專利名稱：用作抗精神病和抗肥胖藥物的1,2,3,4,7,8－六氫－6h－[1,4]二氮雜庚因并[6,7,1－ij ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效用作抗精神病和抗肥胖藥物的1，2，3，4，7，8-六氫-6H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物、其制備方法、用其進行治療的方法以及包含它們的藥用組合物。
背景技術(shù)：
大約5百萬人患有精神分裂癥。目前，精神分裂癥的最普遍治療是使用“非典型”抗精神病藥，這類藥物拮抗多巴胺(D2)受體和5-羥色胺(5-HT2A)受體。盡管有報道非典型抗精神病藥物在效能以及副作用方面都優(yōu)于典型抗精神藥物，但是這些化合物并不能夠治療精神分裂癥的所有癥狀，而且伴有難以處理的副作用，包括體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources。21-9，2000)?？捎行е委熅穹至寻Y的情緒障礙或認知障礙并且不會增加體重的新型抗精神病藥物將是精神分裂癥治療的重大進步。
5-HT2C激動劑和部分激動劑是治療精神分裂癥的新方法。幾個方面的證據(jù)表明激動5-HT2C受體是一種治療精神分裂癥的方法。對5-HT2C拮抗劑的研究表明這些化合物提高突觸多巴胺水平，可以對帕金森氏病動物模型產(chǎn)生有效作用(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.等，ExperimentalNeurology15135-49，1998)。由于精神分裂癥的正向癥狀與多巴胺水平升高有關(guān)，具有與5-HT2C拮抗劑相反作用的化合物(例如5-HT2C激動劑和部分激動劑)應(yīng)該降低突觸多巴胺水平。最新的研究證實5-HT2C激動劑降低額葉前部皮質(zhì)和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse3553-61，2000)，人們認為氯氮平等藥物通過前額皮質(zhì)和伏隔核腦區(qū)發(fā)揮關(guān)鍵性抗精神病作用的大腦區(qū)域。相反的是5-HT2C激動劑不會降低紋狀體多巴胺水平，紋狀體是與錐體束外副作用密切相關(guān)的大腦區(qū)。此外，最近的研究證實5-HT2C激動劑會降低腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的點燃作用，而不會降低黑質(zhì)的的點燃作用。相對于黑質(zhì)紋狀體通路，5-HT2C激動劑于中腦邊緣通路的不同作用表明5-HT2C激動劑將具有邊緣選擇性并且較少難以處理典型抗精神病藥物伴有的錐體外副作用。
非典型抗精神病藥物對5-HT2C受體具有高親和力，用作5-HT2C受體拮抗劑或反向激動劑。體重增加是非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)難以處理的副作用，5-HT2C拮抗作用被認為是體重增加的原因。相反，認為5-HT2C受體的興奮作用導(dǎo)致進食減少和體重下降(Walsh等，Psychopharmacology12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激動劑和部分激動劑不會出現(xiàn)目前非典型抗精神病藥物存在的難題性體重增加。事實上，5-HT2C激動劑和部分激動劑對于肥胖治療非常有用，肥胖是一種機體脂肪或脂肪組織過多的醫(yī)學(xué)疾病，并且同時伴有II型糖尿病、心血管病、高血壓、血脂過多、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥以及早死等。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫或1-6個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立為氫；羥基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；鹵素；氨甲?；?；2-6個碳原子的烷氧羰基；1-6個碳原子的全氟烷基；氰基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺?；?；1-6個碳原子的鏈烷酰氨基；氨基；1-6個碳原子的烷基氨基；各烷基具有1-6個碳原子的二烷基氨基；1-6個碳原子的全氟烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷?；?；6-8個碳原子的芳?；?；5-7個碳原子的芳基；C6-C13烷基芳基，其中芳基具有5-7個碳原子；5-7元雜芳基或其中雜芳基具有5-7個原子的6-13元烷基雜芳基，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成選自以下的環(huán)狀部分4-8個碳原子的環(huán)烷、4-8個碳原子的環(huán)烯、5-10個碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個碳原子的二環(huán)橋烯；吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中R4和R5構(gòu)成的環(huán)狀部分可任選被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；n為1或2；在本發(fā)明另一個實施方案中，提供一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病、L-DOPA-誘發(fā)性精神病、阿耳茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷、阿耳茨海默氏病性智力缺陷、雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)障礙、飲食紊亂、癲癇、睡眠紊亂、偏頭痛、性功能障礙、胃腸疾病、肥胖、或者創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，該方法包括給予所述哺乳動物至少一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明再一個實施方案中，提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含至少一種式I化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供下式I化合物和藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫或1-6個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立為氫；羥基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；鹵素；氨甲?；?；2-6個碳原子的烷氧羰基；1-6個碳原子的全氟烷基；氰基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰基；1-6個碳原子的鏈烷酰氨基；氨基；1-6個碳原子的烷基氨基；二烷基氨基，其中各烷基具有1-6個碳原子；1-6個碳原子的全氟烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷?；?；6-8個碳原子的芳酰基；5-7個碳原子的芳基；C6-C13烷基芳基，其中芳基具有5-7個碳原子；5-7元雜芳基或其中雜芳基具有5-7個原子的6-13元烷基雜芳基，其中任何含有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨立為氫或1-6個碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成選自以下的環(huán)狀部分4-8個碳原子的環(huán)烷、4-8個碳原子的環(huán)烯、5-10個碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個碳原子的二環(huán)橋烯、吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中R4和R5構(gòu)成的環(huán)狀部分可任選被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；n為1或2；在本發(fā)明部分優(yōu)選實施方案中，R2為氫、鹵素、氰基、1-3個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺?；?、或者5-7個碳原子的芳基。更優(yōu)選R2為氫、鹵素、氰基、1-3個碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
