專利名稱：：胰島素抵抗改善劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及含有3-0-P-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇作為有效成分的胰島素抵抗改善劑以及含有該改善劑的飲料食品。更具體地說，涉及具有調(diào)節(jié)胰島素抵抗相關病態(tài)的發(fā)病和嚴重化有關的因子一游離脂肪酸、血纖蛋白溶酶原激活物抑制因子、腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白-1、抵抗素等的脂肪細胞因子生成的效果的胰島素抵抗改善劑以及含有該改善劑的飲料食品。
背景技術：
：胰島素是由胰臟的胰島(朗格氏島)內(nèi)的P細胞生成的激素的一種，經(jīng)由存在于骨骼肌、肝臟、脂肪等胰島素靶組織的胰島素受體，不僅在糖代謝中，在脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝中也發(fā)揮作用，在維持生物體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面擔負著重要的作用。各靶組織中的胰島素的作用有促進血液中的葡萄糖^^幾肉細胞或脂肪細胞攝取、促進肝臟和肌肉組織中的糖原生成、抑制肝臟中的糖異生、促進脂肪細胞中葡萄糖消耗和脂肪酸合成、以及抑制脂質(zhì)的分解等。胰島素抵抗是指為了在細胞、器官、個體水平獲得胰島素的各種作用而需要的胰島素為常規(guī)量以上的狀態(tài)，即，對胰島素的感受性降低的胰島素作用不全的狀態(tài)。目前的免疫學研究結(jié)果認為，高血壓、糖尿病、高血脂(高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇血癥)、肥胖等均是基于胰島素抵抗的病態(tài)。如果發(fā)生胰島素4氐抗，則糖代謝中胰島素的作用不足，為了保持血糖而發(fā)生代償性的高胰島素血癥，引起高血糖或糖耐量減低，同時由于胰臟(3細胞的疲勞而使糖尿病得以發(fā)展。另外，高胰島素血癥促進交感神經(jīng)活性亢進或腎臟的鈉吸收，引起高血壓發(fā)病，同時也誘導餐后高脂血癥或高尿酸血癥、血纖蛋白溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的升高等。另一方面，胰島素抵抗誘導由于胰島素作用不足而出現(xiàn)的脂肪代謝異常，由脂肪細胞釋放的游離脂肪酸(FFA)在肝臟中增加，促進肝臟中甘油三酯(TG)的合成，形成高TG血癥。另外，通常胰島素感受性高的脂蛋白脂肪酶(LPL)在胰島素抵抗狀態(tài)下活性降低，因此TG的分解減少，高TG血癥進一步惡化。并且，伴隨糖尿病的進展而并發(fā)血管障礙導致的視網(wǎng)膜病或腎病、壞疽等并發(fā)癥，動脈硬化性疾病心肌梗塞、腦梗塞進一步進展，高血壓也使循環(huán)系統(tǒng)疾病進展。以上可見，胰島素抵抗對于復合性的病態(tài)惡化有很大關系(非專利文獻l)。近年來，對器官特異性基因表達進行分析，結(jié)果了解到脂肪組織可分泌各種生理活性物質(zhì)，脂肪組織不只是單純的能量儲存組織，也作為生物體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官得到人們的認識。上述來自脂肪組織的內(nèi)分泌因子總稱脂肪細胞因子，在代謝中維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，肥胖、即脂肪蓄積狀態(tài)下，該生成、分泌過量或過小，平衡方面出現(xiàn)問題，由此引發(fā)胰島素抵抗。脂肪細胞因子被分為兩組一組使胰島素感受性亢進，一組引發(fā)胰島素抵抗，前組的代表性例子已知有脂連蛋白、瘦蛋白、AMPK(依賴于AMP的蛋白激酶)等。特別是有報告稱脂連蛋白具有胰島素抵抗的解除作用、或肝臟中糖異生抑制作用(非專利文獻2)。另一方面，引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子除上述的FFA或PAI-1之外，還有腫瘤壞死因子(TNF-a)、炎性趨化因子的一種一單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、抵抗素等。其中，有報道指出，TNF-a的作用機理是在胰島素信號轉(zhuǎn)導機制中抑制胰島素受體和IRS1(胰島素受體底物蛋白-l)的酪氨酸磷酸化，減弱胰島素作用，由此引發(fā)胰島素抵抗。有人^Ji，胰島素抵抗狀態(tài)中，MCP-1的體內(nèi)水平升高，與此相伴，糖運載體GLUT4(葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4)、核內(nèi)受體PPARy(過氧化物酶體增殖物激活受體力、脂肪細胞的P型兒茶酚胺受體的一種(33AR(|33-腎上腺素能受體)、脂肪酸結(jié)合蛋白aP2(脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白2)的mRNA降低，因此MCP-1被認為是使胰島素感受性降低的原因物質(zhì)(非專利文獻3、4、5)。作為改善胰島素抵抗的藥物，人們開發(fā)了主要抑制肝臟中的糖異生的雙胍劑和改善肌肉或脂肪組織的胰島素感受性的p塞唑烷衍生物。這些藥物已經(jīng)作為糖尿病治療藥得到認可，也可應用于動脈硬化的治療。曲格列酮或吡格列酮為代表的噻唑烷衍生物發(fā)揮核內(nèi)受體型轉(zhuǎn)錄因子一過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的配體的作用，通過促進脂肪細胞的分化來改善胰島素抵抗。除此之外，還公開了以脂連蛋白或它們的基因作為有效成分的胰島素抵抗改善劑(專利文獻l)、以與蛙皮素受體亞型3(BRS-3)具有親和性的物質(zhì)作為有效成分的、對起因于胰島素抵抗的疾病的預防和/治療劑(專利文獻2)、以吡咯衍生物作為有效成分的游離脂肪酸(FFA)降低劑(專利文獻3)等可分別用作胰島素抵抗改善劑。并且，對于以來自食品的物質(zhì)作為有效成分的物質(zhì)，人們公開了以乙酸及其離子或鹽作為有效成分的胰島素抵抗改善用組合物(專利文獻4)、由含有特定的甘油二酯和/或甘油單酯的油脂形成的胰島素抵抗改善劑(專利文獻5)等。已知|3-谷甾醇或者菜油甾醇、豆甾醇等植物甾醇類通過抑制膽甾醇的吸收而具有降低血液中膽甾醇的效果，以油脂組合物的形式添加到食用油中等的實際應用正在進行。