專利名稱::穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶及其制備方法
技術領域:
:本發(fā)明涉及藥物化學,具體涉及穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶及其制備方法
背景技術:
:鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine)由施維雅公司研發(fā),并成為過去20年內心血管治療領域取得的最重要進展之一。鹽酸伊伐布雷定是第一個純粹的心率減低藥物,通過選擇性抑制負責控制竇房結自動去極化和調節(jié)心率的If通道發(fā)揮作用。鹽酸伊伐布雷定選擇性作用于竇房結,對心內傳導、心肌收縮力或心室復極化沒有影響。與心絞痛的常用藥e受體阻滯劑不同,鹽酸伊伐布雷定不引起性功能障礙、因氣道收縮和痙攣引起的呼吸系統(tǒng)不良反應以及心動過緩或復發(fā)現(xiàn)象。其減慢心率(bradycardic)的特性,從而使得其可用于治療或預防多種心肌缺血性臨床狀況,如心絞痛、心肌梗塞及有關的心臟節(jié)律紊亂,也可用于多種涉及心臟節(jié)律紊亂的病理學,特別是室上性心臟節(jié)律紊亂,以及心力衰竭。歐洲專利說明書EP0534859及美國專利US5296482已經(jīng)描述了伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸形成的加成鹽,特別是其鹽酸鹽的制備和治療學用途,后來瑟維爾實驗室又在中國申請了新的一系列專利如CN200510051779.0,CN200610058074.6,CN200610058076.5,CN200610058077.X,CN200610058078.4,CN200610132229.6和CN200610132230.9,這些專利涉及結晶方法及晶形,現(xiàn)概述如下早期的美國專利US5296482及歐洲專利EP0534859已報道過用乙腈結晶的方法,但對晶形沒有詳細描述。該方法制備的產品為不完全晶體,穩(wěn)定性差,難以重現(xiàn),并且采用乙腈作溶劑毒性較大,不適宜藥用。專利CN200510051779.O提到用N-甲基吡咯烷酮和甲苯結晶得到a晶型。該方法采用藥品嚴格控制的芳香類作溶劑,毒性大、沸點高、難以去除,不能達到藥典對藥品殘留溶劑控制限度。專利CN200610058076.5和CN200610058074.6分別描述了用水、或異丙醇加水結晶分別得到P-晶形(四水合物),再脫水得Pd-晶形;專利CN200610058078.4和CN200610058077.X分別描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇與水、或乙醇與水結晶得到Y-晶形(一水合物),再脫水得Yd-晶形;專利CN200610132229.6和CN200610132230.9分別描述了用乙腈、或乙腈和水得到S-結晶(含2.8%的水),再脫水得Sd-結晶。這些方法制備鹽酸伊伐布雷定的共同點都是選擇采用先制備鹽酸伊伐布雷定溶劑化物或水合鹽酸伊伐布雷定后,經(jīng)加熱脫除溶劑或水,得到多晶形的鹽酸伊伐布雷定。這樣的產品難以控制在確定的晶形,在差熱分析和熱分析中表現(xiàn)為多熔點的不穩(wěn)定性,易變色,易降解產生雜質,不利于制劑加工。因此,上述專利描述伊伐布雷定及其鹽酸鹽的不同晶形及其制備方法,其制備過程煩瑣,所用溶劑不適合藥用,如專利〔船00510051779.0用1甲基吡咯垸酮和甲苯結晶得到a晶型,所用甲苯毒性大,N-甲基吡咯烷酮沸點高,難以除去等弊端;或得到的晶型不夠穩(wěn)定,如專利CN200610058074.6,CN200610058076.5,CN200610058077.X,CN200610058078.4,CN200610132229.6和CN200610132230.9得到晶形均含水,原料含水過多會影響其穩(wěn)定性,需再次干燥脫水,對得到的晶形的完整性和穩(wěn)定性不利,而且制備過程煩瑣。此外,對其所制備的晶形的熔點、差熱分析(DSC圖)和熱失重及其理化性質均沒有研究報道。獲得高純度適宜制劑加工而且產品穩(wěn)定可以長期保存的化合物非常重要。
發(fā)明內容本發(fā)明要解決的技術問題在于通過簡單的方法和溶劑結晶得到穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶。本發(fā)明穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶,其DSC圖在100至22(TC范圍內有單一吸熱峰。本發(fā)明涉及穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶,其DSC圖在185至210°C范圍內有單一吸熱峰。本發(fā)明涉及穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶,其熔點為190-210°C,在200或210。C以上分解。本發(fā)明涉及穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶,其熱失重圖譜顯示不含結晶水或溶劑。本發(fā)明的另一目的提供了穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,包括用單一溶劑或混合溶劑加熱溶解的方法得到藥用穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶。具體說,本發(fā)明涉及穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,單一溶劑采用酮類或酯類溶劑,混合溶劑采用N-甲基吡咯烷酮加酮類或酯類溶劑結晶得到,使用的溶劑更安全并易于去除。