在本發(fā)明其它優(yōu)選實施方案中，R3為氫、鹵素、氰基、1-3個碳原子的全氟烷基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷?；?-6個碳原子的鏈烷磺?；?、或者5-7個碳原子的芳基。更優(yōu)選R3為氫、鹵素、氰基、1-3個碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
R4和R5優(yōu)選與其連接的碳原子一起形成5-8個碳原子的環(huán)烷或環(huán)烯，其中一個或多個碳原子可任選被1-4個碳原子的烷基取代，而且更優(yōu)選5-7個碳原子的環(huán)烷。
R1、R6和R7優(yōu)選為氫。
n優(yōu)選為1。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案中，R2和R3獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、苯基或1-3個碳原子的烷氧基；R1、R6和R7分別為氫；n為1；R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
本發(fā)明化合物含有不對稱碳原子，由此產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。盡管式I沒有顯示立體化學(xué)，本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；以及外消旋和拆分的對映異構(gòu)體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)優(yōu)選一種對映異構(gòu)體時，在某些實施方案中其可以基本沒有相應(yīng)對映異構(gòu)體。由此，基本沒有其相應(yīng)對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體是指通過分離技術(shù)分離的一種化合物或者制備出的沒有相應(yīng)對映異構(gòu)體的一種化合物。本文使用的“基本沒有”是指該化合物主要為一種對映異構(gòu)體。在優(yōu)選實施方案中，化合物的組成中優(yōu)選對映異構(gòu)體至少占約90％(重量)。本發(fā)明其它實施方案中，化合物組成中優(yōu)選對映異構(gòu)體至少占約99％(重量)?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法(包括高效液相層析法(HPLC)以及生成并結(jié)晶手性鹽)從外消旋混合物中分離出優(yōu)選的對映異構(gòu)體，或者通過本文介紹的方法制備。參見例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutionsp.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文使用的烷基是指脂肪族烴鏈，包括(但不限于)直鏈和支鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級烷基指1-3個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰氨基是指基團R-C(＝O)-NH-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷?；侵富鶊FR-C(＝O)-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰氧基是指基團R-C(＝O)-O-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷磺酰氨基是指基團R-S(O)2-NH-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文使用的是鏈烷磺酰基指基團R-S(O)2-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指基團R-O-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文使用的芳基是指5-7元芳族單碳環(huán)，例如苯基。雜芳基指5-7元芳族單碳環(huán)，其含有1-2個可獨立為氮、氧或硫的雜原子。包含芳基或雜芳基的基團可任選被取代(如本文定義)或非取代。
本文使用的芳?；侵富鶊FAr-C(＝O)-，其中Ar為如上所述的芳基。例如，C6-C8芳酰基指Ar-C(＝O)-，其中Ar為芳族5-7元碳環(huán)。
本文使用的烷基芳基是指基團-R-Ar，其中Ar為如上所述的芳基并且R為具有1-6個、優(yōu)選1-4個、更優(yōu)選1-3個碳原子的烷基。烷基芳基的實例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。本文使用的烷基雜芳基是指基團-R-hetAr，其中hetAr為如上所述的雜芳基并且R為具有1-6個、優(yōu)選1-4個、更優(yōu)選1-3個碳原子的烷基。
本文使用的氨甲?；侵富鶊FNH2-C(＝O)-。
本文使用的烷氧羰基是指基團R-O-C(＝O)-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鹵素(或鹵基)是指氯、溴、氟和碘。
藥物學(xué)上可接受的鹽，包括單-和雙-鹽，為與以下酸形成的鹽有機和無機酸，例如(但不限于)乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯酸和類似的已知的可接受的酸。
式I化合物的具體實例如下1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶；和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
具體的實例也包括大致對映異構(gòu)體純的前述化合物，包括順式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；反式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；順式-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶；反式-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶；和它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供一種制備本文定義的式I化合物的方法，包括以下步驟之一(a)用甲醛使下式II化合物環(huán)化
其中R2-R7見本文定義，獲得本文定義的式I化合物，其中n為1，R1為氫；或者(b)將下式III化合物氫化及環(huán)化 其中R2-R5見本文定義，獲得相應(yīng)式I化合物，其中n為2，R6和R7為氫；或者(c)將其中R1為氫的本文定義的式I化合物烷基化，獲得其中R1為1-6個碳原子烷基的式I化合物；或者(d)使堿性式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，反之亦然；或者(e)由式I化合物的混合物分離出其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式。
按照以下流程，由商售原料或用文獻介紹方法制備的原料，可以很方便地制備本發(fā)明化合物。除非另有說明，否則所使用的變量同式I定義。
流程I
流程II 流程I顯示了中間體VI的兩種不同制備方法。在上部反應(yīng)式中，在有機溶劑(如THF)中、存在預(yù)混合的鋅粉和Lewis酸(例如四氯化鈦)的懸浮液條件下，取代的苯并異唑可與酮的烯胺衍生物反應(yīng)。在有機溶劑(如甲醇)中、存在催化劑(如氧化鉑)條件下，可使獲得的取代的喹啉V催化氫解獲得中間體VI。流程I下部的反應(yīng)式是合成VI的另一種方法。在溶劑(如苯)中、回流條件下，首先用亞硫酰氯處理鄰氨基苯甲酸，然后加入酮，獲得中間體IV。然后在酸性條件下用氫化鋁鋰或硼氫化鈉可將這些化合物還原獲得VI。
流程II是使VI轉(zhuǎn)化為終產(chǎn)物的實例。在相轉(zhuǎn)移條件下，可將中間體VI烷基化(如用2-氯乙胺)獲得VII。一種方法是，通過兩個步驟形成VII的側(cè)鏈，其方法是首先用2-氯乙酰氨烷基化，然后還原。另一種由VI生成VII的兩個步驟的方法是第一步，存在碘化四丁銨、碳酸鉀和溶劑(如THF)條件下，用溴乙腈將基團-CH2-CN連接在VI的氮上，第二步，存在乙醇和氫氧化銨條件下，用例如氧化鋁載銠通過催化氫化將氰基還原。然后用甲醛和質(zhì)子酸(例如三氟醋酸)經(jīng)pictet-spengler環(huán)化VII獲得VIII。