還公開了以(3-谷甾醇或菜油甾醇等植物甾醇類為起始物質(zhì)合成的膽甾烯酮化合物作為有效成分的抗肥胖劑和脂肪代謝改善劑(專利文獻6~8、非專利文獻6)。并且，還公開了含有從米糠、玉蕈、菊花、黑麥、白樺和艷山姜的至少一種中提取的提取物，以及環(huán)木菠蘿烷型三碎烯或其衍生物一環(huán)木菠蘿烯醇和/或(24S)-24,25-二羥基環(huán)木菠蘿烷醇的脂連蛋白分泌促進劑(專利文獻9)。百合科植物，薈屬是包含庫拉索,薈(^4/oe^^GTcfem;^Af/〃w)或者是木立聲薈(^l/oea由ms"ce"M〃errarw她/ms7j5erger)等的植物群，以往的經(jīng)驗了解到其具有各種效能。例如已公開了其特征在于含有蘆薈提取物的丁醇組分或,薈素的免疫抑制改善劑(專利文獻IO)、血糖值改善相關物質(zhì)(專利文獻ll~14)、以及肥胖預防改善劑(專利文獻15)等，但對于蘆薈屬植物的胰島素抵抗改善作用則均未有報道。專利文獻l:國際公開第2003/63894號小冊子專利文獻2:日本特開平10-298100號公報專利文獻3:日本特開平8-12573號公報專利文獻4:日本特開2002-193797號公凈艮專利文獻5:日本特開2001-247473號公才艮專利文獻6:日本特開平7-165587號公才艮專利文獻7:日本特開平11-193296號公才艮專利文獻8:日本特開2001-240544號公才艮專利文獻9:日本特開2005-68132號公報專利文獻10:日本特開平8-208495號公報專利文獻ll:日本特開昭59-214741號/^才艮專利文獻12:日本特開2003-286185號公報專利文獻13:美國專利第4598069號說明書專利文獻14:美國專利申請公開第2003/0207818號說明書專利文獻15:日本特開2000-319190號>^才艮非專利文獻l:胰島素抵抗和生活方式病，島本和明編輯，診斷和治療社、2003年、第15頁非專利文獻2:脂肪科學(Adiposcience)、笫1巻、第3號、2004年、第247~257頁非專利文獻3:國家科學院院刊(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences)、第100巻、2003年、第72657270頁非專利文獻4:自然(Nature)、第389巻、1997年、第610-614頁非專利文獻5:荷蘭醫(yī)學雜志(TheNetherlandsJournalofMedicine)、第6巻、第6號、2003年、第194-212頁非專利文獻6:激素代謝研究(HormoneMetabolismResearch),第37巻、2005年、第79-83頁
發(fā)明內(nèi)容但是，以往的改善胰島素抵抗的藥物雙胍劑引起胃腸障礙或偶爾引起乳酸性酸中毒。另外，同類藥物噻唑烷衍生物會引起體液^留或體重增加、肝功能障礙等嚴重的副作用，因此在使用時必須慎重。并且對于非糖尿病或高血糖狀態(tài)下的胰島素抵抗，實際很難使用糖尿病藥?；谏鲜鰻顩r，人們迫切希望開發(fā)安全性優(yōu)異、可日常攝取、盡可能地不伴隨痛苦、可高效地改善胰島素抵抗的功能性材料。本發(fā)明人等針對上述課題，關于高血壓、糖尿病、高血脂(高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇血癥)、肥胖等生活方式病導致的胰島素抵抗，在對該疾病的機理和預防、改善等相關的藥物即胰島素抵抗改善劑研究的過程中，著眼于胰島素抵抗的發(fā)病和嚴重化相關的因子一脂肪細胞因子，對于通過控制這些因子可以改善胰島素抵抗的新型功能性材料進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-0-(3-D-吡喃葡糖基-4-曱基麥角甾一7-烯-3-醇具有調(diào)節(jié)游離脂肪酸、TNF-a、MCP-1等脂肪細胞因子生成的作用，特別是具有可有效地降低引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子生成的作用，了解到由此可改善胰島素抵抗。對于上述本發(fā)明的作用效果，上述專利文獻9中只顯示上述;f直物提取物對于預防培養(yǎng)脂肪細胞分化的效果、以及麥角甾醇促進脂連蛋白的分泌，關于本發(fā)明的有效成分對胰島素抵抗的改善作用完全未有記載。與以往的評價胰島素抵抗的方法葡萄糖鉗夾法、SSPG(穩(wěn)定狀態(tài)血漿葡萄糖)法、微小模型法不同，本發(fā)明是使用胰島素耐量試驗(胰島素負荷試驗)進行研究，發(fā)現(xiàn)了無需改善胰島素分泌性能等，3-0-l3-D-吡喃葡糖基-4-曱基麥角甾-7-烯-3-醇可以更直接地改善胰島素抵抗。上述胰島素耐量試驗中發(fā)現(xiàn)了在上述專利文獻l-5中未實施過、不受胰島素分泌性能等的影響、可以改善胰島素抵抗的與以往的胰島素抵抗改善效果相比極為有利的效果，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供含有上述3-0-P-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇作為有效成分的胰島素抵抗改善劑。本發(fā)明的另一目的在于提供含有上述胰島素抵抗改善劑的特定保健用食品等功能性飲料食品。用于解決上述課題的本申請的第一發(fā)明是胰島素抵抗改善劑，該改善劑含有下述化學式(l)所示的化合物作為有效成分。...(1)用于解決上述課題的本申請的第二發(fā)明是胰島素抵抗改善劑，該水提取物或壓榨液或者它們的分級組分，該胰島素抵抗改善劑含有組合物作為有效成分，所述組合物是上述植物的有機溶劑提取物、熱水提取物或壓榨液或者它們的分級組分以干燥質(zhì)量計至少含有0.001%質(zhì)量下述化學式(l)所示的化合物所得的組合物，其優(yōu)選方案是上述植物為百合科植物?！?1)用于解決上述課題的本申請的第三發(fā)明是含有上述第一或第二發(fā)明的胰島素抵抗改善劑的飲料食品，其優(yōu)選方案是含有0.0001%質(zhì)量以上上述化學式(l)所示的化合物。用于解決上述課題的本申請的笫四發(fā)明是上述化學式(l)所示的化合物、或者以干燥質(zhì)量計至少含有0.001%質(zhì)量該化合物的植物的有機溶劑提取物、熱水提取物、壓榨液或它們的分級組分在胰島素抵抗改善劑制備中的應用，其優(yōu)選方案是上述植物為百合科植物。用于解決上述課題的本申請的第五發(fā)明是改善胰島素抵抗的方法，其特征在于將上述化學式(l)所示的化合物、或者以干燥質(zhì)量計至少含有O.OOl%質(zhì)量該化合物的植物的有機溶劑提取物、熱水提取物、壓榨液或它們的分級組分給予要改善胰島素抵抗的對象，其優(yōu)選方案是上述植物為百合科植物。