本發(fā)明涉及穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,單一溶劑為丁酮、戊酮;甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯,用量為鹽酸伊伐布雷定結晶20-100倍量w/v,優(yōu)選20-80倍量的溶劑w/v;采用混合溶劑為N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯或丁酮;或N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯,混合溶劑用量為鹽酸伊伐布雷定的l-10倍量w/v,優(yōu)選1-3倍在利用混合溶劑制備穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶時,將鹽酸伊法布雷定與N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯或丁酮混合物;或與N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯混合物,加熱溶解,然后逐步冷卻直至晶體完全析出,并且通過過濾收集形成的晶體。有利地,可以在冷卻步驟中加入鹽酸伊法布雷定的種晶。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的制備也可以經(jīng)過簡單的從適當?shù)娜軇┲屑訜嵴糁篼}酸伊伐布雷定而得到,其特別的意義在于溶劑用量小,處理簡單,容易干燥。本發(fā)明的又一目的提供了穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的另一制備方法,即將鹽酸伊法布雷定與單一溶劑或混合溶劑的懸浮物,加熱蒸煮適當?shù)臅r間,然后逐步冷卻直至晶體完全析出,通過過濾收集所形成的晶體,得到穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶。加熱蒸煮時優(yōu)選溶劑為對鹽酸伊法布雷定熱溶解性小的溶劑,包含選自酮類,如丁酮、2-戊酮等,優(yōu)選丁酮;或酯類溶劑,如乙酸甲酯,乙酸乙酯、乙酸丙酯等,優(yōu)選乙酸乙酯;或者酮類加酯類溶劑,如丁酮加乙酸乙酯。在利用溶劑加熱蒸煮方法制備穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶時,有利地,優(yōu)選大于鹽酸伊伐布雷定1倍量(v/w)的溶劑,更優(yōu)選1-100倍量的溶劑,最優(yōu)選i-io倍量的溶劑。在利用加熱蒸煮方法制備穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶時,有利地,加熱溫度優(yōu)選(rC-10(TC,更優(yōu)選7(TC-10(TC,最優(yōu)選在溶劑回流溫度下蒸煮。在利用加熱蒸煮方法制備穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶時,有利地,蒸煮時間優(yōu)選大于l分鐘,更優(yōu)選1-60分鐘,最優(yōu)選l-30分鐘。通過考察顯示利用本發(fā)明方法制備得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶對溫度、光照和濕度極其穩(wěn)定,見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在本發(fā)明的結晶方法中,可以使用由任何方法獲得的鹽酸伊伐布雷定作為原料。由于用本發(fā)明方法制備得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶對溫度、光照和濕度極其穩(wěn)定,顯示其在制劑加工和儲存過程中具有很高的優(yōu)越性。本發(fā)明人在下述實驗條件下測量本發(fā)明方法制備得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的差熱分析和熱失重圖儀器TGA/SDTA-85ie分析儀METTLERTOLEDO公司測試條件600/10/N225.0-400.0°C(或25.0-600.0。C)10°C/minN250.0ml/min在下述實驗條件下測量鹽酸伊伐布雷定X射線粉末衍射光譜(圖中可能出現(xiàn)峰位置的較小位移(±0.2。2e)檢測儀器型號RIGAKUD/max2550VB/PC衍射計測試條件'SCAN:3.0/60.0/0.02/0.15(sec),Cu(40Kv,100mA),I(cps)=7945PEAK:27-pts/ParabolicFilter,Threshold=10,0,Cutoff=3.0%,BG=6/2.0,Peak-Top二S麵itNOTE:Intensity二CPS,2T(0)二0.0(°),WavelengthtoComputed-Spacing=l.54056A(Cu/K-alphal)檢測依據(jù)JY/T009-1996轉耙多晶體X射線方法通則譜圖說明以2-Theta(射線的位置)、d(A)(晶面間距d,以A表示)、Heigt(射線高度)、Area(射線面積)和FWHM(半高射線寬度)來表示。熔點用B形管測,溫度計未校正。圖1:用丁酮結晶得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的差熱分析和熱失重圖。圖2:用丁酮加熱蒸煮得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的差熱分析和熱失重圖。圖3:用乙酸乙酯加熱蒸煮得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的差熱分析和熱失重圖。圖4:用N-甲基吡咯垸酮和乙酸乙酯結晶得到的穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶的差熱分析和熱失重圖。下面的實施例闡述了本發(fā)明,所述實施例是用來說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。具體實施方式實施例1:將鹽酸伊伐布雷定5g和400ml丁酮的混合物加熱溶解,然后慢慢冷卻至第二天直至析晶完全,真空過濾出晶體,于60。C下真空干燥得到類白色結晶,mp:193-196°C,210。C以上開始分解。實施例2:將350ml丁酮加熱至70°C,然后分批加入鹽酸伊伐布雷定5g,加畢回流攪拌至溶解,然后慢慢冷卻至第二天直至析晶完全,真空過濾出晶體,于7(TC下真空干燥得到類白色結晶;mp:192_195°C,21(TC以上開始分解。用丁酮結晶產物X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)F762.rawYFBLD(DT)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例3:將6g鹽酸伊伐布雷定、15mlN-甲基吡咯垸酮加熱溶解,然后攪拌下,慢慢滴加乙酸乙酯30ml,攪拌均勻,然后慢慢冷卻直至析晶完全,真空過濾出晶體,用乙酸乙酯洗滌,于7(TC下真空干燥得到無色結晶,卿193-196°C。