然后用手性拆分方法將VIII折分為其純對映體，獲得化合物IX和X。另外，也可適當(dāng)將VIII衍化獲得中間體XI，可先用手性色譜法分離該中間體，再裂解獲得IX和X。然后可對化合物IX和X進行衍化(如烷基化)，獲得化合物XII和XIII，它們也是本發(fā)明的產(chǎn)物。
流程III為制備其中n為2的式I化合物的另一個反應(yīng)流程實例。
流程III 在流程III中，在酸(如濃HCl)存在下，用還原劑(如氯化亞錫)處理2-硝基-3-乙烯基苯甲醛獲得7-乙烯基苯并異唑XIV。在鋅粉和Lewis酸(例如四氯化鈦)的預(yù)混合懸浮液存在下，將所得的XIV與酮XV的烯胺衍生物在有機溶劑(如THF)中處理獲得喹啉化合物XVI。按標準將烯硼氫化/氧化，然后將所得醇保護為乙酸酯獲得XVII。在強堿(如KOH水溶液)存在下，用鎳-鋁合金在有機溶劑(例如甲醇)中使化合物XVII還原。在不同情況下將所得的四氫喹啉化合物XVIII烷基化以設(shè)置側(cè)鏈。一種情況為在堿(如碳酸鉀)存在下，用溴乙腈和碘化四丁銨在有機溶劑(如THF)中進行烷基化獲得中間體XIX。所得XIX的乙酸酯基用堿(例如碳酸鉀)在有機溶劑(例如甲醇)中去保護。再將所得醇用例如PDC試劑氧化獲得醛XX。用氧化鋁載銠在氫壓存在下氫化XX中的腈基，然后與醛閉合成環(huán)，再還原得到式I化合物XXI，其中n為2。
本發(fā)明化合物是大腦5-羥色胺受體2c亞型的激動劑和部分激動劑，因此可用于治療精神疾病，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類偏狂型、錯亂型、緊張型以及混合型)、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病以及其它未分類的精神病；L-DOPA-誘發(fā)性精神??；阿爾茨海默氏癡呆性精神??；帕金森氏病性精神??；Lewy體病性精神?。浑p相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環(huán)型雙相性精神障礙；抑郁癥，例如嚴重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙以及其它未分類的抑郁癥；情緒發(fā)作，例如嚴重抑郁癥發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作和輕度躁狂發(fā)作；焦慮癥，例如驚恐發(fā)作、廣場恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥以及其它未分類的焦慮癥；適應(yīng)障礙，例如伴有焦慮和/或抑郁性情緒的適應(yīng)障礙；智力缺陷疾病，例如癡呆、阿爾茨海默氏病和記憶缺陷；進食障礙(例如過食癥、神經(jīng)性暴食癥或神經(jīng)性食欲缺乏)以及哺乳動物可能出現(xiàn)的上述精神疾病的混合型。例如，情緒紊亂(例如抑郁癥或雙相性精神障礙)常伴有精神病(例如精神分裂癥)。上述精神病的更詳細說明可以參見Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，AmericanPsychiatric Association(1994)。
本發(fā)明化合物也可用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠紊亂；胃腸疾病，例如胃腸運動障礙；肥胖以及肥胖伴隨性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂過多、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥以及早死)。本發(fā)明化合物還可用于治療例如創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此在所述疾病或創(chuàng)傷期間或之后，本發(fā)明化合物可用于改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的進一步退化。上述改善包括維持或改善運動和運動性技能、控制、協(xié)調(diào)和力量。
用幾種標準藥理學(xué)測試方法確定本發(fā)明化合物作為5HT2C激動劑和部分激動劑的效能；下文提供所使用的方法和所得結(jié)果。在各測試方法中，5-HT代表5-羥色胺，mCPP代表間氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-異丙胺。
5HT2C受體結(jié)合測試方法為了評價5HT2C受體的高親和力，用表達人5-羥色胺2C(h5HT2C)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系，將其維持在補充胎牛血清、谷氨酰胺和標記物(鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(GTP)和次黃嘌呤胸腺嘧啶核苷(HT))的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Media)中。讓細胞在大培養(yǎng)皿中生長至融合，中間更換培養(yǎng)基并且分瓶。一旦達到融合，刮擦收獲細胞。將收獲的細胞懸浮于一半容積的新鮮生理磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液，低速離心(900xg)。將此操作重復(fù)一次。用Polytron以#7設(shè)置將所收集的細胞在10容積50mMTris.HCl、pH 7.4和0.5mM EDTA中均漿15sec。以900xg離心上述均漿15min，除去細胞核粒和其它細胞碎屑。丟棄沉淀，將上清液以40,000xg再次離心30min。所得沉淀重新懸浮于少量Tris.HCl緩沖液，以10-25微升(μl)等分試樣檢測組織蛋白含量。在Lowry等(J.Biol.Chem.，193265，1951)的蛋白檢測方法中，用Bovine SerumAlbumin(BSA)作為標準。用50mM Tris.HCl緩沖液(其中包含0.1％抗壞血酸、10mM優(yōu)降寧和4mM CaCl2)調(diào)節(jié)懸浮細胞膜容積，使其組織蛋白濃度為1-2mg/ml的懸浮液。制備的膜懸浮液(多次濃縮)等分為1ml試樣，于-70℃貯藏用于下一步結(jié)合實驗。
結(jié)合測試在96孔微量滴定板上進行，總?cè)莘e200μl。向各個孔中加入60μl培養(yǎng)緩沖液(用pH 7.4并且含有4mM CaCl2的50mMTris.HCl緩沖液制成)；20μl的[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NENLife Science)。
通過遞增濃度[125I]DOI飽和結(jié)合，人5-羥色胺5HT2C受體的[125I]DOI的離解常數(shù)KD為0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受體蛋白的組織懸浮液啟動反應(yīng)。加入20.0μl 1μM未標記的DOI測量非特異性結(jié)合。加入20.0ml受試化合物。于室溫孵育混合物60min?？焖龠^濾停止孵育。用PackardFiltermate 196 Harvester將結(jié)合的配體-受體復(fù)合物濾取在96孔過濾膜上。將濾盤上獲得的結(jié)合的復(fù)合物用真空烘箱加熱至60℃干燥，用40μl Microscint-20閃爍液在配置六(6)個光電倍增管檢測器的Packard TopCount上通過液體閃爍計數(shù)檢測放射性。
特異性結(jié)合定義為總的結(jié)合放射性減去存在1μM未標記DOI的結(jié)合放射性量。存在不同濃度受試藥物的結(jié)合表達為沒有藥物時特異性結(jié)合的百分數(shù)。然后將這些結(jié)果以結(jié)合量的對數(shù)百分數(shù)與受試藥物的對數(shù)濃度繪制成圖。對各數(shù)據(jù)點的非線性回歸分析得到受試化合物的IC50值以及Ki值(95％置信界限)?；蛘?，繪制各數(shù)據(jù)點下降的線性回歸線，從該曲線可以讀出IC50值，然后通過以下方程式求出Ki值Ki=IC501+L/KD]]>其中L為使用的放射性配體的濃度，KD為所述配體對受體的離解常數(shù)，都表達為nM。
