴基、烴基磺?；鶡N基、芳硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基烴基、芳基亞磺酰基烴基、芳基磺酰基烴基)；和含有一個以上、優(yōu)選一個選自氮、氧或硫中的雜原子的雜芳基或雜環(huán)基(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、瞇唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基(piperidyl)、六氫氮雜萆基、哌嗪基、嗎啉基、硫萘基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、羥基吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、2，3-二氮雜萘基和咔啉基)。低級烴基可以是取代或未取代的，優(yōu)選未取代的。在取代時，通常存在例如1至3個取代基，優(yōu)選1個取代基。術(shù)語"烴氧基"是指-O-烴基，其中烴基優(yōu)選為如上定義的低級烴基。優(yōu)選的"烴氧基"為d-C6-烴氧基。術(shù)語"烴基羰基"是指-CO-烴基。"低級烴基羰基"是指-CO-烴基，其中烴基為如上定義的低級烴基。如本文使用的，術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯或溴原子，并且更優(yōu)選氟或氯原子。術(shù)語"低級鹵代烴基"或"鹵代-d-C6-烴基"是指如上定義的低級烴基，其中所述低級烴基的至少一個氫原子被鹵素原子，優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟代替。其中，優(yōu)選的鹵代低級烴基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，其中特別優(yōu)選三氟甲基。"可藥用的"如可藥用的載體、賦形劑等表示藥理學(xué)上可接受的并且對于具體化合物給藥的對象基本上無毒。"藥用鹽"是指常規(guī)的酸加成鹽或者堿加成鹽，這些鹽保持了式I化合物的生物有效性和性質(zhì)并且是由合適的非毒性有機或無機酸或者有機或無機堿形成的。酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸的那些，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有機酸的那些，所述有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實例包括衍生自銨、鉀、鈉和氫氧化季銨例如氫氧化四甲銨的那些。將藥物化合物(即，藥)化學(xué)改性成鹽是公知的技術(shù)，其用于試圖改善包括物理或化學(xué)穩(wěn)定性的性質(zhì)，例如，化合物的吸濕性，流動性或者溶解性。參見，例如，H.Ansel等，《藥物劑型禾卩遞藥系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems:(第6版，1995)，196和1456-1457頁。"藥用酯"指常規(guī)酯化的具有羧基的式I化合物，這些酯保留了式I化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且在體內(nèi)(在有機體內(nèi))分解成相應(yīng)的活性羧酸。在體內(nèi)分解(在這種情況下，水解)成相應(yīng)的羧酸的酯基的實例是其中解離的氫被低級烴基代替的那些，所述低級烴基任選被例如雜環(huán)，環(huán)烴基等取代。取代的低級烴基酯的實例是其中低級烴基被吡咯烷，哌啶，嗎啉，N-甲基哌嗪等取代的那些。可以在體內(nèi)分解的基團可以是，例如，乙基，14嗎啉代乙基和二乙基氨基乙基。與本發(fā)明有關(guān)，-(30>^2也被認為是酯，因為-NH2在體內(nèi)可以解離并且被羥基代替以形成相應(yīng)的羧酸。關(guān)于用于遞送藥物化合物的酯的實例和用途的更多信息可參見《前藥設(shè)計(DesignofProdrugs)》，BundgaardH編輯(Elsevier,1985)。還參見，H.Ansel等，《藥用劑型和藥物遞送系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)》(1995年第6版)，108-109頁；Krogsgaard陽Larsen等，《藥物設(shè)計和開發(fā)教科書(TextbookofDrugDesignandDevelopment)》(1996年第2版)，152-191頁。在本發(fā)明的方法的實施中，將有效量的任何一種本發(fā)明化合物或者任何本發(fā)明化合物的組合或者其藥用鹽或酯，經(jīng)由本領(lǐng)域已知的任何普通和可接受的方法中的任一種，單獨或者組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物以以下方式給藥經(jīng)口(例如，口腔)，舌下，腸胃外(例如，肌肉、靜脈或者皮下)，直腸(例如，采用栓劑或洗劑)，透皮(例如，皮膚電穿孔)或者吸入(例如，采用氣霧劑)，并且采用固體、液體或者氣體劑型的形式，包括片劑和懸浮劑。給藥可以采用連續(xù)治療以單個單位劑量形式進行，或者隨意以單劑量治療。治療組合物也可以是與親脂性鹽如pamoicadd結(jié)合的油狀乳液或分散體形式，或者用于皮下或肌肉給藥的可生物降解的緩釋組合物形式。制備其組合物的有用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物的形式可以為片劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉末、腸衣的或其它保護的制劑(例如結(jié)合在離子交換樹脂上或者包裝在脂蛋白泡囊中)、緩釋制劑、溶液、混懸液、酏劑、氣霧劑等。載體可以選自各種油類，包括石油、動物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。水、鹽水、水性葡萄糖和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(在與血液等滲時)用于注射液。例如，靜脈內(nèi)給藥的制劑包含一種或多種活性成分的無菌水溶液，其是通過將一種或多種固體活性成分溶解在水中以制備水溶液，并且使該溶液無菌而制備的。合適的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油一硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以加入常規(guī)的藥物添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑、濕潤或乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑等。合適的藥物載體和它們的制劑描述于E.W.Martin的《雷明頓的藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)》。在任何情況下，這些組合物將含有有效量的活性化合物以及合適的載體，以制備合適的劑型用于向接受者進行合適的給藥。藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。它們也可以含有其它的治療上有價值的物質(zhì)，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。按照本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在寬限度內(nèi)變化并且可以以本領(lǐng)域已知的方式確定。該劑量將在每個具體的情形中針對個體需要而調(diào)整，包括給藥的具體化合物，給藥途徑，治療病癥，以及被治療的患者。式I化合物的治療有效量根據(jù)將要控制的疾病、患者的年齡和個體癥狀和給藥方法而在寬的限度內(nèi)變化，并且當然將在每個具體的情形中針對個體需要而調(diào)整。優(yōu)選的治療有效量可以是約0.01mg/kg至約50mg/kg/天，更優(yōu)選約0.3mg/kg至約10mg/kg/天。日劑量可以作為單劑量或分劑量給藥，或者對于腸胃外給藥，它可以作為連續(xù)輸注給予。此外，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別用作用于治療肥胖病，飲食亢進，焦慮，抑郁癥及相關(guān)的疾病和病癥的治療活性物質(zhì)。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)化合物在治療肥胖病，飲食亢進，焦慮，抑郁癥及相關(guān)的疾病和病癥中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療肥胖病，飲食亢進，焦慮，抑郁癥及相關(guān)的疾病和病癥。