本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑以及含有該胰島素抵抗改善劑的飲料食品可以安全地給予或攝取，對于可能是起因于胰島素抵抗的生活方式病的預防具有效果。本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑的有效成分在飲食經(jīng)驗上可安全攝取，可以由容易獲得的百合科植物等例如庫拉索蘆薈簡便地制備。附圖簡述圖1是表示胰島素耐量試驗中血糖值變動的圖。實施發(fā)明的最佳方式下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行詳細說明。但本發(fā)明并不限于以下的優(yōu)選實施方案，在本發(fā)明的范圍內(nèi)可自由變更。本說明書中，如無特別限定，百分比均由質(zhì)量表示。本發(fā)明中，胰島素抵抗改善作用(胰島素感受性亢進作用)是指預防或改善由于胰島素感受性低下導致的各種對健康的障礙、例如生活方式病等的作用。具體來說，有效地抑制對胰島素抵抗相關病態(tài)的發(fā)病和嚴重化的預防具有改善效果的血清蛋白溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)或游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、MCP-1、抵抗素等引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的升高或生成，對高胰島素血癥、高血脂、糖耐量異常、糖尿病、高血壓、肥胖、動脈硬化等胰島素抵抗相關病態(tài)的風險降低、預防、改善或治療具有效果。因此，本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑可以定義為胰島素感受性亢進劑、脂肪細胞因子生成調(diào)節(jié)劑，特別可定義為引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子生成抑制劑。評價胰島素抵抗的方法有葡萄糖鉗夾法、SSPG(穩(wěn)定狀態(tài)血漿葡萄糖)法、微小模型法、由空腹時的血糖值和血液胰島素濃度計算HOMA-IR(穩(wěn)態(tài)模型評價胰島素抵抗)指數(shù)進行判定的方法、胰島素耐量試驗，其中任意方法均可以評價胰島素抵抗，本發(fā)明中，優(yōu)選采用不受胰島素分泌性能等的影響、可以更直接地進行胰島素感受性研究的、使用動物進行的胰島素耐量試驗。具備上述化學式(l)所示結(jié)構(gòu)的化合物具有提高胰島素感受性的作用，結(jié)果，可以進行由于胰島素4氐抗導致的病態(tài)的預防或改善。因此可用作胰島素抵抗改善劑或者含有該改善劑的飲料食品的有效成分。胰島素感受性可通過測定給予胰島素后血糖值的降低反應來評價。用作本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑(以下稱為"本發(fā)明的藥物")的有效成分的化合物(以下稱為"本發(fā)明的化合物)是具備上述化學式(l)所示結(jié)構(gòu)的化合物，即3-0-l3-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇。本發(fā)明的化合物具有4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇的3-位羥基與0-葡萄糖的1-位羥基脫水縮合的結(jié)構(gòu)?？捎米鞅景l(fā)明的胰島素抵抗改善劑的有效成分的本發(fā)明化合物的純度最優(yōu)選100%，可以在具有改善胰島素抵抗的作用的范圍內(nèi)適當設定。用作本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑的有效成分的組合物(以下稱為"本發(fā)明的組合物")是以干燥質(zhì)量計至少含有0.001%質(zhì)量、優(yōu)選0.01%質(zhì)量以上、更優(yōu)選0.1%質(zhì)量以上上述本發(fā)明化合物的百合科植物的提取物或其分級組分。對本發(fā)明化合物的含量的上限沒有特別限定，優(yōu)選10%質(zhì)量，還可例舉50%質(zhì)量或70%質(zhì)量，或90%質(zhì)量。本發(fā)明中，干燥質(zhì)量可如下規(guī)定按照第十四改正日本藥局方(2001年3月30日日本厚生勞動省告示第lll號)的常規(guī)試驗法"干燥減量試驗法"中規(guī)定的干燥方法，將化合物干燥后測定的質(zhì)量，例如取約1g本發(fā)明的化合物，將其在105'C下干燥4小時，在干燥器內(nèi)放置冷卻，通過稱量測定其質(zhì)量。本發(fā)明的化合物或含有該化合物的組合物例如可如下制備從屬于百合科植物、含有本發(fā)明化合物的植物或其部分或它們的破碎物中用有機溶劑或熱水提取含有該化合物的組分并濃縮。上述屬于百合科的植物有,薈屬或蔥屬的植物。蘆薈屬植物有庫拉索，薈、開普，薈(j/oe/emxA//〃er)、4卄洲,薈(j/oea/n'c朋aA/z〃e。、木立聲薈、穂花,薈04/oe^/oto^^er)等。本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明化合物的組合物的制備中，可以使用上述植物的整體，優(yōu)選使用葉肉(透明凝膠部分)。上述植物或其一部分優(yōu)選用勻漿器等進行破石卒并形成液狀，用有機溶劑或熱水提取。有機溶劑有曱醇、乙醇、丁醇等醇；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯；丙酮、曱基異丁酮等酮；二乙醚、石油醚等醚；己烷、環(huán)己烷、甲苯、苯等烴；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿等囟代烴；吡啶等雜環(huán)化合物，乙二醇等二醇；聚乙二醇等多元醇；乙腈等腈溶劑和這些溶劑的混合液等。這些溶劑可以是無水的，也可以是含水狀態(tài)。這些溶劑中，優(yōu)選乙酸乙酯/丁醇混合液(3:1)或氯仿/甲醇混合液(2:1)。提取方法可以采用在通常的植物成分提取中使用的方法。通常，相對于1質(zhì)量份新鮮的植物或干燥植物使用1300質(zhì)量份有機溶劑，攪拌或震蕩，同時以溶劑沸點以下的溫度進行加熱回流，或者在常溫下進行超聲波提取的方法。