以下為多種對照化合物的Ki值(95％置信區(qū)間)利坦色林2.0(1.3-3.1)nM酮色林 94.8(70.7-127.0)nM米安色林2.7(1.9-3.8)nM氯氮平 23.2(16.0-34.0)nM美賽西平4.6(4.0-6.0)nM美西麥角6.3(4.6-8.6)nM洛沙平 33.0(24.0-47.0)nMmCPP6.5(4.8-9.0)nMDOI 6.2(4.9-8.0)nM
5-HT2C受體激動劑影響下的鈣動用在補充10％胎牛血清和非必須氨基酸的Dulbecco改良型Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)穩(wěn)定表達人5-HT2C受體的CHO細胞。將細胞以40K細胞/孔的密度接種到底部透明、孔壁為黑色的96孔板中，24h后評價5-HT2C受體刺激的鈣動用。對于鈣研究，于37℃向細胞中加入含鈣指示染料Fluo-3-AM的Hank氏緩沖鹽水(HBS)60min。于室溫用HBS洗滌細胞，轉(zhuǎn)移到熒光成像板閱讀器(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)以獲得鈣圖像。用氬離子激光在488nm激發(fā)，使用510-560nm發(fā)射濾光片。以1秒間隔捕獲熒光圖像和相對強度，在用FLIPR的內(nèi)部射流模塊檢測10個基礎(chǔ)值后加入激動劑刺激細胞。熒光計數(shù)的增加與內(nèi)部鈣的增加相一致。
對于激動劑的藥理學(xué)評價，對不同濃度激動劑的鈣變化反應(yīng)用熒光計數(shù)原始數(shù)據(jù)的最大值減去最小值確定。然后將鈣變化表達為5-HT的最大有效濃度時所觀測到的反應(yīng)百分數(shù)，用4參數(shù)邏輯函數(shù)通過對數(shù)-濃度％最大的5-HT反應(yīng)曲線的非線性回歸分析估計EC50值。
以下提供不同對照化合物的EC50和IC505-HT EC500.5nMDOI EC500.5nMmCPP EC505.4nM以上各段介紹的標準實驗測試方法的結(jié)果如下

所以，本發(fā)明化合物對大腦5-羥色胺受體具有親和力并且對其有激動或部分激動活性。因此，它們可用于治療這類CNS疾病，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類偏狂型、錯亂型、緊張型以及混合型)、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病以及其它未分類的精神病；L-DOPA-誘發(fā)性精神?。话柎暮Ｄ习V呆性精神??；帕金森氏病性精神??；Lewy體病性精神??；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環(huán)型雙相性精神障礙；抑郁癥，例如嚴重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙以及其它未分類的抑郁癥；情緒發(fā)作，例如嚴重抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作以及輕度躁狂發(fā)作；焦慮癥，例如驚恐發(fā)作、廣場恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥以及其它未分類的焦慮癥；適應(yīng)障礙，例如伴隨焦慮和/或抑郁情緒的適應(yīng)障礙；智力缺陷疾病，例如癡呆、阿爾茨海默氏病以及記憶缺陷；進食障礙(例如過食癥、神經(jīng)性暴食癥或神經(jīng)性食欲缺乏)；以及哺乳動物可能出現(xiàn)的上述精神疾病的混合型。例如，情緒障礙或發(fā)作(例如抑郁癥或抑郁發(fā)作)常常伴隨精神病(例如精神分裂癥)。上述精神疾病的更詳細說明可以參見Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本發(fā)明化合物也用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠紊亂；胃腸疾病，例如胃腸運動障礙；肥胖以及肥胖伴隨性疾病(II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂過多、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥和早死)。本發(fā)明化合物還可用于治療例如創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此在所述疾病或創(chuàng)傷發(fā)作期間或之后，本發(fā)明化合物可用于改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的進一步退化。上述改善包括維持或改善運動和運動性技能、控制、協(xié)調(diào)和力量。
因此，本發(fā)明提供治療哺乳動物(優(yōu)選人)的上述各種疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療有效量本發(fā)明化合物。本文使用的“治療”是指部分或完全減緩、抑制、預(yù)防、改善和/或減輕疾病。例如本文使用的“治療”包括部分或完全減緩、抑制或減輕所述病癥。本文使用的“哺乳動物”是指溫血脊椎動物，例如人。本文使用的“提供”是指直接給予本發(fā)明化合物或組合物，或者給予前藥衍生物或類似物(其將在體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì))。
本發(fā)明還包括治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥的藥用組合物，該組合物包含至少一種式I化合物、其混合物和/或其藥用鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。這樣的組合物根據(jù)可接受的藥學(xué)方法制備，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，ed.Alfonso R.gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介紹的方法。藥學(xué)上可接受的載體是那些與制劑中其它成分相容以及生物學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可以單獨或結(jié)合常規(guī)藥用載體口服或胃腸外給藥，根據(jù)化合物的溶解度和化學(xué)特性、選擇的給藥路徑和標準藥理學(xué)實踐來確定藥用載體的比例。藥物學(xué)上的載體可為固體或液體。
合適的固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也可作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、充填劑、助流劑、助壓縮劑、粘合劑、片劑崩解劑或包囊材料發(fā)揮作用。粉劑時，載體是與微細活性成分混合的微細固體。片劑時，活性成分以適當(dāng)比例與具有必要壓縮特性的載體混合，然后壓縮為所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選包含至多99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟以及離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。本發(fā)明活性成分可溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體，例如水、有機溶劑、兩者的混合物或者藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可以包含其它合適的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。口服或胃腸外給藥的合適液體載體實例包括水(尤其包括上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥，載體還可以為油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式組合物。增壓組合物的液體載體可以為鹵化烴或其它藥學(xué)上可接受的推進劑。
無菌溶液劑或混懸劑的液體藥用組合物可以通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射給藥。無菌溶液劑也可靜脈內(nèi)給藥?？诜o藥可以為液體或固體組合物形式。