優(yōu)選本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備用于治療肥胖病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)通過使用NaCNBH3或NaBH(OAc)3，將式(II)化合物其中R4如上定義，用式(III)的胺還原性胺化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Ri，R2和m如上定義，得到式(I)化合物，其中n為l，并且如果需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽，或b)將式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R,，R3，R4，m禾Hn如上定義，用式(V)的羧酸環(huán)上環(huán)化(ringcyclizattion)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R2如上定義，得到式(I)化合物，其中n為0，并且如果需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。更詳細地，本發(fā)明化合物可以由商購原料開始，并且利用通用合成技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序制備。下面列出的是適宜制備這些化合物的優(yōu)選反應(yīng)方案。在下面詳細描述的具體實施例中找到進一步的示例。方案h制備取代的茚滿-2-甲醛的通用方法取代的茚滿-2-甲醛可以由相應(yīng)的羧酸通過還原和氧化反應(yīng)制備。茚滿-2-羧酸可以用與文獻實例(j:MW.C7^w.1989，M，1988-1996)類似的方法制備。取代的苯二羧酸i(X=H，F(xiàn)，Br，Cl，CF3)可以還原成二醇，該二醇可以轉(zhuǎn)化成二溴化物ii。用二溴化物ii垸基化丙二酸二乙酯，接著皂化，可以提供茚滿-2,2-二羧酸Ui，可以將茚滿-2，2-二羧酸Hi脫羧化，以制備取代的茚滿-2-羧酸iv?？梢詫④釢M-2-羧酸iv還原成相應(yīng)的醇v，可以將醇v氧化，以產(chǎn)生所需的取代的茚滿-2-甲醛vi。手性5-溴-茚滿-2-羧酸(iv，其中X=5-Br)可以如下制備由相應(yīng)的茚，通過不對稱催化氫化，采用與文獻實施例(US5936000)類似的方法，以同時產(chǎn)生(R)和(S)-對映異構(gòu)體。溴化物(v，其中X=5-Br)至氰化物的轉(zhuǎn)化(v，其中X=5-CN)可以通過使用氰化鋅和Pd(PPh3)4的鈀催化的配體置換反應(yīng)完成。方案2:制備4-苯并咪唑-l-基環(huán)己基胺的方法H4-苯并咪唑-l-基-環(huán)己基胺可以如下制備將N-Boc-l,4-環(huán)己基二胺viii與取代的氟-硝基苯vii(I^可以為H，CH3，F(xiàn)，Cl，CN等)反應(yīng)，以提供N-芳基化合物ix。可以將化合物ix中的硝基還原成相應(yīng)的苯二胺x。苯二胺x與羧酸在酸性條件下的反應(yīng)將生成所需的苯并咪唑xi。備選地，可以通過如下進行環(huán)上環(huán)化將化合物x與原羧酸三甲酯反應(yīng)，產(chǎn)生所需的苯并咪唑，可以將苯并咪唑在酸性條件下脫保護，以提供化合物xi。方案2中描述的相同方法可以應(yīng)用于與所述環(huán)己烷不同的更大或更小的環(huán)體系，并且連接到環(huán)烷烴上的氮鍵可以是順式-或反式-構(gòu)型。方案3:環(huán)己胺與茚滿-2-甲醛的偶合NH24-苯并咪唑-l-基-環(huán)己基胺xi與茚滿-2-甲醛vi的偶合可以通過還原性胺化反應(yīng)如下完成使用NaCNBH3或NaBH(OAc)3，以產(chǎn)生衍生自茚滿的胺xii。二氨基環(huán)垸烴可以是順式-或反式-構(gòu)型。相同的方法可以應(yīng)用于其它的環(huán)體系。19方案4:茚滿與苯并咪唑偶合的備選方法xvii備選地，氨基茚滿xiv(由茚滿-2-羧酸iv通過庫爾提斯重排制備)可以通過還原性胺化偶合到N-Boc-4-氨基環(huán)己酮xiii上，以產(chǎn)生可以分離的順式-和反式-異構(gòu)體xv。在除去N-Boc基團并且用氟-硝基苯vii親核芳族取代后，通過使用方案2中所示的相同方法的還原和環(huán)上環(huán)化，可以制備衍生自茚滿的苯并咪唑xvii。實施例第I部分優(yōu)選中間體的制備反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺；鹽酸鹽向1,3-環(huán)丙二醇(5g，49mmol)和咪唑(5g，73.4mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中，加入氯化叔丁基二甲基硅烷(5.2g，34.5mmo1)，并且將混合物于室溫攪拌90分鐘。將混合物用鹽水(200mL)稀釋，并且用乙醚萃取三次(lxl00mL和2x50mL)。將乙醚萃取物用部分鹽水洗滌。將有機相合并，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干燥。將順式/反式異構(gòu)體的混合物由使用乙醚和己烷的柱色譜純化，得到主要的反式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-環(huán)戊醇，為無色液體(4.1g)。將反式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-環(huán)戊醇(1.08g，5mmol)與三苯膦(1.44g，5.49mmol)在無水THF(25mL)中合并，并且將攪拌溶液冷卻至0°C。在5分鐘內(nèi)，加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,960mg，5,51mmol)。將混合物攪拌5分鐘，并且在5分鐘內(nèi)，加入二苯基磷?；B氮化物(DPPA，1.185mL，5.49mmo1)。將得到的混合物于室溫攪拌17小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至小體積，并且在乙醚(IOOmL)和水(50mL)之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)。將剩余物由用乙醚和己垸混合物洗脫的快速柱色譜純化，以制備順式-3-(疊氮基-環(huán)戊基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，為淡黃色油狀物(930mg)。將順式-3-(疊氮基-環(huán)戊基氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(930mg，3.85mmol)溶解于乙醇(10mL)中，并且用一水合氧化鉑(IV)(100mg)處理。將混合物于室溫、在1個大氣壓的氫下攪拌90分鐘，然后通過硅藻土過濾。蒸發(fā)溶劑得到順式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-環(huán)戊基胺，為無色油狀物(500mg)。LRMS:對于CH25NOSi(m/e)計算值215,1705，實測值216,1(M+H)。將順式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-環(huán)戊基胺(500mg，2.32mmol)溶解于THF(10mL)中，并且加入二碳酸二叔丁酯(610mg，2.79mmo1)。將混合物攪拌4小時，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物由用乙醚和己垸的混合物洗脫的硅膠色譜純化，提供順式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯，為油狀物(520mg)。將上述順式-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(1.43g，4.5mmol)溶解于乙腈(35mL)中。向此溶液中，加入5°/。氫氟酸水溶液(2.0mL)，并且將混合物在Nalgene瓶中于室溫攪拌19小時。將混合物小心地用碳酸氫鈉(lg)在水(2mL)中的懸浮液處理。在減壓下，于30。C除去揮發(fā)物。將剩余物在鹽水(50mL)和乙醚(50mL)之間分配。將水相進一步用乙醚(2x50mL)萃取。將每次萃取物用部分鹽水洗滌。將萃取物合并，用硫酸鈉干燥，過濾，并且將濾液蒸發(fā)，提供順式-(3-羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯，為無色油狀物(850mg)。21向冷卻至2'C的順式-(3-羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(850mg，4.22mmol)和三苯膦(1.53g，5.83mmol)在THF(25mL)中的攪拌溶液中，在5分鐘內(nèi)，加入DEAD試劑(0.92mL，5.84mol)。將混合物攪拌5分鐘，并且在5分鐘內(nèi)，加入DPPA(1.26mL，5.84mmo1)。于室溫繼續(xù)攪拌17小時。將混合物蒸發(fā)至干燥。將剩余物在乙醚中短暫地攪拌，并且通過過濾除去白色固體氧化三苯膦(lg)。將濾液再次減少體積，并且由用乙酸乙酯和己垸洗脫的硅膠色譜純化，提供反式-(3-疊氮基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(950mg)。