提取液通過過濾或離心等適當?shù)姆椒ǚ蛛x不溶物，可以獲得粗提取物。粗提取物可通過各種色譜例如正相或反相硅膠柱層析純化。正相硅膠柱層析中，洗脫溶劑使用氯仿/曱醇混合液的梯度時，以氯仿:甲醇=5:1左右洗脫本發(fā)明的化合物。反相石圭月交柱層析中，如果洗脫溶劑使用甲醇/水混合液的梯度，則用95%左右濃度的甲醇洗脫本發(fā)明的化合物。所得的組分可通過HPLC等進一步純化。的化合物，這例如可通過后述實施例所示的方法，以胰島素^J氐抗改善作用或者引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的生成抑制作用為指標進行確認。例如，在苷元部分結(jié)合葡萄糖得到的苷、以及苷元部分為4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇，這可通過"C-核磁共振波譜法(NMR)等確認。本發(fā)明的化合物可通過使D-葡萄糖與4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇縮合制備。4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇可通過從植物中提取和純化來獲得。D-葡萄糖與4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇的縮合例如可以將第4版實驗化學講座26、1992年(第272、297、342頁分別記載)所示的方法組合進行。即，將D-葡萄糖完全乙酰化，然后將端基異構(gòu)位變換為a-溴化物。在二乙醚中，使4-乙基麥角甾-7-烯-3-醇與a-溴化物反應，實現(xiàn)P-糖基化，然后在甲醇鈉.曱醇中水解乙?；?，得到目標物質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以直接用作本發(fā)明的胰島素4氐抗改善劑或含有該改善劑的飲料食品的有效成分。含有本發(fā)明的化合物的植物有機溶劑提取物、熱水提取物或壓榨液或者它們的分級組分(以下稱為"提取物等")也可以作為胰島素抵抗改善劑或含有該改善劑的飲料食品的有效成分使用。本發(fā)明中，壓榨液是將植物的粉石爭物加入到壓榨機中，回收植物壓榨原液，用濾器或濾布等除去不溶性組分(雜質(zhì))所得。例如，植物使用屬于百合科的庫拉索蘆薈時，可以將除去了庫拉索，薈葉外皮的葉肉凝膠部分用粉碎機破碎，將其加入到壓榨機中，回收庫拉索蘆薈原液，將該庫拉索^薈原液用濾器或濾布等除去雜質(zhì)，由此可制備庫拉索，薈壓榨液。此時，在庫拉索,薈葉外皮中較多含有的,薈素和蘆薈大黃素的含量合計優(yōu)選為5ppm以下。在胰島素抵抗改善劑中含有的上述提取物等優(yōu)選以干燥質(zhì)量計至少含有0.001%質(zhì)量、更優(yōu)選含有0.01~1%質(zhì)量、特別優(yōu)選含有0.05~1%質(zhì)量本發(fā)明的化合物。飲料食品中含有的上述提取物等優(yōu)選以干燥質(zhì)量計至少含有0.0001%質(zhì)量、更優(yōu)選含有0.001~1%質(zhì)量、特別優(yōu)選含有0.005~1%質(zhì)量本發(fā)明的化合物。上述提取物等可以是溶液，也可以通過常規(guī)方法冷凍干燥或噴霧干燥，以粉末的形式保存以及使用。本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑可以將本發(fā)明的化合物或含有該化合物的提取物等的組合物直接或者將其與制劑學上可接受的制劑載體組合，口服或非口服給予包括人的哺乳動物。本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑中，本發(fā)明的化合物可以制成藥物上可接受的鹽。藥物上可接受的鹽包含金屬鹽(無機鹽)和有機鹽兩者，它們的清單記載于"Remington'sPharmaceuticalSciences、笫17版、第1418頁、1985年，，中。具體來說非限定性地包含鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和氫溴酸鹽等無機酸鹽，蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、水楊酸鹽和硬脂酸鹽等有機酸鹽。還可以制成與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬的鹽，與賴氨酸等氨基酸的鹽。上述化合物或藥物上可接受的鹽的水合物等溶劑合物也包含在本發(fā)明中。對本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑的制劑形式?jīng)]有特別限定，可以根據(jù)治療目的適當選擇，具體可例舉片劑、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳液劑、顆粒劑、膠嚢劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑等。在制成制劑時，制劑載體可以使用通常的胰島素抵抗改善用藥物中常用的賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、表面活性劑、注射劑用溶劑等添加劑。在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，可以將本發(fā)明的化合物或含有該化合物的提取物等與其它的具有胰島素抵抗改善作用的藥物結(jié)合使用。對本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑中所含的本發(fā)明的化合物或含有該化合物的提取物等的量沒有特別限定，可以適當選擇，例如本發(fā)明的化合物的量在制劑中至少為0.001%質(zhì)量，優(yōu)選0.01~1%質(zhì)量，特別優(yōu)選0.05~1%質(zhì)量。本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑可以預防和改善或治療胰島素抵抗導致的各種疾病、并發(fā)癥等，以及降低這些疾病、并發(fā)癥等的風險。的患者應用。胰島素抵抗是指通?？崭箷r血漿胰島素值為IO~15^U/ml以上，HOMA指數(shù)為1.73以上的狀態(tài)。所述胰島素抵抗導致的各種疾病可例舉高血壓、高血脂、糖尿病、動脈硬化等。