本發(fā)明化合物可以為常規(guī)栓劑形式通過直腸或陰道給藥。對于鼻內(nèi)或支氣管的吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可以配制為水性或部分水性溶液，然后可將其以氣溶膠形式使用。本發(fā)明化合物還可以通過使用包含活性化合物和載體的透皮貼劑透皮給藥，所述載體對活性化合物是惰性的、對皮膚無毒并且可使藥物經(jīng)由皮膚系統(tǒng)吸收到血液而給藥。載體可以采用許多形式，例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和封閉裝置。乳膏和軟膏可以為粘性液體或者水包油或油包水的半固體乳劑。包含活性成分的可吸收粉末(分散于石油或親水性石油)構(gòu)成的糊劑也是合適的載體。各種封閉裝置也可用于釋放活性成分到血液中，例如半透膜覆蓋的貯庫，其中包括含有活性成分和(或沒有)載體，或者包括含有活性成分的基質(zhì)。其它封閉裝置是文獻中已知的。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粒劑或栓劑。在這樣的劑型中，組合物細分為包含適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單位劑型可以為包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)灌裝的注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以為例如膠囊劑或片劑本身，或者可以為包裝的適當(dāng)數(shù)量的任何這樣的組合物。
所需劑量隨以下因素而變化具體使用的組合物、給藥途徑、癥狀的嚴重程度和具體治療的病癥。根據(jù)標準藥物學(xué)測試方法的結(jié)果，活性化合物日劑量為0.02μg/kg-750μg/kg。一般說來，以小于化合物最適量的劑量開始治療。其后增加劑量直到達到最佳效果。用于口服、腸胃外、鼻或支氣管內(nèi)給藥的準確劑量由主治醫(yī)師根據(jù)治療的個休憑經(jīng)驗來判斷。優(yōu)選藥用組合物為單位劑型，例如為片劑、膠囊劑。在這樣的劑型中，組合物細分為包含適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單位劑型可以為有包裝的組合物，例如包裹的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)灌裝注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以為例如膠囊劑或片劑本身，或者可以為在包裝中的適當(dāng)數(shù)量的任何這樣的組合物。
本發(fā)明包括式I化合物的前體藥物。本文使用的前體藥物是指能通過代謝方式(例如水解)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物。各種形式的前體藥物在本領(lǐng)域是已知的，具體參見Bundgaard，(ed.)，Designof Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed)?！癉esignand Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of DrugDelivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，77285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
實施例以下提供本發(fā)明代表性化合物的制備方法。
實施例1順式和反式1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉步驟1-2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉于室溫、在氮氣氛下，將四氯化鈦(1.84ml，16.8mmol)經(jīng)注射器滴加入已攪拌的鋅粉(1.1g，16.8mmol)在新蒸鎦的干燥THF的懸浮液(20ml)。添加完成后，于室溫攪拌混合物1.5小時。向形成的低價鈦試劑混懸液中小心加入苯甲酰亞氨(0.85ml，8.4mmol)和1-吡咯烷基-1-環(huán)戊烯(4.9ml，33.6mmol)溶于干燥THF(15ml)的溶液。15分鐘后，攪拌下加入20％NaOH(9ml)，倒出有機相，用MgSO4干燥，然后濃縮。經(jīng)快速色譜法(40％乙酸乙酯/石油醚)提純獲得棕色油狀標題化合物，該化合物直接用于下一步驟。
步驟2-順式和反式2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉將2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉(0.5g，2.43mmol)在PtO2和氫(45psi)存在下、在甲醇(50ml)溶液中通過催化氫化制備標題化合物，獲得順式和反式異構(gòu)體。經(jīng)快速色譜法(10-30％乙酸乙酯/石油醚)分離后獲得淺黃色固體(75％)標題化合物。
順式2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉mp 60-65℃；C12H15N分析計算值C，83.19；H，8.73；N，8.08。實測值C，83.2；H，8.45；N，8.02。MS m/e(ES+)174(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ6.85(2H，m)，6.45(1H，d，J＝7.3Hz)，6.40(1H，t，J＝7.2Hz)，5.5(1H，s)，3.55(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝15.5，5.8Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.5，5.8Hz)，2.12(1H，m)，1.75(3H，m)，1.54(2H，m)，1.28(1H，m)。
反式2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉mp 61℃；C12H15N分析計算值C，83.19；H，8.73；N，8.08。
實測值C，83.16；H，8.44；N，8。MS m/e(ES+)174(M+H).1HNMR(DMSO-d6)δ6.86(2H，m)，6.49(2H，m)，5.86(1H，s)，2.81(2H，m)，2.56(1H，m)，1.93(2H，m)，1.76(2H，m)，1.62(1H，m)，1.36(1H，m)，1.20(1H，m)。
步驟3-順式和反式(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈向攪拌后的順式2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉(0.41g，2.35mmol)、K2CO3(1.6g，11.8mmol)和碘化四丁銨(0.87g，2.35mmol)在干燥THF中的懸浮液加入溴乙腈(0.25ml，3.5mmol)。加熱反應(yīng)混合物至70℃12h，然后冷卻至室溫，過濾。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。用MgSO4干燥有機層。蒸發(fā)后經(jīng)快速色譜法(10％乙酸乙酯/石油醚)獲得405mg(81％產(chǎn)率)灰褐色固體產(chǎn)物。用步驟3的相同方法制備反式異構(gòu)體，不同的是使用反式2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉代替順式異構(gòu)體。
順式(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈mp 70-71℃；C14H16N2分析計算值C，79.21；H，7.6；N，13.2。
實測值C，78.97；H，7.61；N，13.17。MS m/e(ES+)213(M+H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.14(1H，t，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.74(1H，t，J＝7.3Hz)，4.46(2H，ABq，J＝18Hz，Δδ＝0.13)，3.47(1H，q，J＝8.0Hz)，2.65(1H，dd，J＝14，5.2Hz)，2.31(1H，m)，2.23(1H，m)，2.15(1H，m)，1.94(1H，m)，1.69(1H，m)，1.44(3H，m)。