將上面制備的氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.2mmol)溶解于20mL的乙醇和THF(1:1)中。將溶液在PtO2(50mg)存在下，在1個大氣壓的氫下，于室溫攪拌90分鐘。將混合物過濾，并且將濾液蒸發(fā)，提供反式-(3-氨基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(440mg)。將反式-(3-氨基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(420mg，2.09mmol)與4-氟-3-硝基甲苯(342mg，2.2mmol)和碳酸鉀(915mg，6.6mmol)在DMF(20mL)中混合。將攪拌混合物于85°0加熱16.5小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)。將剩余物在50mL的二氯甲烷和50mL的鹽水之間分配。將水相再用50mL的二氯甲垸萃取，并且將每次的有機萃取物用部分鹽水洗滌。在干燥、過濾并且蒸發(fā)溶劑后，將粗制混合物由用乙酸乙酯和己烷洗脫的硅膠純化，得到反式-[3-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯，為橙色油狀物(305mg)。iH-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致。LC-MS顯示單峰，CnH2sN304(m/e)計算值335.1845，實測值336.2(M+l)。將在甲醇(l5mL)中的反式-[3-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.95mmol)和炭載鈀(炭載10。/。Pd，35mg)于52psi的氫壓力下?lián)u動2.5小時。將混合物通過Celit浐過濾。蒸發(fā)溶劑，得到反式-[3-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯，為淡褐色油狀物(290mg)。將此物質(zhì)(290mg，0.95mmol)溶解于(5mL)的乙酸和原乙酸三甲酯(4:1v/v)的溶液中。將混合物于7(TC攪拌60分鐘，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物用乙酸乙酯(25mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)萃取。將水相再次用部分乙酸乙酯萃取，并且將每次的有機相用鹽水洗滌。將萃取物合并，用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到反式-[3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯，為淡褐色泡沫(320mg)。iH-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致。LC-MS顯示單峰，d9H27N302(m/e)計算值329.2103，實測值330.2(M+H)。將上面制備的反式-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.95mmol)溶解于二噁烷(5.0mL)中的HC1(4M)中，并且將溶液攪拌15分鐘。固體從溶液中出來，并且加入lmL的甲醇，以溶解沉淀物。繼續(xù)攪拌60分鐘，并且將反應(yīng)混合物蒸發(fā)成粘性固體，將其與乙醚一起攪拌。將得到的固體過濾，提供反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)戊基胺鹽酸鹽，為灰白色粉末(250mg)。LR-MS對于C14H19N3(m/e)計算值229.1579,實測值230.2(M+H)。于2。C，向順式-(3-羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.72mmol，在前面的中間體中制備)在THF(20mL)中的溶液中，加入三苯膦(1.1g，4.19mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.7mL，4.4mmol)。將溶液攪拌0分鐘。在2分鐘內(nèi)，加入在THF(5mL)中的乙酸(0.6mL，10.48mmol)，并且將混合物首先于2°C攪拌20分鐘，然后于室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)至干燥，并且將剩余物與乙醚(20mL)—起攪拌。通過過濾除去得到的固體。將濾液蒸發(fā)，并且將剩余物由用乙醚和己烷洗脫的快速柱色譜純化，以制備乙酸反式-3-叔丁氧基羰基氨基-環(huán)戊酯，為白色固體(453mg)。將上面制備的酯(430mg，1.76mmol)溶解于THF(1mL)和甲醇(lmL)中。向此溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(lmL)，并且將溶液于室溫攪拌60分鐘。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物在二氯甲烷(25mL)和鹽水(25mL)之間分配。將水相進一步用二氯甲烷(25mL)萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到反式-(3-羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(350mg)。使用上面所述的相同方法，將反式-(3-羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯式-3畫(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺轉(zhuǎn)化為順式-(3-氨基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯。使用在反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺的鹽酸鹽的制備中所述的相同方法，將得到的化合物進一步轉(zhuǎn)化成順式-[3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯。在氨基甲酸叔丁酯的酸解離并且堿萃取后，得到順式-3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺，為淡褐色油狀物。LR-MS對于C14H19N3(m/e)計算值229.1579，實測值230.2(M+H)。順式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-萄-環(huán)己基胺；鹽酸鹽向順式-4-氨基環(huán)己垸氨基甲酸叔丁酯(1.27g，5.9311111101)和4-氟-3-硝基甲苯(0.92g，5.93mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，加入碳酸鉀(1.64g，11.88mmol)。將混合物于85。C加熱，并且攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并且過濾固體。將濾液蒸發(fā)至干燥。將剩余物用乙酸乙酯和鹽水萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑。將得到的物質(zhì)通過使用己烷和乙酸乙酯(4:1)的快速柱色譜純化，得到橙色固體，為順式-[4-(4-甲基-2-硝基-苯基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.88g)。將此物質(zhì)(1.80g，5.17mmol)懸浮于甲醇(50mL)和水(25mL)的混合物中。向此懸浮液中，加入氯化銨(4.15g，77.6mmol)和鋅粉(3.36g，51.6mmo1)。將混合物于室溫攪拌20分鐘，并且加入THF(20mL)。將混合物攪拌另外1hr，在此期間，橙色消失。將混合物過濾，并且用THF和乙酸乙酯漂洗。將濾液用鹽水和乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑，得到順式-[4-(2-氨基-4-甲基-苯基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.65g)。LC-MS顯示單峰，C18H29N302(m/e)計算值319.2260，實測值320.3(M+H)。將上述化合物(850mg，2.65mmol)與乙酸(8mL)和原乙酸三甲酯(2mL)混合物。將混合物于65°C加熱2hrs。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物用乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，得到淡褐色固體，為順式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯。將該固體溶解于二氯甲垸(3mL),并且加入三氟乙酸(3mL)。