這些疾病導致的并發(fā)癥可分別例舉l)高血壓導致的腦卒中、腎硬化、腎機能不全，2)高血脂導致的動脈硬化、胰腺炎，3)糖尿病導致的糖尿病性視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)障礙、糖尿病性壞疽，4)動脈硬化導致的腦卒中、腦梗塞、心絞痛和心肌梗塞等心血管疾病、尿毒癥、腎硬化和腎機能不全等腎病等。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有使血紅蛋白Alc值降低、改善高血糖的作用(國際公開2005/095436號)。本發(fā)明的胰島素4氏抗改善劑適合的疾病優(yōu)選血紅蛋白Alc值不處于比健康人高的狀態(tài)。本發(fā)明中，作為胰島素抵抗的改善效果的例子，由于有望獲得抑制TNF-a、MCP-1、FFA等引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的生成、升高的效果，因此也兼具預防和/或改善由于上述脂肪細胞因子的升高導致的疾病一自身免疫疾病的類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、腎炎、胰腺炎、肝炎、肺炎等各種器官的炎癥性疾病，血管障礙、敗血病、惡性腫瘤的惡病質(zhì)等的效果。因此，本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑也可優(yōu)選用于上述脂肪細胞因子的生成亢進的狀態(tài)、其中引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的生成亢進的狀態(tài)的患者。對本發(fā)明的藥物的給藥時期沒有特別限定，可以根據(jù)對象疾病的治療方法選擇適當給藥時期。給藥形態(tài)優(yōu)選根據(jù)制劑形態(tài)、患者的年齡、性別、其它條件、患者的癥狀程度等確定。本發(fā)明的藥物的給藥量可根據(jù)用法、患者的年齡、性別、疾病的程度、其它條件等適當選擇。通常作為有效成分的本發(fā)明化合物的量大約為0.001~50mg/kg/天，優(yōu)選0.01lmg/kg/天的范圍的量。使用含有本發(fā)明化合物的提取物等時，提取物等的干燥質(zhì)量大約為O.l~1000mg/kg/天，優(yōu)選l~100mg/kg/天的量。上述情況均可以每天一次或分多次給藥?；蚴称?中含有，制成具有胰島素抵抗改善效果的飲料食品。在不損害上述有效成分的效果的范圍內(nèi)，飲料食品只要是可口服攝取即可，對其形態(tài)或性狀沒有特別限定，除了含有上述有效成分之外，還可使用在通常飲料食品中使用的原料，按照常規(guī)方法制備。對本發(fā)明的飲料特別限定，可以適當選擇，例如，本發(fā)明的化合物的量在飲料食品中可以至少為0.0001%質(zhì)量，優(yōu)選0.001~1%質(zhì)量，特別優(yōu)選0.005~1%質(zhì)量。本發(fā)明的飲料食品可以獲得利用胰島素抵抗改善效果的各種用途。例如有對被認為是胰島素抵抗導致的生活方式病的危險因素的降低、除去有效的飲料食品等的用途。本發(fā)明的飲料食品可以預防因胰島素抵抗引發(fā)的疾病、例如高血壓、高血脂、糖尿病等，以及降低其風險。本發(fā)明的飲料食品還可以預防因胰島素抵抗導致的各種并發(fā)癥例如高血壓導致的腦卒中、腎硬化、腎機能不全，高血脂導致的動脈硬化、胰腺炎等，糖尿病導致的糖尿病性視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)障礙、糖尿病性壞疽，以及動脈硬化導致的腦卒中或腦梗塞、心絞痛或心肌梗塞等心血管疾病、尿毒癥、腎硬化、腎機能不全等腎病等；以及降低其風險。本發(fā)明的飲料食品有望獲得抑制TNF-a、MCP-1、FFA等引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的生成、升高的效果，因此兼具上述脂肪細胞因子升高導致的疾病一自身免疫疾病的類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、腎炎、胰腺炎、肝炎、肺炎等各種器官的炎癥性疾病，血管障礙，敗血癥，惡性腫瘤的惡病質(zhì)等的預防和降低風險的效果。因此，本發(fā)明的飲料食品可以優(yōu)選使處于上述脂肪細胞因子的生成亢進的狀態(tài)、其中引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的生成亢進狀態(tài)的患者攝取。本發(fā)明的飲料食品優(yōu)選以附有用于改善胰島素抵抗的內(nèi)容標示的飲料食品，例如優(yōu)選以"標示用于胰島素抵抗改善、含有具胰島素抵抗改善效果的化合物的飲料食品，，，或者"標示用于胰島素抵抗改善、含有植物提取物的飲料食品"、"記載用于胰島素抵抗改善、含有庫拉索,薈提取物的飲料食品"等的形式銷售。本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明的化合物的組合物等具有胰島素抵抗改善作用，因此胰島素抵抗改善的標示可認為也具有使胰島素感受性亢進的含義。因此，本發(fā)明的飲料食品可以標示"用于胰島素感受性亢進"。即，上述用于胰島素抵抗改善的標示也可以是上述"用于胰島素感受性尤進"的標示。進行上述標示所使用的文字不只限于"用于胰島素抵抗改善"、或"用于胰島素感受性亢進，，的文字，除此之外的文字只要是表示使胰島素感受性亢進或預防、改善胰島素抵抗的效果的文字均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上述文字也可以是基于各種用途的標示，例如使需求者識別胰島素抵抗改善或胰島素感受性亢進的效果。例如可以是"適合有胰島素抵抗傾向的人群"、"對于生活方式病的危險因素(風險)的降低、除去有效"等標示。上述"標示"是指使需求者了解上述用途而進行的所有的行為，只要是可以聯(lián)想、類推到上述用途的標示即可，不管標示的目的、標示的內(nèi)容、標示的對象物、介質(zhì)等如何，所有都適合本發(fā)明的"標示"。但是，優(yōu)選用需求者可以直接識別上述用途的表現(xiàn)方式來標示。具體來說，可例舉在本發(fā)明的飲料食品所涉及的商品或商品的包裝上記載上述用途的行為；將在商品或商品包裝上記載了上述用途的物品進行轉(zhuǎn)讓、交付，為了轉(zhuǎn)讓或交付而進行的的展示、進口的行為；商品相關的廣告、價格表或合同文件上記載上述用途并展示、或者頒布，或者在以這些為內(nèi)容的信息上記載上述用途并通過電磁性(互聯(lián)網(wǎng)等)的方法進行提供的行為等。