反式(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈淺灰色固體(99％)，mp 80-81℃；C14H16N2分析計算值C，79.21；H，7.6；N，13.2。實測值C，78.64；H，7.37；N，13.1。MS m/e(ES+)213(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(1H，t，J＝7.3Hz)，4.80(1H，d，J＝18.5Hz)，4.16(1H，d，J＝18.5Hz)，2.86(1H，dd，J＝15.9，4.9Hz)，2.79(1H，m)，2.63(1H，m)，2.17(1H，m)，1.99(1H，m)，1.82(3H，m)，1.39(2H，m)。
步驟4-順式和反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺氫氣(45psi)下，將順式(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈(0.23g，1.08mmol)在5％氧化鋁載Rh存在下、在1∶1的乙醇與氫氧化銨的混合物中(40ml)催化氫化得到標題化合物。用賽力特硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮，用快速色譜法(含10％2N NH3的乙醇/-二氯甲烷溶液)提純，轉(zhuǎn)化為HCl鹽，獲得白色固體。用步驟4的相同方法制備反式異構(gòu)體，不同的是使用反式(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈代替順式異構(gòu)體。
順式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺(0.27mg，98％)mp 215-220℃；C14H20N2-HCl-0.25H2O分析計算值C，65.36；H，8.42；N，10.88。實測值C，65.35；H，8.21；N，10.63。MS m/e(ES+)217(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(3H，bs)，7.05(1H，t，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.0Hz)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.61(1H，t，J＝7.3Hz)，3.50(3H，m)，2.95(2H，m)，2.62(1H，dd，J＝15，5.0Hz)，2.30(2H，m)，2.02(1H，m)，1.85(1H，m)，1.60(1H，m)，1.35(3H，m)。
反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺乳白色固體(97％)，mp 225-230℃；C14H20N2-HCl-0.75H2O分析計算值C，63.15；H，8.45；N，10.52。實測值C，63.53；H，8.11；N，10.41。MS m/e(ES+)217(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93(3H，bs)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，6.94(1H，d，J＝7.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.61(1H，t，J＝7.3Hz)，3.65(1H，m)，2.93(2H，m)，2.80(2H，m)，2.59(1H，m)，2.07(1H，m)，1.78(4H，m)，1.45(1H，m)，1.27(2H，m)。
步驟5-順式和反式1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]-二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉將裝有順式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺(0.18g，0.84mmol)和含0.07ml的37％甲醛水溶液的2ml EtOH的反應(yīng)燒瓶用TFA(0.07mL，0.92mmol)在室溫下處理1h。減壓濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷，用1N NaOH(15mL)、鹽水溶液(15mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)后用快速色譜法(含10％2N NH3的乙醇/二氯甲烷溶液)提純得到標題化合物，將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽，獲得褐色固體產(chǎn)物(0.19mg，85％)用步驟5的相同方法制備反式異構(gòu)體，不同的是使用反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺代替順式異構(gòu)體。
順式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉mp 180-190℃(分解)；C15H20N2-HCl-0.75H2O分析計算值C，64.74；H，8.15；N，10.06。實測值C，64.64；H，8.18；N，9.66。MS m/e(ES+)229(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.23(2H，bs)，7.01(2H，t，J＝8.1Hz)，6.66(1H，t，J＝7.3Hz)，4.20(2H，ABq，J＝14Hz，Δδ＝0.04)，3.78(1H，m)，3.60(1H，m)，3.40(2H，m)，3.24(1H，m)，2.67(1H，m)，2.38(2H，m)，1.91(1H，m)，1.76(1H，m)，1.54(3H，m)，1.21(1H，m)。
反式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉淺綠色固體(72％)，mp 190℃(分解)；C15H20N2-HCl-0.5H2O分析計算值C，65.80；H，8.10；N，10.23。實測值C，65.50；H，8.2；N，9.78。MS m/e(ES+)229(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(2H，bs)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，6.77(1H，t，J＝7.3Hz)，4.32(1H，d，J＝14Hz)，3.87(1H，d，J＝14Hz)，3.41(2H，m)，3.08(2H，m)，2.81(2H，m)，2.64(1H，m)，2.11(1H，m)，1.91(1H，m)，1.77(3H，m)，1.45(1H，m)，1.29(1H，m)。
實施例2步驟1-2，3-二氫-1H-環(huán)己烯并[b]喹啉用實施例1中步驟1的方法(不同的是用1-吡咯烷基-1-環(huán)己烯作為親雙烯體)制備標題化合物，獲得淺褐色油狀物(84％)，該油狀物直接用于下一步驟。
步驟2-順式和反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫吖啶用實施例1中步驟2的方法(不同的是氫化2，3-二氫-1H-環(huán)己烯并[b]喹啉而不是2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉)制備標題化合物。用快速色譜法(10-30％乙酸乙酯/石油醚)分離，得到白色固體順式/反式異構(gòu)體(74％)。
順式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫吖啶mp 69-70℃；C13H17N分析計算值C，83.37；H，9.15；N，7.48。實測值C，83.06；H，9.1；N，7.43。MS m/e(ES+)188(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ6.81(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.36(1H，t，J＝7.3Hz)，5.44(1H，s)，3.38(1H，d，J＝3.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝16.2，5.5Hz)，2.41(1H，dd，J＝16.2，4Hz)，1.85(1H，t，J＝3.8Hz)，1.69(1H，m)，1.53(3H，m)，1.32(4H，m)。