將24混合物于室溫攪拌2hrs。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物溶解于二氯甲烷(4mL)中。向此溶液中，加入二噁烷中的氣態(tài)氯化氫(4M，4mL)。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物與乙醚一起研磨。將固體過濾并且用乙醚洗滌，得到順式-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽(630mg)。LC-MS顯示單峰，dsH2!N3(m/e)計算值243.1735，實測值244.2(M+H)。順式-4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基胺；鹽酸鹽此化合物用與上面所述的順式-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基胺的制備相同的方法制備。iH-NMR(DMSO-d6)58.75(dd，1H)，8.56(brs，3H)，7.66(dd，1H)，7.38(dt，1H)，4.57(t，1H)，3.47(brs，1H)，2.89(s，3H)，2.38(m，2H)，1.88-2.09(m，6H)。順式-l-(4-氨基-環(huán)己基)-2-甲基-l好-苯并咪唑-5-腈；鹽酸鹽此化合物用與上面所述的順式_4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基胺的制備相同的方法制備。^-NMR(DMSO-d6)S8.63(d，1H)，8.42(brs，3H)，8.24(s，1H)，7.77(d，1H)，4.47(t，1H)，3.48(brs，1H)，2.80(s，3H)，2.38(m，2H)，2.00(m，4H)，1.84(brd，2H)。順式-2-[l-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-l好-苯并咪唑-2-基-丙-2-醇；鹽酸鹽向順式-[4-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-環(huán)己萄-氨基甲酸叔丁酯(1.25g，3.67mmol，由l-氯-4-氟-3-硝基苯和順式-4-氨基環(huán)己烷氨基甲酸叔丁酯制備)禾卩2-羥基異丁酸(2.7g，25.9mmol)在水(5mL)中的混合物中，加入濃鹽酸(3.25mL，40mmo1)。將混合物攪拌并且于ll(TC加熱2天。將深色溶液用氫氧化銨(15mL，225mmol)處理，并且用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。在蒸發(fā)溶劑后，得到紅色固體(l.lg)。此物質(zhì)溶解于THF(20mL)中，并且用二碳酸二叔丁酯(950mg，4.3mmol)處理。將混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物通過使用乙酸乙酯和己烷(l:4)的快速柱色譜純化，得到[4-(5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑_1_基)_環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(600mg)。將此化合物溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且加入三氟乙酸(1mL)。將溶液于室溫攪拌1hr。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物用二氯甲垸和氫氧化鈉溶液(1N)萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于二氯甲烷中，并且用在二噁烷中的氯化氫(4M)處理。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物與乙醚一起研磨。將紫色固體過濾，得到順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的鹽酸鹽。'H-NMR(CD3OD)57.96(d，1H)，7.57(s，1H)，7.21(d，1H)，5.34(m，1H)，2.61(m，2H)，1,72-1.89(m，13H)。從順式-[4-(2-氨基-4-氯-苯基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯與2-羥基異丁酸的縮合中，分離出次要產(chǎn)物反式-異構(gòu)體。使用相同方法，將反式-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為反式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2_醇。順式/反式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-甲基-1界苯并咪唑-2-基-丙-2-醇；鹽酸鹽此化合物用與上面所述2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1仏苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的制備相同的方法制備。'H-NMR顯示順式/反式-異構(gòu)體的混合物。LC-MS對于C17H25N30(m/e)計算值287.1998，實測值288.2(M+H)。于-78。C，向4-三氟甲基苯-l,2-二羧酸(5.85g，25mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入在THF中的硼垸(1.0M，75mL)，并且將混合物攪拌IO分鐘。然后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪拌過夜。加入甲醇(30mL)，并且蒸發(fā)溶劑。將混合物在乙醚和鹽酸水溶液(1N)之間分配。將有機層用鹽水和濃碳酸氫鈉溶液萃取。在蒸發(fā)溶劑后，得到無色油狀物，為(2-羥基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇(5.15g)。H-NMR(CDC13)57.58(m，2H)，7.51(slH)，4.79(s，4H)，2.88(m，2H)。將上述二醇(5.15g，25mmol)懸浮于含有濃硫酸(lmL)的氫溴酸水溶液(48%，100mL)中。將混合物回流15hrs。將溶液用石油醚(150mL)和乙醚(75mL)萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到褐色油狀物，為1，2-雙-溴甲基-4-三氟甲基苯(7.72g)。tH-NMR(CDCl3)57.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.54(d，1H)，4.66(s，4H)。將鈉(1.12g，48.6mmol)加入至乙醇(16mL)中。將溶液加熱至回流，直到全部鈉溶解。向此溶液中，加入在乙醚(45mL)中的丙二酸二乙酯(3.71g，23.19mmol)和在乙醚(45mL)中的上述1，2-雙-溴甲基-4-三氟甲基苯(7.7g，23.19mmol)。將混合物回流16hrs，并且將沉淀物過濾出。將濾液蒸發(fā)，并且將剩余物用水(35mL)和氫氧化鉀(5.30g)處理。將混合物攪拌和回流5hrs，并且用水(20mL)處理。將得到的混合物用乙醚(50mL)萃取。將水相用濃鹽酸酸化，并且在冰浴中冷卻。將固體過濾并且用水洗滌，在空氣干燥后，得到5-三氟甲基-茚滿-2,2-二羧酸(3，08g)。LC-MS顯示單峰，C12H19F3O4(m/eyH^>0l274.0453，實測值273.0(M-H)。將上述二羧酸(3.07g，11.2mmol)加熱至200°C，直到氣體逸出停止。將油性物質(zhì)于200。C加熱15分鐘，并且冷卻至室溫。將此物質(zhì)在己烷(100mL)中回流，并且通過過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液蒸發(fā)，得到固體，為5-三氟甲基-茚滿-2-甲醛275-三氟甲基-茚滿-2-羧酸(2,49g)。LC-MS顯示單峰，CH9F302(m/e)計算值230.0555，實測值229.0(M-H)。'H-NMR(CDC13)S7.47(s，1H)，7.44(d，1H)，7.31(d，1H)，3.44(m，1H)，3.33(m，4H)。將上述5-三氟甲基-茚滿-2-羧酸(1.03g，4.47mmol)溶解于THF(25mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入硼烷在THF中的溶液(1M，6.5mL)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢?hr。將混合物用水(5mL)處理，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物用乙醚和鹽酸(1M)萃取。將有機相用鹽水和碳酸氫鈉溶液洗滌。將乙醚溶液干燥，并且蒸發(fā)溶劑，得到油性物質(zhì)，為5-三氟甲基-茚滿-2-基-甲醇(0.98g)。