另一方面，標示優(yōu)選行政等認定的標示(例如根據(jù)行政所規(guī)定的各種制度接受認定，根據(jù)上述認定的方式進行的標示)，特別優(yōu)選在包裝、容器、產(chǎn)品目錄、手冊、POP等銷售現(xiàn)場的宣傳材料、其它文件等上的標示。例如，可例舉健康食品、功能性食品、經(jīng)腸道營養(yǎng)食品、特別用途食品、營養(yǎng)功能食品、準醫(yī)藥品等形式的標示，還有其它經(jīng)日本厚生勞動省認定的標示，例如特定保健用食品、通過與其類似的制度認定的標示。后者的例子有特定保健用食品的標示、附加條件的特定保健用食品的標示、表明對身體的結(jié)構(gòu)或功能有影響的標示、降低疾病風險的標示等，更詳細地說，典型的例子有健康增進法施行規(guī)則(2003年4月30日日本國厚生勞動省令第86號)所規(guī)定的特定保健用食品的標示(特別是保健用途的標示)以及與其類似的標示。下面給出實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受以下實施例限定。首先給出本發(fā)明的化合物或組合物可由屬于百合科的植物制備的制備例。[制備例l]以下，給出由庫拉索，薈制備3-0-P-D-吡喃葡糖基-4-曱基麥角甾_7-烯_3_醇的制備例，作為百合科植物的制備例。按照如下所示，由庫拉索,薈提取3-0-(3-D-吡喃葡糖基-4-曱基麥角甾-7-烯-3-醇并純化。將100kg庫拉索聲薈的葉肉(透明凝膠部分)用勻漿器制成液狀，向其中添加100L乙酸乙酯/丁醇混合液(3:l)并攪拌。放置過夜后，將乙酸乙酯/丁醇混合液與水層分層，回收乙酸乙酯/丁醇混合液。將該乙酸乙酯/丁醇混合液減壓濃縮，所得乙酸乙酯/丁醇混合液提取物的質(zhì)量為13.5g。使用上述水層和乙酸乙酯/丁醇混合液提取物，通過后述實施例3所示的胰島素耐量試驗對胰島素抵抗改善作用進行評價，在乙酸乙酯/丁醇混合液提取物中可確認該作用，因此嘗試對該提取物的成分進行分離、純化。首先，通過薄層層析(Merck公司制備，硅膠60F254和RP-18F2543)研究上述提取物，結(jié)果可認為使用氯仿/甲醇混合液的正相硅膠柱層析的分離方法是適當?shù)?。因此，填?00g硅膠60(Merck公司制備)，將13g該提取物溶解于lml氯仿/甲醇混合液(l:l)中，向柱中通入所得溶液，吸附在柱上，然后使用氯仿/甲醇混合液，通過使甲醇濃度分階段升高的階式梯度法(氯仿:甲醇=100:1、25:1、10:1、5:1和1:1的各混合比)進行洗脫，按照上述混合液的每種混合比將洗脫液進行分級。除去各組分的溶劑后，粗純化物的收量分別為1.44g、3.0g、1.17g、1.28g、2.27g。這些組分中，用氯仿:曱醇-5:l洗脫的組分0且純化物A)中存在活性成分，通過上述對胰島素抵抗改善作用的評價來確認。為了進一步由上述粗純化物A進行活性成分的分離純化，使用薄層層析(Merck公司制備，硅膠60F254和RP-18F2543)對該粗純化物A進行研究，結(jié)果使用甲醇的反相凝膠柱層析進行的分離方法是適當?shù)?。因此，將上述粗純化物A溶解于1ml氯仿/曱醇混合液(l:l)中，填充180gCOSMOSIL140(NacalaiTesque公司制備)，使其吸附于柱上，然后用600ml85%甲醇溶液、600ml95o/。曱醇溶液、100ml100%甲醇依次洗脫。3-0-P-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇在95%曱醇的洗脫組分中濃縮分離，除去其溶劑后的質(zhì)量為370mg。以下將其稱為化合物1。通過薄層層析對化合物1進行研究，結(jié)果顯示與P-谷甾醇葡糖苷極為接近的Rf值，因此預測是苷元部分結(jié)合有一個分子的糖形成糖苷。為了進一步對化合物l的糖組成進行研究，將化合物l進行甲醇分解后，作為TMS衍生物，進行使用GC-MS的測定。結(jié)果，在測定化合物1的糖部分的TMS衍生物時，可見主峰保留時間為14.28分鐘、14.61分鐘、16.34分鐘，與標準品葡萄糖(NacalaiTesque公司制備)的主峰14.27分鐘、14.60分鐘、16.33分鐘幾乎一致。而且未見與標準品半乳糖(Kishida化學制劑公司制備)和標準品木糖(Kishida化學制劑公司制備)的主峰對應的峰。因此，化合物l所含的糖的種類確認為葡萄糖。由以上結(jié)果推定化合物l是在苷元部分結(jié)合有一個分子的葡萄糖的糖苷。但將化合物1用^C-NMR(125MHz、CDC1》進行測定，結(jié)果確認有雜質(zhì)的存在，因此為了確定結(jié)構(gòu)必須進一步純化。因此，將化合物l進行曱醇分解，然后乙?；?，然后進行苷元部分的結(jié)構(gòu)、以及苷元部分與糖的結(jié)合部位的確認。以下給出該方法。將50mg的化合物1溶解于50ml含有5%鹽酸的甲醇中，然后加熱回流6小時，進行甲醇分解，使其干燥，得到約30mg殘余物。將該殘余物用硅膠柱層析(己烷:氯仿/9:l)純化，得到10mg化合物2。向5mg該化合物2中加入乙酸酐和吡啶各兩滴，在70。C下加熱30分鐘，實施乙?；缓箴s去反應液中的溶劑，得到化合物3。將該化合物3通過GC-MS和13C-NMR(125MHz,CDCl3)進行分析。GC-MS和13C-NMR(125MHz,CDCl3)的測定條件和結(jié)果如下。作為標準物質(zhì)使用的3-乙酰氧基-4-甲基麥角甾-7-烯如下制備由,薈中提取純化，然后通過"C-NMR確認結(jié)構(gòu)，然后進行乙?；"C-NMR波譜(M直，在CDCl3中)]C-l:36.8,C-2:27.3,C-3:78.7,C-4:37.0,C-5:46.9,C-6:26.8,C-7:117.4,C-8:139.4:C-9:49.7,C-10:34.9,C-ll:21.6,C-12:39.7,C-13:43.6,C-14:55.1,C-15:23.1,C-16:28.2,C-17:56.3，C-18:12.0,C-19:14.2，C-20:36.5,C-21:19.0,C-22:33.9，C-23:30.6,C-24:39.1,C-25:32.6,C-26:20.4,C隱27:18.4,C-28:15.6,C-29:15.3[GC國MS]裝置GC-17A/GCMS5050A(島津)GC柱NEUTRABOND-5(GL科學)柱溫IO(TC(2分鐘)4(10。