一種合成鹽酸頭孢甲肟的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成鹽酸頭孢甲肟的方法，包括步驟為：將7-ATCA或7-ATCA鹽酸鹽與AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有機堿，反應(yīng)結(jié)束后，加入水多次提取，水相經(jīng)脫色后加入親水性溶劑，在10℃～35℃下滴加鹽酸結(jié)晶析出鹽酸頭孢甲肟。通過上述方式，本發(fā)明的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，縮合體系采用單一溶劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率高，溶劑回收方便，鹽酸頭孢甲肟所得方法為直接結(jié)晶分離，不需要經(jīng)過吸附等其他分離手段，所得晶形好，易于分離和干燥，合成路線簡單，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種合成鹽酸頭抱甲脂的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種合成鹽酸頭抱甲巧的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭抱甲巧屬于第H代廣譜頭抱類抗生素，由日本武田藥品工業(yè)開發(fā)，1982年 10月成功上市。W前鹽酸頭抱甲巧的合成工藝路線長，工藝較為復(fù)雜。隨著關(guān)鍵中間體 1-甲基-5-琉基-1H-四氮哇W及AE活性醋實現(xiàn)工業(yè)化供應(yīng)W后，合成路線變得簡單，一般 只要二到H步反應(yīng)步驟即可合成得到鹽酸頭抱甲巧。文獻(xiàn)報道7-ATCA與AE活性醋縮合多 選用混合溶劑作為縮合溶劑，反應(yīng)結(jié)束后，加水萃取分離后，水相經(jīng)吸附，如A12化或樹脂的 方法提純，加入鹽酸溶液調(diào)抑值得到鹽酸頭抱甲巧。在現(xiàn)有文獻(xiàn)報道中使用的混合溶劑轉(zhuǎn) 化率低，溶劑不容易進(jìn)行回收，需要經(jīng)過吸附等其他分離手段，而不是單一的重結(jié)晶方法， 所得結(jié)晶晶型不好，不容易分離和干燥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種合成鹽酸頭抱甲巧的方法，該方法溶劑回 收方便，得到的晶形好。
[0004] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是；提供一種合成鹽酸頭抱 甲巧的方法，包括步驟為：將7-ATCA或7-ATCA鹽酸鹽與AE活性醋溶于二氯甲焼中并 在-5C?15C下滴加有機堿，反應(yīng)結(jié)束后，加入水多次提取，水相經(jīng)脫色后加入親水性溶 齊U，在1(TC?35C下滴加鹽酸結(jié)晶析出鹽酸頭抱甲巧。
[0005] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述7-ATCA或7-ATCA鹽酸鹽是7-ACA與1-甲 基-5-琉基-1H-四氮哇縮合得到的。
[0006] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述有機堿為H己胺、H下胺、二己胺、二異丙基己 胺中的一種或多種，滴加有機堿時保持溫度為-2C?5C。
[0007] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，反應(yīng)結(jié)束的標(biāo)志是經(jīng)HPLC檢測7-ATCA殘留2mg/ml W下時反應(yīng)結(jié)束。
[0008] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述親水性溶劑為丙麗、己醇、異丙醇中的一種或多 種。
[0009] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述鹽酸的濃度為0. 5mol/L?6mol/L〇
[0010] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述結(jié)晶時的溫度為l〇°C?35C，所述用鹽酸溶液 調(diào)節(jié)后的抑值為1.2?3.0。
[0011] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述結(jié)晶時的溫度為15C?25C，所述用鹽酸溶液 調(diào)節(jié)后的抑值為2.0?2. 6。
[0012] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，水相采用活性炭脫色，脫色溫度在1(TC?35C，脫 色時間為0.化?1.化。
[0013] 在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述脫色溫度為15C?25C。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是；本發(fā)明的合成鹽酸頭抱甲巧的方法，縮合體系采用單一溶 劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率高，溶劑回收方便，鹽酸頭抱甲巧所得方法為直接結(jié)晶分離，不需要經(jīng)過吸 附等其他分離手段，所得晶形好，易于分離和干燥，合成路線簡單，成本低，適于工業(yè)化生 產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0015] 下面將對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅是本發(fā)明的一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其它實施例，都屬于本發(fā)明保護的范 圍。
[001引 實施例一： 提供一種合成鹽酸頭抱甲巧的方法，包括步驟為： (1) W 7-ACA為起始原料，經(jīng)7-ACA與1-甲基-5-琉基-1H-四氮哇縮合得到中間體 7-ATCA或7-ATCA鹽酸鹽。其中 (2) 在干燥的500mlH口瓶中，加入40g 7-ATCA、300ml二氯甲焼和46g AE活性醋， 降溫至5°C。滴加20g S己胺攬拌反應(yīng)，化后取樣測反應(yīng)終點，終點合格后，加入160ml水 多次提取，合并水相，水相加入4g活性炭，2(TC?22C下攬拌脫色比，過濾、水洗碳。加入 600ml丙麗，加鹽酸溶液調(diào)抑值為2. 4?2. 6,加入晶種，攬拌養(yǎng)晶4小時，過濾水洗、丙麗 洗涂。4(TC?45C干燥至水分合格得鹽酸頭抱甲巧48. 5g，收率76. 3%。
[0017] 其中，7-ATCA結(jié)構(gòu)特征為：

【權(quán)利要求】
1. 一種合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，包括步驟為：將7-ATCA或7-ATCA鹽酸 鹽與AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5°C?15°C下滴加有機堿，反應(yīng)結(jié)束后，加入水多次提 取，水相經(jīng)脫色后加入親水性溶劑，在l〇°C?35°C下滴加鹽酸結(jié)晶析出鹽酸頭孢甲肟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述7-ATCA或 7-ATCA鹽酸鹽是7-ACA與1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑縮合得到的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述有機堿為三乙 胺、三丁胺、二乙胺、二異丙基乙胺中的一種或多種，滴加有機堿時保持溫度為_2°C?5°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束的標(biāo)志是 經(jīng)HPLC檢測7-ATCA殘留2mg/ml以下時反應(yīng)結(jié)束。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述親水性溶劑為 丙酮、乙醇、異丙醇中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述鹽酸的濃度為 0? 5mol/L ?6mol/L〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述結(jié)晶時的溫度 為10°C?35°C，所述用鹽酸溶液調(diào)節(jié)后的pH值為1.2?3.0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述結(jié)晶時的溫度 為15°C?25°C，所述用鹽酸溶液調(diào)節(jié)后的pH值為2. 0?2. 6。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，水相采用活性炭脫 色，脫色溫度在l〇°C?35°C，脫色時間為0. 5h?1. 5h。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成鹽酸頭孢甲肟的方法，其特征在于，所述脫色溫度為 15°C?25°C。
【文檔編號】C07D501/36GK104447798SQ201410740613
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月9日
【發(fā)明者】周自金, 賈志強, 錢志勇, 孫悅銘, 陳雷, 楊虎星 申請人:蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司