將上述5-三氟甲基-茚滿-2-基-甲醇(216mg，1mmol)溶解于二氯甲垸(15mL)中，并且將溶液在冰浴中冷卻。向此溶液中，分四份加入Dess-Martin試劑(450mg，1.06mmo1)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢?hr。將混合物蒸發(fā)至干燥，并且將剩余物與石油醚(14mL)和乙醚(7mL)一起研磨。將沉淀物過濾出，并且將濾液用乙醚和碳酸氫鈉溶液萃取。將有機層用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)溶劑，得到5-三氟甲基-茚滿-2-甲醛(210mg)，為淡綠色油狀物。^-NMR(CDC13)S9.78(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，1H)，7.32(d，1H)，3.33-3.38(m，3H)，3,15-3.27(m，2H)。順式-4-(2，5-二甲基苯并咪唑-1-基)-環(huán)己萄-茚滿-2-基-胺；鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將氰基硼氫化鈉(590mg，9.39mmol)加入Boc-4-氨基環(huán)己酮(1.00g，4.69mmol)和2-氨基茚滿鹽酸鹽(955mg，5.63mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中。在攪拌16h后，將反應(yīng)混合物傾倒入l.OM氫氧化鈉水溶液(乃mL)中，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。過濾之后在減壓下除去揮發(fā)物，提供膠性固體?？焖偕V(乙第二部分優(yōu)選化合物的制備實施例l酸乙酯中的0-5%甲醇)提供(以洗脫的順序)順式-[4-(茚滿-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(700mg;45°/。)和反式-[4-(茚滿-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg;19%)，為膠性固體。將順式-[4-(茚滿-2-基氨基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(315mg;0.95mmol)加入到在二噁垸和甲醇(l:l，6mL)中的2M氯化氫中，并且將溶液于室溫攪拌lhr。在減壓下除去全部揮發(fā)物，并且將得到泡沫狀固體在氯仿和1M碳酸鉀溶液之間分配。將水相用氯仿萃取三次，并且將合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾之后在減壓下除去揮發(fā)物，提供W-茚滿-2-基-環(huán)己烷-1，4-順式-二胺(220mg)。將7V-茚滿-2-基-環(huán)己烷-l，4-順式-二胺(220mg，0.96mmo1)，3-硝基-4-氟甲苯(225mg，1.45mmol)和碳酸鉀(305mg，2.87mmol)在正丁醇(5mL)中的混合物加熱回流17h。然后將反應(yīng)混合物過濾，并且在減壓下除去全部揮發(fā)物。將粗制產(chǎn)物由快速色譜(氯仿中的0-10%甲醇)純化，得到iV-(2-硝基-4-甲基-苯基)-iV'-茚滿-2-基-環(huán)己垸-順式-l,4-二胺，為橙色蠟狀固體(305mg，87%)。將7V-(2-硝基-4-甲基-苯基)-iV'-茚滿-2-基-環(huán)己烷-順式-l,4-二胺(300mg，0.82mmol)和炭載10%Pd(50mg)在乙醇(15mL)中的混合物在氫壓力(40psi)下?lián)u動90min。然后，由通過Celite過濾除去催化劑，并且在減壓下除去全部揮發(fā)物，得到產(chǎn)物苯二胺，為淡褐色蠟狀固體(260mg)，其在沒有進一步純化的情況下使用。將上述苯二胺(100mg，0.299mmol)溶解于乙酸(2.8mL)和原乙酸三甲酯(0.7mL)中，并且將溶液加熱至7(TClh。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在減壓下除去全部揮發(fā)物。將剩余物懸浮于l.OM碳酸鉀水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。過濾之后在減壓下除去揮發(fā)物，得到褐色油狀物。由快速色譜(二氯甲烷中的2.5-5%甲醇)純化，得至lj[順式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-茚滿-2-基-胺，為泡沫狀固體(85mg)，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。'H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致。LRMS對于C24H29N3(m/e)計算值359.2361，實測值360.2(M+H)。29實施例2反式-(8)-(5-溴-茚滿-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)戊基-胺向反式-3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺鹽酸鹽(250mg，0.47mmol)和(S)-5-溴-茚滿-2-甲醛(113mg，0.5mmol)在含有5%乙酸的甲醇(5mL)中的溶液中，加入氰基硼氫化鈉(32mg，0.509mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。在攪拌l小時后，將混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥，并且將剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和二氯甲烷(3x25mL)之間分配。將每次的萃取物用鹽水洗滌，在用硫酸鈉干燥萃取物，過濾并且蒸發(fā)后，將剩余物由用存在4%甲醇的乙酸乙酯和己烷洗脫的快速色譜純化，提供反式—(S)-(5-溴-茚滿-2-基甲基)-[3-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基]-胺，為灰白色泡沫(102mg)。1H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致。LC-MS顯示單峰，C24H28BrN3(m/e)計算值437.1467，實測值438.1(M+H)。反式-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-萄-環(huán)戊基卜胺此化合物由反式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺鹽酸鹽和5-氯-茚滿-2-甲醛，使用在上面的實施例中所述的相同還原性胺化方法制備。!H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致。LC-MS顯示單峰，C24H28C1N3(m/e)計算值393.1972，實測值394.2(M+H)。順式-(SH5-溴-茚滿-2-基甲基)-[4-p，S-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-胺實施例3實施例4將順式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽(104.5mg，0.33mmol)與(S)-5-溴-茚滿-2-甲醛(75mg，0.33mmol)在含有5%乙酸的5mL的甲醇中混合。將混合物于室溫攪拌10分鐘，并且加入在0.2mL的THF中的氰基硼氫化鈉(20.5mg，0.33mmol)。將混合物于室溫攪拌3小時。將混合物蒸發(fā)，并且將剩余物用二氯甲烷和濃碳酸氫鈉溶液萃取。將有機層用鹽水洗滌，并且蒸發(fā)溶劑。將剩余物通過使用在二氯甲烷中的5%甲醇的快速柱色譜純化。將純餾分濃縮，然后溶解于二氯甲烷(2mL)中。加入氯化氫在乙醚中的溶液(lmL，1N)。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物與乙醚和石油醚一起研磨。將固體物質(zhì)過濾，得到所需的化合物，為鹽酸鹽(41mg)。LC-MS顯示單峰，C25H30BrN3(m/e)計算值451.1623，實測值452.0(M+H)。'H-麗R(CD30D)S8.31(d，1H)，7,53(s，1H)，7.44(d，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，1H)，7.15(d，1H)，4.68(m，1H)，3.62(brs，1H)，3.19-3,35(m，4H)，3,08(m，1H)，2.94(s，3H)，2.85(m，2H)，2.58(m，2H)，2.52(s，3H)，2.42(brd，2H)，2.07-2.24(m，4H)。實施例5順式-(S)-(5-溴-茚滿-2-基甲基)-[3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基-胺此化合物由順式-3-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)戊基胺鹽酸鹽和(S)-5-溴-茚滿-2-甲醛，使用在上面的實施例中所述的相同還原性胺化方法制備。！