C/分鐘)430(TC(28分鐘)注入溫度250°C載氣He(1.3ml/分鐘)接口溫度300°CMS模式EI離子化能量70eV[結(jié)果]標準物質(zhì)3畫乙酰氧基-4曙甲基麥角甾-7-烯tR[min]=39.4;m/z456[M]+'441[M-CH3]+,396[M-AcOH]+,381[M-CH3-AcOH]+化合物3:tR[min]=39.2;m/z456[M]+，441[M-CH3]+,396[M-AcOH]+,381[M-CH3-AcOH]+NMR的測定結(jié)果顯示化合物3與3-乙酰氧基-4-甲基麥角甾-7-烯的文獻值一致(油化學、第36巻、第5號、第301319頁、1987年)。該結(jié)果表明，化合物2是4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇。使用FAB-MS的測定結(jié)果,化合物1的分子量為576。化合物2(苷元部分)與葡萄糖脫水縮合時，所得化合物的分子量是414(化合物2)+l犯(葡萄糖)-18(水)=576，與化合物l的分子量一致。以上結(jié)果表明化合物1的結(jié)構(gòu)為3-CH3-D-吡喃葡糖基-4-曱基麥角甾-7-烯-3-醇。以下分別給出分子式、分子量、化學式。(化合物l)分子式C35H60O6分子量576化學式下述化學式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>…(1)(化合物2)分子式C29H50O分子量414化學式下述化學式(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>…(2)(化合物3)分子式C31H5202分子量456化學式下述化學式(3)[制備例2]將庫拉索蘆薈的葉肉(透明凝膠部分)加熱干燥并粉碎，向0.3g干燥的庫拉索蘆薈粉末中加入60m1600/0、80%或100%的乙醇，然后在60。C下加熱回流1小時。將提取液以1500rpm離心20分鐘，減壓濃縮上清，完全除去乙醇，得到粗提取物。使用60%、80%和100%乙醇提取得到的粗提取物的干燥質(zhì)量分別為65mg、42mg、18mg。通過薄層層析確認這些粗提取物含有3-0-P-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾_7-火希-3-醇。[制備例3]將庫拉索，薈的葉肉(透明凝膠部分)加熱干燥并粉碎，向0.3g干燥的庫拉索,薈粉末中加入60ml水，然后在95。C下加熱回流5小時。將提取液以1500rpm離心20分鐘，冷凍干燥上清，得到75mg粗4是取物。通過薄層層析確認這些粗提取物含有3-0-P-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾_7_烯_3-醇。[制備例4]將庫拉索,薈的葉肉(透明凝膠部分)加熱干燥并粉碎，向21kg干燥的庫拉索蘆薈粉末中加入90L氯仿/甲醇混合液(2:l),然后在室溫下浸泡過夜，然后過濾，向過濾殘余物中再次加入90L氯仿/曱醇混合液(2:1)，共進行4次同樣的操作。將所得350L濾液在28。C下濃縮，最終得到784g粗提取物。向其中780g粗提取物中添加2L氯仿/甲醇混合液(2:1),攪拌l小時后過濾，回收氯仿/甲醇混合液層(A)。向過濾的殘余物中首先依次添加2.5L水和2L乙酸乙酯，攪拌l小時后回收乙酸乙酯層(B)，向殘余的水層中再次添加5L氯仿，攪拌l小時后回收氯仿層(C)。將回收的A、B和C的有機溶劑提取液混合，在23。C下濃縮，然后添加到硅膠柱[玻璃柱52mmx350mm,填充劑IR-63/210-W(Daiso抹式會社制備)]。接著通過薄層層析監(jiān)控洗脫物，同時依次向柱中通入10L己烷/氯仿混合液(l:l)、10L氯仿、20L氯仿/甲醇混合液(10:l)、20L氯仿/曱醇混合液(5:l)，按照各洗脫溶劑的順序回收組分l(約1L、組分2(約1.5L)、組分3(約1.5L)、組分4(約1.5L)。其中，通過薄層層析確認組分3中含有目標糖苷，然后除去溶劑，得到131.6g粗提取物。將130g該粗提取物再次添加到硅膠柱[玻璃柱70mmx500mm，填充劑SP-60-40/60(Daiso株式會社制備)]中，分別以10L氯仿/曱醇混合液(30:l)、50L氯仿/曱醇混合液(20:1)、10L氯仿/甲醇混合液(10:l)、10L氯仿/曱醇混合液(l:l)作為洗脫溶劑，在壓力10kgfcm-2、流速40ml/分鐘的條件下依次洗脫。洗脫液通過組分收集器按各100ml分級，制成組分1-8。將回收的組分通過薄層層析確認，結(jié)果在組分7中存在目標糖苦和雜質(zhì)，因此濃縮后再次添加到娃膠柱[玻璃柱70mmx500mm，填充劑SP-60-40/60(Daiso林式會社制備)]中，分別以10L氯仿/曱醇混合液(20:1)、10L氯仿/甲醇混合液(10:l)作為洗脫溶劑，在壓力10kgfcm-2、流速40ml/分鐘的條件下依次洗脫。結(jié)果制備了25.3g在氯仿/曱醇混合液(10:l)的洗脫組分中所含的目標糖苷3-0-J3-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇。實施例l實施例1是使用顯示胰島素抵抗的肥胖糖尿病沖莫型動物ZDF(ZuckerDiabeticFatty)大鼠，評價本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑對血清中游離脂肪酸(FFA)量的變化。(1)試樣的制備將上述制備例l中制備的3-0-(3-D-吡喃葡糖基-4-曱基麥角甾-7-烯-3-醇溶解于DMSO，然后用蒸餾水制備成濃度為15^g/ml，作為試驗試樣。此時DMSO的終濃度調(diào)節(jié)為0.2。/。。以不含有試驗試樣的溶液作為陰性試樣。(2)試-驗方法用高脂肪何料(ResearchDiet公司制備)對6周齡、雄性ZDF大鼠(購自美國CharlesRiverLaboratories公司制備)進行一個月的預備飼養(yǎng)，然后分成每組6只。對各組大鼠每天使用一次飼管(sonde),按照400g體重給予lml(37.5/^g/kg體重)，連續(xù)口服給予試驗試樣或陰性試樣。給予試樣開始后的第45天，絕食下采血，通過NEFAC-testWako(和光純藥工業(yè)公司制備)測定血清中的游離脂肪酸量。(3)結(jié)果(血液游離脂肪酸濃度)表1表示給藥開始的笫45天的大鼠血清中的游離脂肪酸濃度。與陰性試樣給藥組相比，在試驗試樣給藥組中，血清中的游離脂肪酸值約53%,可見顯著降低。另外，在給藥期間中，完全未見病理可見的副作用。表中的p值是表示Tukey-Kramer，s檢測的顯著概率。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表中，""，表示統(tǒng)計學上可見顯著的抑制游離脂肪酸生成的效果。