210。C以上開始分解。用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯結晶產物X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例4:將5g鹽酸伊伐布雷定和30ml丁酮的懸浮物加熱至回流,然后在該溫度下攪拌30分鐘,然后冷卻至室溫,真空過濾!出晶體,于7(TC下真空干燥得到無色結晶,mp:.192—194°C,21(TC以上開始分解。用丁酮加熱蒸煮所得產物的X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)F679.rawYFBLD(DT-ZZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例5將5g鹽酸伊伐布雷定和50ml乙酸乙酯的懸浮物加熱至回流,然后在該溫度下攪拌10分鐘,然后冷卻至室溫,真空過濾出晶體,于6(TC下真空干燥得到無色結晶,mp:193-196°C,21(TC以上開始分解。乙酸乙酯加熱蒸煮所得產物X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)F680.rawYFBLD(YSYZ-ZZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>權利要求1、一種式I的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶,其特征在于其DSC圖在100至220℃內為單一吸熱峰2、一種式I的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶,其特征在于其DSC圖在185至21CTC內為單一吸熱峰3、根據(jù)權利要求l所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶,其特征在于其熔點為190-210°C,在200或21(TC以上分解;其熱失重圖譜顯示不含結晶水或溶劑。4、一種如權利要求1所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,其特征在于該方法為加熱溶解法,即將鹽酸伊法布雷定和單一溶劑或N-混合溶劑加熱溶解,然后逐步冷卻結晶,過濾收集所形成的晶體;或加熱蒸煮法,即將鹽酸伊法布雷定與單一溶劑或混合溶劑的混懸物加熱蒸煮,然后逐步冷卻結晶,過濾收集所形成的晶體。5、根據(jù)權利要求4所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,其特征在于所述加熱溶解法制備穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶時,采用的單一溶劑為丁酮、戊酮;甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯,用量為鹽酸伊伐布雷定結晶20-100倍量w/v,優(yōu)選20-80倍量的溶劑w/v;采用混合溶劑為N-甲基吡咯垸酮加乙酸乙酯或丁酮;或N-甲基吡咯垸酮加丁酮和乙酸乙酯,混合溶劑用量為鹽酸伊伐布雷定的1-10倍量w/v,優(yōu)選1-3倍量。6、根據(jù)權利要求4所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,其特征在于所述在用加熱蒸煮法制備穩(wěn)定型的鹽酸伊伐布雷定結晶時,采用的溶劑為丁酮或2-戊酮、優(yōu)選丁酮;或乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯、優(yōu)選乙酸乙酯;或混合溶劑為丁酮加乙酸乙酯,用量為鹽酸伊伐布雷定結晶1-100倍量w/v的溶劑,優(yōu)選l-10倍量w/v的溶劑;加熱蒸煮溫度(TC-10(TC,優(yōu)選7(TC-10(TC,最優(yōu)選在溶劑回流溫度;加熱蒸煮時間1-60分鐘,優(yōu)選l-30分鐘。7、根據(jù)權利要求4所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,其特征在于采用丁酮為溶劑時,加熱溶解得到的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶有下述的粉末X-射線衍射圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>8.根據(jù)權利要求4所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶的制備方法,其特征在于采用乙酸乙酯為溶劑加熱蒸煮得到的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶有下述的粉末X-射線衍射圖F680.rawYFBLD(YSYZ-ZZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>9.根據(jù)權利要求4所述的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定的制備方法,其特征在于采用N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯混合溶劑時,得到的穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定有下述的粉末X-射線衍射圖<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本發(fā)明公開了穩(wěn)定型鹽酸伊伐布雷定結晶(式I),通過DCS差熱分析圖、熔點和粉末X衍射圖確證。利用本發(fā)明方法制備得到的鹽酸伊伐布雷定結晶對溫度、光照和濕度極其穩(wěn)定,利于長期存放,本發(fā)明使用的溶劑安全并易于去除,宜于工業(yè)化生產。文檔編號C07D223/16GK101353325SQ200710044290公開日2009年1月28日申請日期2007年7月27日優(yōu)先權日2007年7月27日發(fā)明者嚴益民,孫永強,屠永銳,焦慧榮,羅軍芝,錢明霞,陳曉強申請人:上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司;常州市第四制藥廠有限公司