H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致。LC-MS顯示單峰，C24H28BrN3(m/e)計算值437.1467，實測值438.1(M+H)。實施例6順式-(5-氯-茚滿-2-基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基]-胺；鹽酸鹽此化合物由與在上面的實施例中所述的順式-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基-茚滿-2-基-胺的制備相同的方法制備。1H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LRMSC24H2sClN3(m/e)計算值393.1972，實測值394.3(M+H)實施例7順式-(S)-2-(l-H-(5-溴-茚滿-2-基甲基)-氨萄-環(huán)己基)-5-氯-li7-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的鹽酸鹽和(S)-5-溴-茚滿-2-甲醛制備。LC-MS顯示單峰，C26H31BrClN30(m/e)計算值515.1339，實測值516.1(M+H)。^-NMR(CD3OD)57.96(d，1H)，7.59(s，1H)，7,36(s，1H)，7.26(d，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，5.38(m，1H)，3.16(m，2H)，3.03(brs，1H)，2,67-2.83(m，7H)，2.07(m，2H)，1.72(brs，IOH)。實施例8順式-2-(5-氯-1-{4-[(5-三氟甲基-茚滿-2-基甲基)-氨基-環(huán)己基}-1仏苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的鹽酸鹽和5-三氟甲基-茚滿-2-甲醛制備。iH-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C27H31C1F3N30(m/e)計算值505.2108，實測值506.1(M+H)。實施例9順式-2-(5-氯-1-{4-[(茚滿-2-基甲基)-氨基-環(huán)己基}-1開-苯并咪唑-2-基)-丙-2國醇此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-^-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的鹽酸鹽和茚滿-2-甲醛制備。^-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C26H32ClN30(m/e)計算值437.2234，實測值438.2(M+H)。實施例10順式-2-(5-氯-1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基-環(huán)己基}-1好-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1樂苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的鹽酸鹽和5-氯-茚滿-2-甲醛制備。^-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C26H3!Cl2N30(m/e)計算值471.1844，實測值472.1(M+H)。實施例11順式-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基-胺此化合物由順式-4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽和5-氯-茚滿-2-甲醛制備。'H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C25H3QC1N3(m/e)計算值407.2128，實測值408.2(M+H)。實施例12順式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基-(5-三氟甲基-茚滿-2-基甲基)-胺34此化合物由順式-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽和5-三氟甲基-茚滿-2-甲醛制備。'H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C26H3oF3N3(m/e)計算值441.2392，實測值442.2(M+H)。實施例13順式-[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-l-萄-環(huán)己萄-茚滿-2-基甲基-胺此化合物由順式-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽和茚滿-2-甲醛制備。iH-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C25H31N3(m/e)計算值373.2518，實測值374.2(M+H)。實施例14順式-(8)-2-({4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙萄-苯并咪唑-1-基卜環(huán)己基氨基}-甲萄-茚滿-5畫腈此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1樂苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇的鹽酸鹽和(S)-5-氰基-茚滿-2-甲醛制備。LC-MS顯示單峰，C27H31C1N40(m/e)計算值462.2186，實測值463.2(M+H)。，H-NMR(CD3OD)57.96(d，1H)，7.59(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(d，1H)，7.38(d，1H)，7.18(d，1H)，5.38(m，1H)，3.22(m，2H)，2.75-2.97(m，8H)，2.01(m，2H)，1.72(s，6H)，1,68(m，4H)。35實施例15順式-(8)-2-{[4-(2，5-二甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基氨基-甲基}-茚滿-5-腈此化合物由順式-4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽和(S)-5-氰基-茚滿-2-甲醛制備。！H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C26H3oN4(m/e)計算值398.2470，實測值399.3(M+H)。順式-(s)-:2-(H-p-(i-羥基-i-甲基-乙萄-s-甲基-苯并咪唑-i-基-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈此化合物由2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇(制備成順式/反式-異構(gòu)體混合物)的鹽酸鹽和(S)-2-甲?；?茚滿-5-腈，通過上面所述的相同還原性胺化方法制備。將粗制混合物通過使用二氯甲垸和甲醇(20:1至IO:I)的快速柱色譜分離。停留時間短的餾分(更高Rf)得到順式-(S)-2-((4-[2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基〉-甲基)-茚滿-5-腈。^-NMR的分析證實環(huán)己烷的順式-構(gòu)型。LC-MS顯示單峰，C28H34N40(m/e)計算值442.2733，實測值443.3(M+H)。1H-NMR(CD30D)S7.82(d，1H)，7.55(s，1H)，7.49(d，1H)，7.41(s，1H)，7,38(d，1H)，7.03(d，1H)，5.30(m，1H)，3.23(m，2H)，2.71-2.93(m，8H)，2.43(s，3H)，1.98(brd，2H)，1.72(s，6H)，1.64(m，4H)。實施例16實施例17反式-(S)-:2-(f4-p-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基卜環(huán)己基氨基}-甲萄-茚滿-5-腈此化合物在順式-(S)-2-((4-[2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈的制備中分離為第二異構(gòu)體(后一餾分)^H-NMR的分析證實環(huán)己烷的反式-構(gòu)型。LC-MS顯示單峰，C2sH34N40(m/e)計算值442.2733，實測值443.2(M+H)。實施例18順式-2-(1-{4-[(5-氟-茚滿-2-基甲基)-氨萄-環(huán)己基}-5-甲基-1仏苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物由2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇(制備為順式/反式-異構(gòu)體混合物)的鹽酸鹽和5-氟-茚滿-2-甲醛制備。