實施例2實施例2是使用顯示胰島素抵抗的肥胖糖尿病;f莫型動物ZDF(ZuckerDiabeticFatty)大鼠，評價本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑對脂肪組織的各細胞中TNF-a和MCP-1的生成量的影響。(1)試樣的制備本實施例2的試樣使用與上述實施例l中制備的同樣的試驗試樣和陰性試樣。(2)試驗方法用高脂肪何料(ResearchDiet公司制備)對6周齡、雄性ZDF大鼠(購自美國CharlesRiverLaboratories公司制備)進行一個月的預備飼養(yǎng)，然后分成每組6只。對各組大鼠每天使用一次飼管，按照400g體重給予1ml(37.5^g/kg體重)，連續(xù)口服給予試驗試樣或陰性試樣。給予試樣開始后第45天，向1g在絕食下采集的睪丸周圍的脂肪中添加1.5ml含有0.5%牛血清白蛋白的D-MEM/F12培養(yǎng)基，在37。C下培養(yǎng)。培養(yǎng)l小時后回收培養(yǎng)上清，通過ELISA法(Biosource公司制造)測定上清中TNF-a和MCP-l的濃度。(3)結(jié)果(TNF-a、MCP-1生成量)表2表示由脂肪組織生成TNF-a的量。表3同樣表示MCP-1的生成量。由以上結(jié)果均可知，與陰性試樣給藥組相比，給予試驗試樣的組可見顯著的抑制TNF-a和MCP-1兩者的生成的效果。本實施例的結(jié)果表明，通過給予本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑，胰島素抵抗惡化的脂肪組織中，引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子生成降低，具有預防胰島素抵抗惡化的效果。表中的p值是表示Tukey-Kramer，s檢測的顯著概率。[表2試樣TNF-a(pg/ml)p值試驗試樣117.肚47.9*陰性試才羊353.1±192.80.0298表中，'""表示統(tǒng)計學上可見顯著的抑制TNF-a生成的效果。[表3試樣MCP-1(pg/m，)p值試驗試樣23.3±3.6*陰性試樣38.8±14.30.0302表中，""，表示統(tǒng)計學上可見顯著的抑制MCP-1生成的效果。實施例3本實施例是使用顯示胰島素抵抗的肥胖糖尿病才莫型動物ZDF(ZuckerDiabeticFatty)進行胰島素耐量試驗，用以確認本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑的胰島素感受性亢進作用。(1)試樣的制備本實施例3的試樣使用與上述實施例1或2中制備的同樣的試驗試樣和陰性試樣。(2)"i式3全方法用高脂肪斜料(ResearchDiet公司制備)對6周齡、雄性ZDF大鼠(購自美國CharlesRiverLaboratories公司制備)進行一個月的預備飼養(yǎng)，然后分成每組6只。對各組大鼠每天使用一次飼管，按照400g體重給予lml(37.5^g/kg體重)，連續(xù)口服給予試驗試樣或陰性試樣。給予試樣開始后第35天進行胰島素耐量試驗。本實施例中的胰島素耐量試驗是在將大鼠絕食4小時后，以IOU/kg體重的用量腹腔內(nèi)給予人胰島素(EliLily公司制備)，測定從給予胰島素開始至60分鐘血糖值隨時間的變化。(3)結(jié)果(胰島素耐量試驗)本實施例的結(jié)果如圖l所示。圖l表示胰島素耐量試驗的結(jié)果。由圖1可知，與給予陰性試樣的組相比，給予試驗試樣的組的血糖值在給予胰島素開始后15分鐘-60分鐘的任何時間均顯示低值。本實施例的結(jié)果表明，通過給予本發(fā)明的胰島素抵抗改善劑，可以使胰島素感受性亢進。產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明可以提供沒有副作用、可以使胰島素感受性亢進的安全的胰島素抵抗改善劑、以及含有上述胰島素抵抗改善劑的特定保健用食品等功能性飲料食品，并兼具由于胰島素感受性低下引發(fā)的疾病、并發(fā)癥等例如高血壓、糖尿病、高血脂、動樂^更化等生活方式病的改善或預防，以及降低這些疾病、并發(fā)癥等的風險的效果。權利要求1.胰島素抵抗改善劑，該胰島素抵抗改善劑含有下述化學式(1)所示的化合物作為有效成分id="icf0001"file="S2006800355318C00011.gif"wi="121"he="57"top="68"left="51"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.胰島素抵抗改善劑，該胰島素抵抗改善劑含有含下述化學式(l)所示的化合物的植物的有機溶劑提取物、熱水提取物或壓榨液或者它們的分級組分，該胰島素抵抗改善劑含有組合物作為有效成分，所述組合物是上述植物的有機溶劑提取物、熱水提取物或壓榨液或者它們的分級組分以干燥質(zhì)量計至少含有0.00P/。質(zhì)量下述化學式(1)所示的化合物所得的組合物…(1)3.權利要求2的胰島素抵抗改善劑，其中上述植物是百合科植物。4.飲料食品，該飲料食品含有權利要求l-3中任一項的胰島素4氐抗改善劑。5.權利要求4的飲料食品，該飲料食品含有0.0001%質(zhì)量以上的上述化學式(l)所示的化合物。6.下述化學式(l)所示的化合物、或者以干燥質(zhì)量計至少含有0.001%質(zhì)量該化合物的植物的有機溶劑提取物、熱水提取物、壓榨液或它們的分級組分在制備胰島素抵抗改善劑中的應用7.權利要求6的應用，其中上述植物是百合科植物。8.改善胰島素抵抗的方法，其特征在于將下述化學式(l)所示的化合物、或者以干燥質(zhì)量計至少含有0.001%質(zhì)量該化合物的植物的有機溶劑提取物、熱水提取物、壓榨液或它們的分級組分給予要改善胰島素抵抗的對象…(1)9.權利要求8的方法，其中上述植物是百合科植物。全文摘要為了抑制脂肪細胞因子、特別是引發(fā)胰島素抵抗的脂肪細胞因子的生成、預防或改善由于胰島素抵抗引發(fā)的病態(tài)的發(fā)病，以3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇或含有該化合物的百合科植物的有機溶劑提取物、熱水提取物或壓榨液或它們的分級組分作為藥物或飲料食品的有效成分。文檔編號C07J17/00GK101272795SQ20068003553公開日2008年9月24日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權日2005年9月30日發(fā)明者三澤江里子,田中美順申請人:森永乳業(yè)株式會社