反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫吖啶mp 78-79℃；C13H17N分析計算值C，83.37；H，9.15；N，7.48。實測值C，82.94；H，9.2；N，7.31。MS m/e(ES+)188(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ6.82(2H，m)，6.41(2H，m)，5.50(1H，s)，2.75(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝16.0，4.7Hz)，2.37(1H，dd，J＝16.0，12Hz)，1.90(1H，m)，1.81(1H，d，J＝6.3Hz)，1.71(2H，t，J＝11.3Hz)，1.31(3H，m)，1.17(1H，m)，0.95(1H，m)。
步驟3-順式和反式-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基乙腈用實施例1步驟3的方法制備標題化合物，不同的是分別使用順式和反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫吖啶代替順式和反式2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[b]喹啉。
順式-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基乙腈淺綠色固體(86％)mp 86℃；C15H18N2分析計算值C，79.61；H，8.02；N，12.38。實測值C，79.29；H，8.08；N，12.4。MS m/e(ES+)227(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.06(1H，t，J＝7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，6.65(2H，m)，4.48(2H，ABq，J＝16.2Hz，Δδ＝0.05)，3.34(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝16.2，6.3Hz)，2.49(1H，m)，2.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.63(3H，m)，1.44(3H，m)，1.29(1H，m)。
反式-2，3，4，4a，9，9a-六氫吖啶-10(1H)-基乙腈淺黃色固體(97％)mp 86℃；C15H18N2分析計算值C，79.61；H，8.02；N，12.38。實測值C，78.95；H，8.19；N，12.18。MS m/e(ES+)227(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.03(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，6.65(1H，t，J＝7.3Hz)，4.45(2H，ABq，J＝18.7Hz，Δδ＝0.32)，2.67(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝16，4.2Hz)，2.40(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，2.26(1H，m)，1.79(2H，m)，1.63(1H，m)，1.49(1H，m)，1.27(2H，m)，1.07(2H，m)。
步驟4-2-[(順式)和(反式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基]乙胺用實施例1步驟4的方法制備標題化合物，不同的是分別使用順式和反式-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基乙腈代替順式和反式(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈。
2-[(順式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基]乙胺乳白色固體(96％)mp 205-210℃；C15H22N2-HCl-0.25H2O分析計算值C，66.41；H，8.73；N，10.32。實測值C，65.25；H，8.33；N，10.11。MS m/e(ES+)231(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(3H，bs)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，6.92(1H，d，J＝7.3Hz)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.51(1H，t，J＝7.3Hz)，3.56(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(1H，m)，2.92(3H，m)，2.42(1H，dd，J＝16.2，5.0Hz)，2.20(1H，m)，1.56(4H，m)，1.34(2H，m)，1.26(2H，m)。
2-[(反式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基]乙胺乳白色固體(85％)mp 102℃；C15H22N2分析計算值C，78.21；H，9.63；N，12.16。實測值C，78.1；H，9.63；N，12.07。MS m/e(ES+)231(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(1H，t，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝7.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.42(1H，t，J＝7.2Hz)，3.27(3H，m)，3.05(1H，m)，2.69(2H，m)，2.51(1H，m)，2.32(2H，m)，1.76(1H，m)，1.62(1H，m)，1.40(2H，m)，1.27(2H，m)，1.02(2H，m)。
步驟5-(順式)和(反式)-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]-二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶用實施例1步驟5的方法制備標題化合物，不同的是分別用2-[(順式)和(反式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氫吖啶-10(1H)-基)乙胺代替順式和反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氫-環(huán)戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺。
(順式)-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶淺綠色固體(77％)mp 150-155℃；C16H22N2-HCl-0.75H2O分析計算值C，65.74；H，8.45；N，9.58。實測值C，65.74；H，8.24；N，9.22。MS m/e(ES+)243(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(1H，bs)，8.70(1H，bs)，7.08(1H，d，J＝7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝6.8Hz)，6.73(1H，t，J＝7.3Hz)，4.20(1H，d，J＝12.1Hz)，3.86(1H，dd，J＝13.5，9.8Hz)，3.44(1H，m)，3.17(1H，m)，3.01(2H，d，J＝10.9Hz)，2.73(1H，dd，J＝16.4，5.4Hz)，2.53(1H，dd，J＝16.4，7.0Hz)，2.08(1H，m)，1.37(9H，m)。
(反式)-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶淺棕褐色固體(69％)mp 95℃；C16H22N2分析計算值C，79.29；H，9.15；N，11.56。實測值C，78.53；H，9.15；N，11.32。MS m/e(ES+)243(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，6.74(1H，d，J＝7.3Hz)，6.54(1H，t，J＝7.3Hz)，3.75(1H，d，J＝14Hz)，3.36(1H，d，J＝14Hz)，3.19(1H，d，J＝14Hz)，2.94(1H，d，J＝12Hz)，2.58(4H，m)，2.38(2H，m)，2.01(1H，m)，1.79(1H，d，J＝12Hz)，1.65(2H，m)，1.24(3H，m)，1.05(2H，m)。