由色譜分離兩種物質(zhì)中的極性更低的物質(zhì)，得到順式-2-(1-{4-[(5-氟-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇。^-NMR的分析證實環(huán)己烷的順式-構(gòu)型。LC-MS顯示單峰，C27H34FN30(m/e)計算值435.2686，實測值436.3(M+H)。實施例19反式-2-(1-{4-[(5-氟-茚滿-2-基甲基)-氨基-環(huán)己基}-5-甲基-1好-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物在順式-2-(1-{4-[(5-氟-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-1仏苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇的制備中分離為第二和極性更高的產(chǎn)物。iH-NMR的分析證實環(huán)己烷的反式-構(gòu)型。LC-MS顯示單峰，C27H34FN30(m/e)計算值435.2686，實測值436.3(M+H)。實施例20順式-2-(1-{4-(5-氯-茚滿-2-基甲萄-氨基1-環(huán)己基}-5-甲基-1仏苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物由2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-醇(制備為順式/反式-異構(gòu)體混合物)的鹽酸鹽和5-氯-茚滿-2-甲醛制備。由色譜分離兩種物質(zhì)中的極性更低的物質(zhì)，得到順式-2-(1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇。"H-NMR的分析證實環(huán)己烷的順式-構(gòu)型。LC-MS顯示單峰，C27H34C1N30(m/e)計算值451.2390，實測值452.3(M+H)。'H-NMR(CD3OD)57.83(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，7.17(d，1H)，7,10(d，1H)，7.03(d，1H)，5,32(m，1H)，3.16(m，2H)，2.96(brs，1H)，2.73-2.85(m，7H)，2.43(s，3H)，2.00(m，2H)，1.72(s，6H)，1.68(m，4H)。38實施例21反式-2-(1-{4-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基l-環(huán)己基}-5-甲基-1樂苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物在順式-2-(1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇的制備中分離為第二和極性更高的產(chǎn)物。'H-NMR的分析證實環(huán)己烷的反式-構(gòu)型。LC-MS顯示單峰，C27H34C1N30(m/e)計算值451.2390，實測值452.3(M+H)。實施例22順式-(R)-2-((4-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-l仏基-環(huán)己基氨基}-甲萄-茚滿-5-腈此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1//-苯并咪唑-2-萄-丙-2-醇的鹽酸鹽和(R)-5-氰基-茚滿-2-甲醛制備。'H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C27H31C1N40(m/e)計算值462.2186，實測值463.2(M+H)。實施例23順式-(S)-7V-(4-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-l-基-環(huán)己基)-A45-氰基-茚滿-2-基甲基)-乙酰胺O向順式-(S)-2-((4-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈(25mg，0.054mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入三乙胺(11mg，0.108mmol)，乙酰氯(5mg，0.063mmol)和痕量的4-二甲基氨基吡啶。將混合物于室溫攪拌65小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并且將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用鹽水洗滌。將有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將剩余物進行柱色譜，用存在4%甲醇的二氯甲烷和乙酸乙酯洗脫，得到順式-(S)-N-(4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基}-^(5-氰基-茚滿-2-基甲基)-乙酰胺(15mg)。LC-MS顯示單峰，C29H33C1N402(m/e)計算值504.2292，實測值505.3。^-NMR(CD3OD)57,67(br，1H)7.59(s，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，7.23(d，1H)，5.57(m，1H)，3.48(brd，2H)，3.15(m，2H)，2.97(m，1H)，2.84(m，2H)，2.59(br，2H)，2.32(br，1H)，2.11(brs，2H)，1.93(m，4H)，1.72(s，6H)，1.28(s，3H)。實施例24順式-(R)-2-(l-(4-[(5-溴-茚滿-2-基甲基)-氨萄-環(huán)己基卜5-氯-l好-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇此化合物由順式-2-[1-(4-氨基-環(huán)己基)-5-氯-1//-苯并咪唑-2-基]-丙-2-40醇的鹽酸鹽和(R)-5-溴-茚滿-2-甲醛制備。^-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C26H31BrClN30(m/e)計算值515.1339，實測值516.2(M+H)。順式-l-H-[(S-氯-茚滿基甲基)-氨萄-環(huán)己基卜2-甲基-l好-苯并咪唑-5-腈此化合物由順式_1-(4-氨基-環(huán)己基)-2-甲基-1//-苯并咪唑-5-腈的鹽酸鹽和5-氯-茚滿-2-甲醛制備。'H-NMR與指定的結(jié)構(gòu)一致，LC-MS顯示單峰，C25H27ClN4(m/e)計算值418.1924，實測值419.2(M+H)。順式-(S)-2-U4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基氨基l-甲基)-茚滿-5-腈此化合物由順式-4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基胺的鹽酸鹽和(S)-2-甲?；?茚滿-5-腈，通過上面所述的相同還原性胺化方法制備。LC-MS顯示單峰，C25H27FN4(m/e)計算值402.2220，實測值403.2(M+H)。'H陽NMR(CD3OD)57.82(q，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，1H)，7.39(d，1H)，7.22(d，1H)，6,99(t，1H)，4.37(m，1H)，3,25(m，2H)，2.96(brs，1H)，2.65-2.90(m，7H)，2.61(s，3H)，1.99(brd，2H)，1.74(m，2H)，1.65(brd，2H)。實施例25實施例26實施例27MCHR過濾結(jié)合試驗(MCHRFilterBindingAssay)在MultiScreen0.65iJVI玻璃纖維B型過濾板(96-孔，Millipore)中進行競爭結(jié)合試驗。將MultiScreen板通過用含有1。/。BSA和0.P/。吐溫-20的0.5。/。聚乙烯吡咯垸酮溶液溫育而于4。C預(yù)處理12小時，并且用冰冷卻的10mMTris緩沖液，pH7.5洗滌5次，接著用200(iL的結(jié)合緩沖液(50mMHEPES，2.5mMCaCl2，0.05mMBSA，1mM菲咯啉，0.03mMTritonX-100)于室溫溫育5min，并且將該板排液，之后進行結(jié)合反應(yīng)。通過如下進行結(jié)合試驗將2.8嗎來自穩(wěn)定表達重組人MCHR1受體的CH0-K1細胞的膜和各種濃度(最終濃度0.059nM至45iiM)的未標記MCH或拮抗劑在結(jié)合緩沖液中于室溫預(yù)溫育15min。通過加入最終濃度(0.2nM)[Phe13,[125I]Tyr19]-MCH(PerkinElmer)開始競爭反應(yīng)。反應(yīng)的終體積是90^L/孔。