權(quán)利要求
1.一種下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫或1-6個碳原子的烷基；R2和R3各自獨立為氫；羥基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；鹵素；氨甲酰基；2-6個碳原子的烷氧羰基；1-6個碳原子的全氟烷基；氰基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺?；?；1-6個碳原子的鏈烷酰氨基；氨基；1-6個碳原子的烷基氨基；二烷基氨基，其中各個烷基具有1-6個碳原子；1-6個碳原子的全氟烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰基；6-8個碳原子的芳酰基；5-7個碳原子的芳基；C6-C13烷基芳基，其中芳基具有5-7個碳原子；5-7元雜芳基或其中雜芳基具有5-7個原子的6-13元烷基雜芳基，其中任何具有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可任選在芳基或雜芳基上被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基的取代基取代；R4和R5獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成選自以下的環(huán)狀部分4-8個碳原子的環(huán)烷、4-8個碳原子的環(huán)烯、5-10個碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個碳原子的二環(huán)橋烯；吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中R4和R5構(gòu)成的環(huán)狀部分可任選被1-3個獨立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；n為1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨立為氫、鹵素、氰基、1-3個碳原子的全氟烷基、苯基或1-3個碳原子的烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-8個碳原子的環(huán)烷或環(huán)烯，其中一個或多個碳原子任選被1-4個碳原子的烷基取代。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-7個碳原子的環(huán)烷。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中n為1。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1、R6和R7為氫。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、苯基或1-3個碳原子的烷氧基；R1、R6和R7都為氫；n為1；R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物之一1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物之一順式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；反式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氫-環(huán)戊二烯并[b][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物之一順式-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶；反式-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氫-8H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]吖啶；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病、L-DOPA-誘發(fā)性精神病、阿耳茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷或阿耳茨海默氏病性智力缺陷，該方法包括對患有所述疾病的哺乳動物給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項要求保護的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為精神分裂癥。
13.權(quán)利要求11或12的方法，其中所述哺乳動物為人。
14.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)障礙或飲食紊亂，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項要求保護的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述雙相性精神障礙為I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙或循環(huán)型雙相性精神障礙；所述抑郁癥為嚴重抑郁癥、情緒惡劣性障礙或物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙；所述情緒發(fā)作是嚴重抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作或輕度躁狂發(fā)作；所述焦慮癥為驚恐發(fā)作、廣場恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、廣泛性焦慮癥、分離性焦慮癥或物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病為抑郁癥、雙相性精神障礙或情緒發(fā)作。
17.權(quán)利要求14或15的方法，其中所述哺乳動物為人。
18.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法癲癇；睡眠紊亂；偏頭痛；性功能障礙；胃腸疾病或肥胖，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項要求保護的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述疾病為肥胖。
20.權(quán)利要求18或19的方法，其中所述哺乳動物為人。
21.一種治療患有創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的哺乳動物的方法，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項要求保護的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-10任一項要求保護的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中R2和R3獨立選自氫、鹵基、三氟甲基、苯基或1-3個碳原子的烷氧基；R1、R6和R7都為氫；n為1；R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
24.一種制備權(quán)利要求1要求保護的式I化合物的方法，其包括以下步驟之一(a)用甲醛使下式II化合物環(huán)化 其中R2-R7同權(quán)利要求1定義，獲得權(quán)利要求1定義的式I化合物，其中n為1，R1為氫；或(b)使下式III化合物氫化及環(huán)化 其中R2-R5同權(quán)利要求1定義，獲得式I相應(yīng)化合物，其中n為2，R6和R7為氫；或(c)使R1為氫的權(quán)利要求1定義的式I化合物烷基化，獲得式I化合物，其中R1為1-6個碳原子的烷基；或(d)將式I堿性化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，反之亦然；或(e)從式I化合物的混合物中分離出其對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R
文檔編號C07D221/00GK1955180SQ20061016246
公開日2007年5月2日 申請日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者P·S·拉馬穆馬錫, R·E·麥德維特 申請人:惠氏公司