于室溫、60min溫育時間后，將反應(yīng)通過在96-孔過濾板上快速過濾而停止。在結(jié)合反應(yīng)終止后，將濾器用冰冷卻的結(jié)合緩沖液(4x200^L)洗滌，并且空氣干燥30min。將閃爍混合物(60pl)加入到每個孔中，并且使用Micro-P讀板器(Wallace/PerkinElmer)測定結(jié)合到板上的放射性。拮抗劑的抑制效力表示為IC5()，即化合物在放射標記的MCH與MCHRl的結(jié)合受到50。/。抑制時的濃度。在下表l中列出了效力表l<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>分析所述化合物對于MCH與MCHR結(jié)合的抑制活性。選自上面第II部分中的實施例中的五種化合物的結(jié)果示于下面的表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)的化合物其中R1選自氫，低級烴基，環(huán)烴基，鹵素和氰基；R2選自氫，低級烴基，環(huán)烴基，烴氧基和羥基烴基；R3選自氫，低級烴基，環(huán)烴基，低級烴基羰基，芳基和雜芳基；R4選自氫，低級烴基，環(huán)烴基，鹵素，低級鹵代烴基和氰基；m為1或2；并且n為0或1，及其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R,選自氫，低級烴基，鹵素和氰基；R2選自氫，低級烴基，烴氧基和羥基烴基；R3選自氫，低級烴基，低級烴基羰基和芳基；R4選自氫，低級烴基，鹵素，低級鹵代烴基和氰基；m為1或2;并且n為O或l,及其藥用鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R,為低級烴基，卣素或氰基；并且R3為氫或低級烴基。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R2為低級烴基，烴氧基或羥基烴基；并且R4為鹵素或氰基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項所述的式(I)化合物，其中^為低級烴基，鹵素或氰基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的式(I)化合物，其中R,為鹵素或氰基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項所述的式(I)化合物，其中R,為甲基或氯。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項所述的式(I)化合物，其中R2為低級烴基，烴氧基或羥基烴基。9.根據(jù)權(quán)利要求.1至8中任何一項所述的式(I)化合物，其中R2為低級烴基或羥基烴基。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項所述的式(I)化合物，其中R2為甲基或2-羥基丙基。11.根據(jù)權(quán)利要求1，2或4至10中任何一項所述的式(I)化合物，其中R3為氫或乙?；?。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項所述的式(I)化合物，其中Rs為氫。13.根據(jù)權(quán)利要求1至3或5至12中任何一項所述的式(I)化合物，其中R4為氫，鹵素，低級鹵代烴基或氰基。14.根據(jù)權(quán)利要求1至3或5至13中任何一項所述的式(I)化合物，其中R4為氫，溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。15.根據(jù)權(quán)利要求1至3或5至13中任何一項所述的式(I)化合物，其中R4為溴，氯，氟，三氟甲基或氰基。16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項所述的式(I)化合物，其中m為2。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項所述的式(I)化合物，其中n為1。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物選自順式-(S)-2-(l-(4-[(5-溴-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基)-5-氯-l/f-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-2-(5-氯-1-{4-[(茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-1//-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-(5-氯-茚滿-2-基甲基)-[4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基]-胺，順式-(8)-2-({4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-(S)-2-([4-(2,5-二甲基-苯并咪唑-l-基)-環(huán)己基氨基]-甲基卜茚滿-5-腈，順式-(S)-2-((4-[2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-5-甲基-苯并咪唑-l-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-2-(1-{4-[(5-氯-茚滿-2-基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-5-甲基-1仏苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇，順式-(8)-^-{4-[5-氯-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-環(huán)己基}-^(5-氰基-茚滿-2-基甲基)-乙酰胺，順式-(R)-2-((4-[5-氯-2-(l-羥基-l-甲基-乙基)-苯并咪唑-l/7-基]-環(huán)己基氨基}-甲基)-茚滿-5-腈，順式-(8)-2-{[4-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-環(huán)己基氨基]-甲基}-茚滿-5-腈，及其藥用鹽。19.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥用鹽，和藥用載體。20.—種治療肥胖病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥用鹽對需要它的患者給藥。21.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項所述的式(I)化合物。22.用于治療肥胖病，飲食亢進，焦慮或抑郁癥的根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項所述的式(I)化合物。23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項所述的式(I)化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療肥胖病，飲食亢進，焦慮或抑郁癥。24.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，該方法包括:通過使用NaCNBH3或NaBH(OAc)3，將式(II)化合物(II)其中R4如權(quán)利要求i中定義，用式(ni)的胺還原性胺化，NN凡('CH2)rNH，(III)其中RpR2和m如權(quán)利要求1中定義，得到式(I)化合物，其中n為1，并且如果需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。25.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(IV)化合物(IV)其中R,，R3，R4，m和n如權(quán)利要求1中定義，用式(V)的羧酸環(huán)上環(huán)化R2COOH(V)其中R2如權(quán)利要求1中定義，得到式(I)化合物，其中n為0，并且如果需要，將得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。26.基本上如上所述的新型化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥用鹽，其中取代基是說明書中定義的那些。這些化合物和含有它們的藥物組合物可以用于治療肥胖病，飲食亢進，焦慮，抑郁癥及相關(guān)的疾病和病癥。文檔編號C07D235/08GK101541760SQ200780044081公開日2009年9月23日申請日期2007年11月20日優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日發(fā)明者吉斐遜·賴特·蒂勒比,肖恩·戴維·埃里克森,錢義民申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司